β-Lactam-Antibiotikum - β-lactam antibiotic
| β-Lactam-Antibiotikum Beta-Lactam-Antibiotikum | |
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| Wirkstoffklasse | |
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| Klassenkennungen | |
| Verwenden | Bakterielle Infektion |
| ATC-Code | J01C |
| Biologisches Ziel | Penicillin-bindendes Protein |
| Externe Links | |
| Gittergewebe | D047090 |
| In Wikidata | |
Beta-Lactam-Antibiotika ( Beta-Lactam-Antibiotika ) sind Antibiotika , die in ihrer Molekülstruktur einen Beta-Lactam- Ring enthalten . Dazu gehören Penicillin- Derivate ( Pename ), Cephalosporine und Cephamycine ( Cepheme ), Monobactame , Carbapeneme und Carbacepheme . Die meisten β-Lactam-Antibiotika wirken, indem sie die Zellwand hemmenBiosynthese im bakteriellen Organismus und sind die am weitesten verbreitete Gruppe von Antibiotika. Bis 2003 waren, gemessen am Umsatz, mehr als die Hälfte aller im Handel erhältlichen Antibiotika β-Lactam-Verbindungen. Das erste entdeckte β-Lactam-Antibiotikum, Penicillin , wurde aus einer seltenen Variante von Penicillium notatum (inzwischen umbenannt in Penicillium chrysogenum ) isoliert .
Bakterien entwickeln oft eine Resistenz gegen β-Lactam-Antibiotika, indem sie eine β-Lactamase synthetisieren , ein Enzym, das den β-Lactamring angreift. Um diese Resistenz zu überwinden, können β-Lactam-Antibiotika zusammen mit β-Lactamase-Hemmern wie Clavulansäure verabreicht werden .
Medizinische Verwendung
β-Lactam-Antibiotika sind angezeigt zur Vorbeugung und Behandlung von bakteriellen Infektionen, die durch empfindliche Organismen verursacht werden. Anfangs waren β-Lactam-Antibiotika hauptsächlich nur gegen Gram-positive Bakterien wirksam , doch die jüngste Entwicklung von Breitband-β-Lactam- Antibiotika, die gegen verschiedene Gram-negative Organismen wirksam sind, hat ihre Nützlichkeit erhöht.
Nebenwirkungen
Arzneimittelnebenwirkungen
Häufige Nebenwirkungen von β-Lactam-Antibiotika sind Durchfall, Übelkeit, Hautausschlag, Urtikaria , Superinfektion (einschließlich Candidose ).
Seltene Nebenwirkungen sind Fieber, Erbrechen, Erythem , Dermatitis, Angioödem , pseudomembranöse Kolitis .
Schmerzen und Entzündungen an der Injektionsstelle treten auch bei parenteral verabreichten β-Lactam-Antibiotika häufig auf.
Allergie/Überempfindlichkeit
Immunologisch vermittelte Nebenwirkungen eines β-Lactam-Antibiotikums können bei bis zu 10 % der Patienten auftreten, die dieses Arzneimittel erhalten (ein kleiner Teil davon sind echte IgE- vermittelte allergische Reaktionen, siehe Amoxicillin-Ausschlag ). Anaphylaxie tritt bei etwa 0,01 % der Patienten auf. Zwischen Penicillin-Derivaten, Cephalosporinen und Carbapenemen besteht vielleicht eine Kreuzsensitivität von 5–10 %; aber diese Zahl wurde von verschiedenen Ermittlern in Frage gestellt.
Dennoch ist das Risiko einer Kreuzreaktivität ausreichend, um bei Patienten mit schweren allergischen Reaktionen ( Urtikaria , Anaphylaxie, interstitielle Nephritis ) in der Anamnese gegen jedes β-Lactam-Antibiotikum die Kontraindikation aller β-Lactam-Antibiotika zu rechtfertigen . Selten wurden allergische Reaktionen durch Küssen und sexuellen Kontakt mit einem Partner, der diese Antibiotika einnimmt, ausgelöst.
Eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion kann nach initialer Behandlung einer Spirochäteninfektion wie der Syphilis mit einem β-Lactam-Antibiotikum auftreten.
Wirkmechanismus
β-Lactam-Antibiotika sind bakterizid und wirken durch Hemmung der Synthese der Peptidoglycanschicht bakterieller Zellwände . Die Peptidoglycanschicht ist wichtig für die strukturelle Integrität der Zellwand, insbesondere bei Gram-positiven Organismen, da sie die äußerste und primäre Komponente der Wand ist. Der letzte Transpeptidierungsschritt bei der Synthese des Peptidoglycans wird durch DD-Transpeptidasen , auch bekannt als Penicillin-Bindungsproteine (PBPs), erleichtert . PBPs variieren in ihrer Affinität zu Penicillin und anderen β-Lactam-Antibiotika. Die Anzahl der PBPs variiert zwischen Bakterienarten.
β-Lactam-Antibiotika sind Analoga von d- Alanyl- d - alanin – den terminalen Aminosäureresten der Vorläufer-NAM/NAG-Peptid-Untereinheiten der entstehenden Peptidoglycanschicht. Die strukturelle Ähnlichkeit zwischen den β-Lactam - Antibiotika und d -Alanyl- d -alanin erleichtert ihre an die aktive Stelle von PBPs binden. Der β-Lactam-Kern des Moleküls bindet irreversibel an ( Acylate ) den Ser 403- Rest des aktiven Zentrums von PBP. Diese irreversible Hemmung der PBPs verhindert die abschließende Vernetzung (Transpeptidierung) der entstehenden Peptidoglycanschicht und unterbricht die Zellwandsynthese. β-Lactam-Antibiotika blockieren nicht nur die Teilung von Bakterien, einschließlich Cyanobakterien , sondern auch die Teilung von Cyanellen, den photosynthetischen Organellen der Glaukophyten und die Teilung von Chloroplasten von Moosen . Auf die Plastiden der hochentwickelten Gefäßpflanzen haben sie hingegen keine Wirkung . Dies stützt die endosymbiotische Theorie und weist auf eine Evolution der Plastidenteilung bei Landpflanzen hin .
Unter normalen Umständen sind das Signal Peptidoglycan Vorläufer eine Reorganisation der bakteriellen Zellwand und, als Folge, um die Aktivierung von autolytischen Zellwand triggern Hydrolasen . Die Hemmung der Quervernetzung durch β-Lactame verursacht einen Aufbau von Peptidoglycan-Vorläufern, die den Abbau von bestehendem Peptidoglycan durch autolytische Hydrolasen ohne die Produktion von neuem Peptidoglycan auslöst. Dadurch wird die bakterizide Wirkung von β-Lactam-Antibiotika weiter verstärkt.
Potenz
Zwei strukturelle Merkmale von β-Lactam-Antibiotika wurden mit ihrer antibiotischen Wirksamkeit korreliert. Der erste ist als "Woodward-Parameter" h bekannt und ist die Höhe (in Angström ) der Pyramide, die durch das Stickstoffatom des β-Lactams als Spitze und die drei benachbarten Kohlenstoffatome als Basis gebildet wird. Der zweite wird als "Cohen-Parameter" c bezeichnet und ist der Abstand zwischen dem Kohlenstoffatom des Carboxylats und dem Sauerstoffatom des β-Lactam- Carbonyls . Es wird angenommen, dass dieser Abstand dem Abstand zwischen der Carboxylat- Bindungsstelle und dem Oxyanion-Loch des PBP-Enzyms entspricht. Die besten Antibiotika sind solche mit höheren h- Werten (reaktiver gegenüber Hydrolyse) und niedrigeren c- Werten (bessere Bindung an PBPs).
Widerstandsarten
Alle β-Lactam-Antibiotika haben per Definition einen β-Lactam-Ring in ihrer Struktur. Die Wirksamkeit dieser Antibiotika beruht auf ihrer Fähigkeit, das PBP intakt zu erreichen, und ihrer Fähigkeit, an das PBP zu binden. Daher gibt es zwei Hauptmodi der bakteriellen Resistenz gegen β-Lactame:
Enzymatische Hydrolyse des β-Lactamrings
Wenn das Bakterium das Enzym β-Lactamase oder das Enzym Penicillinase produziert , hydrolysiert das Enzym den β-Lactam-Ring des Antibiotikums, wodurch das Antibiotikum unwirksam wird. (Ein Beispiel für ein solches Enzym ist New Delhi Metallo-beta-Lactamase - 1 entdeckt , 2009) Die Gene , die diese Enzyme codieren , von Natur aus, die auf dem bakteriellen sein kann Chromosom oder kann über erworben werden Plasmid - Transfer ( Plasmid-vermittelte Resistenz ) und Die β-Lactamase- Genexpression kann durch Exposition gegenüber β-Lactamen induziert werden.
Die Produktion einer β-Lactamase durch ein Bakterium schließt nicht unbedingt alle Behandlungsmöglichkeiten mit β-Lactam-Antibiotika aus. In einigen Fällen können β-Lactam-Antibiotika zusammen mit einem β-Lactamase-Inhibitor verabreicht werden . Zum Beispiel, Augmentin (FGP) aus aus Amoxicillin (a β-Lactam - Antibiotikum) und Clavulansäure (a β-Lactamase - Inhibitor). Die Clavulansäure soll alle β-Lactamase-Enzyme überwältigen und effektiv als Antagonist dienen, so dass das Amoxicillin nicht durch die β-Lactamase-Enzyme beeinflusst wird.
Andere β-Lactamase-Inhibitoren wie Boronsäuren werden untersucht, bei denen sie irreversibel an das aktive Zentrum von β-Lactamasen binden. Dies ist ein Vorteil gegenüber Clavulansäure und ähnlichen Beta-Lactam-Konkurrenten, da sie nicht hydrolysiert werden können und daher unbrauchbar werden. Derzeit wird intensiv geforscht, um maßgeschneiderte Boronsäuren zu entwickeln, die auf verschiedene Isozyme von Beta-Lactamasen abzielen.
In allen Fällen, in denen eine Infektion mit β-Lactamase-bildenden Bakterien vermutet wird, sollte jedoch vor der Behandlung die Wahl eines geeigneten β-Lactam-Antibiotikums sorgfältig erwogen werden. Insbesondere ist die Wahl einer geeigneten β-Lactam-Antibiotikum-Therapie von größter Bedeutung gegen Organismen, die ein gewisses Maß an β-Lactamase-Expression aufweisen. In diesem Fall könnte das Versäumnis, die am besten geeignete β-Lactam-Antibiotika-Therapie zu Beginn der Behandlung anzuwenden, zu einer Selektion auf Bakterien mit einer höheren β-Lactamase-Expression führen, wodurch weitere Bemühungen mit anderen β-Lactam-Antibiotika erschwert werden.
Besitz veränderter Penicillin-bindender Proteine
Als Reaktion auf die Verwendung von β-Lactamen zur Kontrolle bakterieller Infektionen haben einige Bakterien Penicillin-bindende Proteine mit neuen Strukturen entwickelt. β-Lactam-Antibiotika können nicht so effektiv an diese veränderten PBPs binden, und folglich sind die β-Lactame weniger wirksam bei der Unterbrechung der Zellwandsynthese. Bemerkenswerte Beispiele für diese Art der Resistenz umfasst Methicillin - resistenten Staphylococcus aureus ( MRSA ) und Penicillin-resistenten Streptococcus pneumoniae . Veränderte PBP schließen nicht unbedingt alle Behandlungsoptionen mit β-Lactam-Antibiotika aus.
Nomenklatur
β-Lactame werden nach ihren Kernringstrukturen klassifiziert.
- β-Lactame, die an gesättigte Fünfringe kondensiert sind :
- β-Lactame mit Thiazolidinringen werden Pename genannt .
- β-Lactame mit Pyrrolidinringen werden als Carbapename bezeichnet .
- An Oxazolidinringe fusionierte β-Lactame werden als Oxapename oder Clavams bezeichnet .
- β-Lactame, die an ungesättigte Fünfringe kondensiert sind:
- β-Lactame 2,3-dihydro enthaltenden thiazol Ringe genannt Peneme .
- β-Lactame mit 2,3-Dihydro-1H- pyrrol- Ringen werden als Carbapeneme bezeichnet .
- β-Lactame, die an ungesättigte Sechsringe kondensiert sind:
- β-Lactame , enthaltend 3,6-dihydro-2H-1,3- thiazin Ringe genannt Cepheme .
- β-Lactame , enthaltend 1,2,3,4-tetrahydro- pyridin Ringe genannt Carbacepheme .
- β-Lactame 3,6-dihydro-2H-1,3- enthaltende Oxazin Ringe sind genannt Oxacepheme .
- β-Lactame, die nicht an einen anderen Ring kondensiert sind, werden Monobactame genannt .
Konventionell werden die bicyclischen β-Lactame beginnend mit der Position nummeriert, die der Schwefel in den Penamen und Cephemen einnimmt, unabhängig davon, um welches Atom es sich in einer bestimmten Klasse handelt. Das heißt, Position 1 ist immer benachbart zum β-Kohlenstoff des β-Lactamrings. Die Nummerierung wird von Position eins im Uhrzeigersinn fortgesetzt, bis der β-Kohlenstoff von β-Lactam erreicht ist, an diesem Punkt wird die Nummerierung gegen den Uhrzeigersinn um den Lactamring herum fortgesetzt, um die verbleibenden Kohlenstoffe zu nummerieren. Zum Beispiel wird das Stickstoffatom aller bicyclischen β-Lactame, die an Fünfringe kondensiert sind, wie in Penams mit Position 4 bezeichnet, während in Cephemen der Stickstoff in Position 5 steht.
Die Nummerierung der Monobactame folgt der der IUPAC ; das Stickstoffatom ist Position 1, der Carbonylkohlenstoff ist 2, der α-Kohlenstoff ist 3 und der β-Kohlenstoff 4.
Biosynthese
Bis heute wurden zwei verschiedene Methoden zur Biosynthese des β-Lactam-Kerns dieser Antibiotikafamilie entdeckt. Der erste entdeckte Pfad war der der Penams und Cephems. Dieser Weg beginnt mit einem nicht - ribosomale Peptidsynthetase (NRPS), ACV - Synthetase (ACVS), die das lineare erzeugt Tripeptid δ- ( L -α-Aminoadipyl) - L -cysteine- D -Valin (ACV). ACV wird durch die Isopenicillin-N-Synthase (IPNS) oxidativ cyclisiert (zwei Zyklisierungen durch ein einzelnes Enzym) zum bicyclischen Zwischenprodukt Isopenicillin N , um die Penam-Kernstruktur zu bilden. Verschiedene Transamidierungen führen zu den verschiedenen natürlichen Penicillinen.
Die Biosynthese von Cephemen verzweigt sich am Isopenicillin N durch eine oxidative Ringerweiterung zum Cephemkern. Wie bei den Penamen stammt die Vielfalt der Cephalosporine und Cephamycine aus verschiedenen Transamidierungen, wie dies bei den Penicillinen der Fall ist.
Während der Ringschluß in penams Cepheme und zwischen den Positionen 1 und 4 des β-Lactam ist und oxidativer ist, haben die Clavamen und Carbapeneme ihre Ringe durch geschlossene Zwei-Elektronen - Prozesse zwischen den Positionen 1 und 2 des Ringes. β-Lactam-Synthetasen sind für diese Zyklisierungen verantwortlich, und das Carboxylat der Substrate mit offenem Ring wird durch ATP aktiviert . Bei Clavams wird das β-Lactam vor dem zweiten Ring gebildet; bei Carbapenemen wird der β-Lactamring an zweiter Stelle geschlossen.
Die Biosynthese des β-Lactam-Rings von Tabtoxin spiegelt die der Clavame und Carbapeneme wider. Die Schließung des Lactamrings in den anderen Monobactamen, wie Sulfazecin und den Nocardicinen, kann einen dritten Mechanismus beinhalten, der eine Inversion der Konfiguration am β-Kohlenstoff beinhaltet.
Siehe auch
- Liste der β-Lactam-Antibiotika
- ATC-Code J01C Beta-Lactam-Antibiotika, Penicilline
- ATC-Code J01D Andere Beta-Lactam-Antibiotika
- Bakterien
- Zellenwand
- Entdeckung und Entwicklung von Cephalosporinen
- Geschichte des Penicillins
- Nitrocefin