AMPA-Rezeptor - AMPA receptor

Der AMPA-Rezeptor band an einen Glutamat-Antagonisten, der das Aminoterminal, die Ligandenbindung und die Transmembrandomäne PDB 3KG2 . zeigt

Der α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptor (auch bekannt als AMPA- Rezeptor , AMPAR oder Quisqualat-Rezeptor ) ist ein ionotroper Transmembranrezeptor für Glutamat ( iGluR ), der eine schnelle synaptische Übertragung im Zentralnervensystem vermittelt System (ZNS). Es wurde traditionell zusammen mit dem Kainat-Rezeptor als Nicht- NMDA- Typ-Rezeptor klassifiziert . Sein Name leitet sich von seiner Fähigkeit ab, durch das künstliche Glutamat-Analogon AMPA aktiviert zu werden . Der Rezeptor wurde zuerst von Watkins und Kollegen nach einem natürlich vorkommenden Agonisten Quisqualat als „Quisqualat-Rezeptor“ bezeichnet und erhielt erst später die Bezeichnung „AMPA-Rezeptor“ nach dem von Tage Honore und Kollegen an der Royal Danish School of Pharmacy in Kopenhagen entwickelten selektiven Agonisten . Der GRIA2- kodierte AMPA-Rezeptor-Liganden-Bindungskern (GluA2 LBD) war die erste kristallisierte Glutamat-Rezeptor-Ionenkanaldomäne .

Struktur und Funktion

Zusammensetzung der Untereinheit

AMPARs bestehen aus vier Arten von Untereinheiten, die von verschiedenen Genen kodiert werden, bezeichnet als GRIA1 (auch als GluA1 oder GluR1 bezeichnet), GRIA2 (auch als GluA2 oder GluR2 bezeichnet), GRIA3 (auch als GluA3 oder GluR3 bezeichnet) und GRIA4 (auch als GluA4 oder GluRA . bezeichnet) -D2), die sich zu Tetrameren verbinden . Die meisten AMPARs sind heterotetramer und bestehen aus symmetrischen „Dimeren von Dimeren“ von GluA2 und entweder GluA1, GluA3 oder GluA4. Die Dimerisierung beginnt im endoplasmatischen Retikulum mit der Wechselwirkung der N-terminalen LIVBP-Domänen und "schleudert" dann durch die Ligandenbindungsdomäne in die Transmembran-Ionenpore.

Die Konformation des Untereinheitsproteins in der Plasmamembran sorgte für einige Zeit für Kontroversen. Während die Aminosäuresequenz der Untereinheit darauf hinwies, dass es anscheinend vier Transmembrandomänen (Teile des Proteins, die die Plasmamembran passieren) zu geben schien, deuteten Proteine, die mit der Untereinheit interagieren, darauf hin, dass der N-Terminus extrazellulär zu sein schien, während der C- Terminus schien intrazellulär zu sein. Wenn jeder der vier Transmembrandomänen jedoch ging den ganzen Weg durch die Plasmamembran, dann werden die beiden Enden würden auf der gleichen Seite der Membran sein. Es wurde schließlich entdeckt, dass die zweite "Transmembran"-Domäne die Membran tatsächlich überhaupt nicht durchquert, sondern innerhalb der Membran auf sich selbst zurückknickt und zur intrazellulären Seite zurückkehrt. Wenn die vier Untereinheiten des Tetramers zusammenkommen, bildet diese zweite membranöse Domäne die ionendurchlässige Pore des Rezeptors.

AMPAR-Untereinheiten unterscheiden sich am stärksten in ihrer C-terminalen Sequenz, die ihre Interaktionen mit Gerüstproteinen bestimmt. Alle AMPARs enthalten PDZ-bindende Domänen, aber an welche PDZ-Domäne sie binden, ist unterschiedlich. Beispielsweise bindet GluA1 an SAP97 über die Klasse-I-PDZ-Domäne von SAP97, während GluA2 an PICK1 und GRIP/ABP bindet . Bemerkenswert ist, dass AMPARs aufgrund inkompatibler PDZ-Domänen nicht direkt an das gemeinsame synaptische Protein PSD-95 binden können, obwohl sie mit PSD-95 über Stargazin (das prototypische Mitglied der TARP-Familie der AMPAR-Hilfsuntereinheiten) interagieren.

Die Phosphorylierung von AMPARs kann die Kanallokalisierung, Leitfähigkeit und Öffnungswahrscheinlichkeit regulieren. GluA1 hat vier bekannte Phosphorylierungsstellen bei Serin 818 (S818), S831, Threonin 840 und S845 (andere Untereinheiten haben ähnliche Phosphorylierungsstellen, aber GluR1 wurde am ausführlichsten untersucht). S818 wird durch Proteinkinase C phosphoryliert und ist für die Langzeitpotenzierung (LTP; zur Rolle von GluA1 bei LTP siehe unten) notwendig . S831 wird von CaMKII und PKC während der LTP phosphoryliert, was dabei hilft, GluA1-haltiges AMPAR an die Synapse zu liefern und deren Einzelkanalleitfähigkeit erhöht. Der Standort T840 wurde erst vor kurzem entdeckt und ist in LTD verwickelt. Schließlich wird S845 von PKA phosphoryliert, was seine Öffnungswahrscheinlichkeit reguliert.

Ionenkanalfunktion

Jeder AMPAR hat vier Stellen, an die ein Agonist (wie Glutamat) binden kann, eine für jede Untereinheit. Es wird angenommen, dass die Bindungsstelle durch den N-terminalen Schwanz und die extrazelluläre Schleife zwischen den Transmembrandomänen drei und vier gebildet wird. Wenn ein Agonist bindet, bewegen sich diese beiden Schleifen aufeinander zu und öffnen die Pore. Der Kanal öffnet sich, wenn zwei Stellen besetzt sind, und erhöht seinen Strom, wenn mehr Bindungsstellen besetzt sind. Nach dem Öffnen kann der Kanal einer schnellen Desensibilisierung unterzogen werden, wodurch der Strom gestoppt wird. Es wird angenommen, dass der Mechanismus der Desensibilisierung auf eine kleine Änderung des Winkels eines der Teile der Bindungsstelle zurückzuführen ist, wodurch die Pore geschlossen wird. AMPARs öffnen und schließen sich schnell (1 ms) und sind somit für den Großteil der schnellen exzitatorischen synaptischen Übertragung im Zentralnervensystem verantwortlich. Die Permeabilität von AMPAR für Calcium und andere Kationen , wie Natrium und Kalium , wird durch die GluA2-Untereinheit bestimmt. Fehlt einem AMPAR eine GluA2-Untereinheit, ist er für Natrium, Kalium und Calcium durchlässig. Die Anwesenheit einer GluA2-Untereinheit macht den Kanal fast immer undurchlässig für Calcium. Dies wird durch posttranskriptionale Modifikation – RNA-Editierung – der Q- to- R- Editing-Stelle der GluA2- mRNA bestimmt . Hier ändert die A→I-Bearbeitung die ungeladene Aminosäure Glutamin (Q) in das positiv geladene Arginin (R) im Ionenkanal des Rezeptors. Die positiv geladene Aminosäure an der kritischen Stelle macht es für Calcium energetisch ungünstig, durch die Pore in die Zelle einzudringen. Fast alle GluA2-Untereinheiten im ZNS werden in die GluA2(R)-Form editiert. Dies bedeutet, dass die Hauptionen, die von AMPARs gesteuert werden, Natrium und Kalium sind, was AMPARs von NMDA-Rezeptoren (den anderen wichtigsten ionotropen Glutamatrezeptoren im Gehirn) unterscheidet, die auch den Kalziumeinstrom ermöglichen. Sowohl AMPA- als auch NMDA-Rezeptoren haben jedoch ein Gleichgewichtspotential nahe 0 mV. Es wird vorgeschlagen, den Eintritt von Calcium in die Zelle bei Aktivierung von GluA2-haltigen AMPARs zu verhindern, um eine Exzitotoxizität zu verhindern .

Die Zusammensetzung der Untereinheiten des AMPAR ist auch für die Modulation dieses Rezeptors wichtig. Wenn einem AMPAR GluA2-Untereinheiten fehlen, kann er spannungsabhängig durch eine Molekülklasse namens Polyamine blockiert werden . Wenn sich das Neuron also auf einem depolarisierten Membranpotential befindet, blockieren Polyamine den AMPAR-Kanal stärker und verhindern den Fluss von Kaliumionen durch die Kanalpore. GluA2-mangelnde AMPARs sollen daher eine nach innen gleichrichtende I/V-Kurve haben , was bedeutet, dass sie bei gleichem Abstand vom Umkehrpotential weniger nach außen gerichteten Strom durchlassen als nach innen gerichtete Ströme . Calciumpermeable AMPARs werden typischerweise früh während der postnatalen Entwicklung, auf einigen Interneuronen oder in Dopaminneuronen des ventralen Tegmentalbereichs nach der Exposition gegenüber einem Suchtmittel gefunden.

Neben RNA - Editing , alternatives Spleißen ermöglicht eine Reihe von funktionellen AMPA Rezeptor - Untereinheiten hinaus , was in dem kodierten wird Genoms . Mit anderen Worten, obwohl ein Gen ( GRIA1GRIA4 ) für jede Untereinheit (GluA1–GluA4) kodiert ist, ermöglicht das Spleißen nach der Transkription von der DNA, dass einige Exons austauschbar translatiert werden, was zu mehreren funktionell unterschiedlichen Untereinheiten von jedem Gen führt.

Die Flip/Flop-Sequenz ist ein solches austauschbares Exon. Eine 38-Aminosäuren-Sequenz, die vor (dh vor dem N-Terminus ) der vierten Membrandomäne in allen vier AMPAR-Untereinheiten gefunden wird, bestimmt die Geschwindigkeit der Desensibilisierung des Rezeptors und auch die Geschwindigkeit, mit der der Rezeptor erneut sensibilisiert wird und die Geschwindigkeit der Kanalschließung. Die Flip-Form ist in pränatalen AMPA-Rezeptoren vorhanden und gibt als Reaktion auf die Glutamat-Aktivierung einen anhaltenden Strom ab.

Synaptische Plastizität

AMPA - Rezeptoren (AMPAR) beiden Glutamatrezeptoren und Kationenkanäle , die integral sind Plastizität und die synaptische Übertragung bei vielen postsynaptischen Membranen. Eine der am weitesten und gründlichsten untersuchten Formen der Plastizität im Nervensystem ist als Langzeitpotenzierung oder LTP bekannt. Es gibt zwei notwendige Komponenten der LTP: die präsynaptische Glutamatfreisetzung und die postsynaptische Depolarisation. Daher kann LTP experimentell in einer gepaarten elektrophysiologischen Aufzeichnung induziert werden, wenn eine präsynaptische Zelle zur Freisetzung von Glutamat auf einer depolarisierten postsynaptischen Zelle stimuliert wird. Das typische LTP-Induktionsprotokoll beinhaltet eine „Tetanus“-Stimulation, bei der es sich um eine 100-Hz-Stimulation für 1 Sekunde handelt. Wenn man dieses Protokoll auf ein Zellpaar anwendet, wird man einen anhaltenden Anstieg der Amplitude des exzitatorischen postsynaptischen Potentials (EPSP) nach Tetanus feststellen. Diese Reaktion ist interessant, da man annimmt, dass sie das physiologische Korrelat für Lernen und Gedächtnis in der Zelle ist. Tatsächlich wurde gezeigt, dass nach einem einzigen gepaarten Vermeidungsparadigma bei Mäusen LTP in einigen Hippocampus- Synapsen in vivo aufgezeichnet werden kann .

Die molekulare Grundlage von LTP wurde umfassend untersucht, und AMPARs spielen dabei eine wesentliche Rolle. Sowohl GluR1 als auch GluR2 spielen eine wichtige Rolle bei der synaptischen Plastizität. Es ist nun bekannt, dass das zugrunde liegende physiologische Korrelat für die Zunahme der EPSP-Größe eine postsynaptische Hochregulation von AMPARs an der Membran ist, die durch die Interaktionen von AMPARs mit vielen zellulären Proteinen erreicht wird.

Die einfachste Erklärung für LTP ist wie folgt (siehe den Artikel zur langfristigen Potenzierung für eine viel detailliertere Darstellung). Glutamat bindet an postsynaptische AMPARs und einen anderen Glutamatrezeptor, den NMDA-Rezeptor (NMDAR). Die Ligandenbindung bewirkt, dass sich die AMPARs öffnen, und Na + fließt in die postsynaptische Zelle, was zu einer Depolarisation führt. NMDARs hingegen öffnen sich nicht direkt, da ihre Poren bei Ruhemembranpotential durch Mg 2+ -Ionen verschlossen sind . NMDARs können sich nur öffnen, wenn eine Depolarisation durch die AMPAR-Aktivierung zu einer Abstoßung des Mg 2+ -Kations in den extrazellulären Raum führt, wodurch die Pore Strom durchlässt . Im Gegensatz zu AMPARs sind NMDARs jedoch sowohl für Na + als auch für Ca 2+ permeabel . Das Ca 2+ , das in die Zelle eindringt, löst die Hochregulation von AMPARs zur Membran aus, was zu einer lang anhaltenden Zunahme der EPSP-Größe, die LTP zugrunde liegt, führt. Der Calciumeintritt phosphoryliert auch CaMKII , die AMPARs phosphoryliert, deren Einzelkanalleitfähigkeit zu erhöhen.

Handel mit AMPA-Rezeptoren

Regulierung des AMPAR-Handels in die postsynaptische Dichte als Reaktion auf LTP-induzierende Stimuli
Regulierung des AMPAR-Handels in die postsynaptische Dichte als Reaktion auf LTP-induzierende Stimuli

Molekulare und Signalantwort auf LTP-induzierende Stimuli

Der Mechanismus für LTP ist seit langem ein Diskussionsthema, aber in letzter Zeit haben sich die Mechanismen einigermaßen einig. AMPARs spielen dabei eine Schlüsselrolle, da einer der Schlüsselindikatoren für die LTP-Induktion der Anstieg des Verhältnisses von AMPAR zu NMDARs nach hochfrequenter Stimulation ist. Die Idee ist, dass AMPARs vom Dendriten in die Synapse transportiert und über eine Reihe von Signalkaskaden eingebaut werden.

AMPARs werden anfänglich auf Transkriptionsebene an ihren 5'-Promotorregionen reguliert. Es gibt signifikante Hinweise auf die transkriptionelle Kontrolle von AMPA-Rezeptoren im Langzeitgedächtnis durch cAMP-Response-Element-Bindungsprotein ( CREB ) und Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPK). Botschaften werden auf dem rauen endoplasmatischen Retikulum (raues ER) übersetzt und dort modifiziert. Die Zusammensetzungen der Untereinheiten werden zum Zeitpunkt der Modifikation am groben ER bestimmt. Nach der Post-ER-Prozessierung im Golgi-Apparat werden AMPARs als Reserve in die perisynaptische Membran freigesetzt und warten darauf, dass der LTP-Prozess eingeleitet wird.

Der erste Schlüsselschritt im Prozess nach der Glutamatbindung an NMDARs ist der Calciumeinstrom durch die NMDA-Rezeptoren und die daraus resultierende Aktivierung der Ca 2+ /Calmodulin-abhängigen Proteinkinase (CaMKII). Das Blockieren entweder dieses Einstroms oder der Aktivierung von CaMKII verhindert LTP, was zeigt, dass dies notwendige Mechanismen für LTP sind. Darüber hinaus verursacht die CaMKII-Überflutung in einer Synapse LTP, was zeigt, dass es sich um einen kausalen und ausreichenden Mechanismus handelt.

CaMKII hat mehrere Aktivierungsmodi, um den Einbau von AMPA-Rezeptoren in die perisynaptische Membran zu bewirken. Das CAMKII-Enzym ist schließlich für die Entwicklung des Aktinzytoskeletts neuronaler Zellen und schließlich für die Dendriten- und Axonentwicklung (synaptische Plastizität) verantwortlich. Die erste ist die direkte Phosphorylierung des synaptisch-assoziierten Proteins 97 ( SAP97 ). Zunächst werden SAP-97 und Myosin-VI, ein Motorprotein, als Komplex an den C-Terminus von AMPARs gebunden. Nach Phosphorylierung durch CaMKII wandert der Komplex in die perisynaptische Membran. Der zweite Aktivierungsmodus erfolgt über den MAPK-Weg. CaMKII aktiviert die Ras-Proteine, die dann p42/44 MAPK aktivieren, was die AMPAR-Insertion direkt in die perisynaptische Membran steuert.

Transport des AMPA-Rezeptors zum PSD als Reaktion auf LTP

Sobald AMPA-Rezeptoren durch PKA- oder SAP97-Phosphorylierung in die perisynaptische Region transportiert wurden, werden die Rezeptoren dann zur postsynaptischen Dichte (PSD) transportiert. Dieser Prozess des Menschenhandels an die PSD bleibt jedoch umstritten. Eine Möglichkeit besteht darin, dass während der LTP eine laterale Bewegung von AMPA-Rezeptoren von perisypatischen Stellen direkt zum PSD stattfindet. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass die Exozytose intrazellulärer Vesikel für den direkten Transport von AMPA zum PSD verantwortlich ist. Jüngste Beweise deuten darauf hin, dass diese beiden Prozesse nach einem LTP-Stimulus ablaufen; jedoch erhöht nur die seitliche Bewegung der AMPA-Rezeptoren aus der perisynaptischen Region die Anzahl der AMPA-Rezeptoren an der PSD. Der genaue Mechanismus, der für die seitliche Bewegung von AMPA-Rezeptoren zur PSD verantwortlich ist, muss noch entdeckt werden; Die Forschung hat jedoch mehrere essentielle Proteine ​​für den Transport von AMPA-Rezeptoren entdeckt. Beispielsweise führt die Überexpression von SAP97 zu einem verstärkten Transport von AMPA-Rezeptoren zu Synapsen . Zusätzlich zur Beeinflussung der synaptischen Lokalisation wurde auch gefunden, dass SAP97 die AMPA-Rezeptor-Leitfähigkeit als Reaktion auf Glutamat beeinflusst . Myosinproteine sind kalziumsensitive Motorproteine, die sich auch als essentiell für den AMPA-Rezeptortransport erwiesen haben. Die Unterbrechung der Myosin-Vb-Interaktion mit Rab11 und Rab11-FIP2 blockiert das Wachstum der Wirbelsäule und den Transport von AMPA-Rezeptoren. Daher ist es möglich, dass Myosin die laterale Bewegung von AMPA-Rezeptoren in der perisypatischen Region zur PSD antreibt. Transmembrane AMPA-Rezeptor-Regulatorproteine ​​(TARPs) sind eine Familie von Proteinen, die mit AMPA-Rezeptoren assoziieren und deren Transport und Leitfähigkeit kontrollieren. CACNG2 (Stargazin) ist ein solches Protein und bindet AMPA-Rezeptoren in den perisynaptischen und postsynaptischen Regionen. Die Rolle von Stargazin beim Handel zwischen den perisynaptischen und postsynaptischen Regionen bleibt unklar; Stargazin ist jedoch essentiell für die Immobilisierung von AMPA-Rezeptoren in der PSD durch Wechselwirkung mit PSD-95. PSD-95 stabilisiert AMPA-Rezeptoren an der Synapse und die Unterbrechung der Stargazin-PSD-95-Interaktion unterdrückt die synaptische Übertragung.

Konstitutiver Handel und Änderungen in der Zusammensetzung der Untereinheiten

AMPA-Rezeptoren werden kontinuierlich in die und aus der Plasmamembran transportiert (endozytosiert, recycelt und wieder eingeführt) . Recycling-Endosomen innerhalb der dendritischen Wirbelsäule enthalten Pools von AMPA-Rezeptoren für eine solche synaptische Wiedereinfügung. Für den Transport von AMPA-Rezeptoren existieren zwei unterschiedliche Wege: ein regulierter Weg und ein konstitutiver Weg.

Im regulierten Weg werden GluA1-haltige AMPA-Rezeptoren aktivitätsabhängig zur Synapse transportiert, stimuliert durch die NMDA-Rezeptoraktivierung . Unter basalen Bedingungen ist der regulierte Signalweg im Wesentlichen inaktiv und wird nur bei Induktion einer langfristigen Potenzierung vorübergehend aktiviert . Dieser Pfad ist für die synaptische Stärkung und die anfängliche Bildung neuer Erinnerungen verantwortlich.

Im konstitutiven Weg ersetzen GluA1-mangelnde AMPA-Rezeptoren, normalerweise heteromere GluR2-GluR3-Rezeptoren, die GluA1-enthaltenden Rezeptoren eins zu eins, aktivitätsunabhängig, wobei die Gesamtzahl der AMPA-Rezeptoren in der Synapse erhalten bleibt. Dieser Pfad ist für die Aufrechterhaltung neuer Erinnerungen verantwortlich und erhält die vorübergehenden Veränderungen, die sich aus dem regulierten Pfad ergeben. Unter basalen Bedingungen ist dieser Weg routinemäßig aktiv, da er auch für den Ersatz beschädigter Rezeptoren notwendig ist.

Die GluA1- und GluA4-Untereinheiten bestehen aus einem langen Carboxy (C)-Schwanz, während die GluA2- und GluA3-Untereinheiten aus einem kurzen Carboxy-Schwanz bestehen. Die beiden Wege werden durch Wechselwirkungen zwischen den C-Termini der AMPA-Rezeptor-Untereinheiten und synaptischen Verbindungen und Proteinen gesteuert. Lange C-Schwänze verhindern, dass GluR1/4-Rezeptoren ohne Aktivität direkt in die postsynaptische Dichtezone (PSDZ) eingefügt werden, während die kurzen C-Schwänze von GluA2/3-Rezeptoren ihre direkte Insertion in die PSDZ ermöglichen. Der GluA2 C-Terminus interagiert mit und bindet an N-Ethylmaleinimid-sensitives Fusionsprotein , was die schnelle Insertion von GluR2-enthaltenden AMPA-Rezeptoren an der Synapse ermöglicht. Außerdem sind GluR2/3-Untereinheiten stabiler an die Synapse gebunden als GluR1-Untereinheiten.

LTD-induzierte Endozytose von AMPA-Rezeptoren

LTD-induzierte AMPA-Rezeptor-Endozytose
LTD-induzierte Endozytose von AMPA-Rezeptoren

Langzeitdepression setzt Mechanismen zur Verringerung der AMPA-Rezeptordichte in ausgewählten dendritischen Dornen in Gang , die von Clathrin und Calcineurin abhängig sind und sich vom konstitutiven AMPAR-Handel unterscheiden. Startsignal für die AMPAR- Endozytose ist ein NMDAR-abhängiger Calciumeinstrom durch niederfrequente Stimulation, der wiederum die Proteinphosphatasen PP1 und Calcineurin aktiviert . Die AMPAR-Endocytose wurde jedoch auch durch spannungsabhängige Calciumkanäle , Agonismus von AMPA-Rezeptoren und die Verabreichung von Insulin aktiviert , was auf einen allgemeinen Calciumeinstrom als Ursache der AMPAR-Endocytose hindeutet. Die Blockade von PP1 verhinderte die AMPAR-Endozytose nicht, aber die Antagonistenapplikation von Calcineurin führte zu einer signifikanten Hemmung dieses Prozesses.

Calcineurin interagiert mit einem endozytotischen Komplex in der postsynaptischen Zone, was seine Wirkung auf LTD erklärt. Der Komplex, bestehend aus einer Clathrin-beschichteten Grube unter einem Abschnitt einer AMPAR-haltigen Plasmamembran und interagierenden Proteinen, ist der direkte Mechanismus zur Reduktion von AMPARs, insbesondere GluR2/GluR3-Untereinheit-enthaltenden Rezeptoren, in der Synapse. Wechselwirkungen von Calcineurin aktivieren die Dynamin- GTPase-Aktivität, wodurch die Clathringrube sich selbst aus der Zellmembran herausschneiden und zu einem zytoplasmatischen Vesikel werden kann. Sobald sich die Clathrinhülle ablöst, können andere Proteine ​​unter Verwendung von PDZ- Carboxylschwanzdomänen direkt mit den AMPARs interagieren ; zum Beispiel wurde Glutamatrezeptor-wechselwirkendes Protein 1 ( GRIP1 ) mit der intrazellulären Sequestrierung von AMPARs in Verbindung gebracht. Intrazelluläre AMPARs werden anschließend zum Abbau durch Lysosomen oder zum Recycling zur Zellmembran sortiert. Für letztere können PICK1 und PKC GRIP1 verdrängen, um AMPARs an die Oberfläche zurückzubringen, wodurch die Auswirkungen von Endocytose und LTD rückgängig gemacht werden. wenn angemessen. Nichtsdestotrotz wurde der oben hervorgehobene kalziumabhängige, dynaminvermittelte Mechanismus als Schlüsselkomponente von LTD impliziert. und kann als solche Anwendungen für die weitere Verhaltensforschung haben.

Rolle bei Anfällen

AMPA-Rezeptoren spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und Ausbreitung epileptischer Anfälle. Kainsäure , ein in der Epilepsieforschung weit verbreitetes Krampfmittel, induziert Anfälle teilweise über die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren

Molekulares Target für die Epilepsietherapie

Die nicht-kompetitiven AMPA-Rezeptor-Antagonisten Talampanel und Perampanel haben sich bei der Behandlung von Erwachsenen mit partiellen Anfällen als wirksam erwiesen , was darauf hindeutet, dass AMPA-Rezeptor-Antagonisten ein potenzielles Ziel für die Behandlung von Epilepsie darstellen. Perampanel (Handelsname: Fycompa) erhielt am 27. Juli 2012 von der Europäischen Kommission die Genehmigung für das Inverkehrbringen zur Behandlung der partiellen Epilepsie. Das Medikament wurde am 22. Oktober 2012 in den Vereinigten Staaten von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Wie bei den zuletzt entwickelten AEDs, einschließlich Pregabalin , Lacosamid und Ezogabin , empfahl die FDA, Perampanel von der Drug Enforcement Administration (DEA) als zugelassenes Medikament einzustufen . Es wurde als kontrollierter Stoff der Liste 3 ausgewiesen.

Decansäure wirkt in therapeutisch relevanten Konzentrationen spannungs- und untereinheitenabhängig als nicht-kompetitiver AMPA-Rezeptor-Antagonist, was ausreichend ist, um seine krampflösenden Wirkungen zu erklären. Diese direkte Hemmung der exzitatorischen Neurotransmission durch Decansäure im Gehirn trägt zur antikonvulsiven Wirkung der ketogenen Diät mit mittelkettigen Triglyceriden bei . Decansäure und der AMPA-Rezeptor-Antagonist Perampanel wirken an getrennten Stellen am AMPA-Rezeptor, und daher ist es möglich, dass sie eine kooperative Wirkung am AMPA-Rezeptor haben, was darauf hindeutet, dass Perampanel und die ketogene Ernährung synergistisch sein könnten.

Präklinische Untersuchungen deuten darauf hin, dass mehrere Derivate aromatischer Aminosäuren mit antiglutamatergen Eigenschaften, einschließlich AMPA-Rezeptor-Antagonismus und Hemmung der Glutamatfreisetzung, wie 3,5-Dibrom-D-tyrosin und 3,5-Dibrom-L-phenylalnin in Tiermodellen eine starke antikonvulsive Wirkung zeigen was die Verwendung dieser Verbindungen als eine neue Klasse von Antiepileptika nahelegt.

Agonisten

Glutamat , der endogene Agonist des AMPAR.
AMPA , ein synthetischer Agonist des AMPAR.

Positive allosterische Modulatoren

Antagonisten

Negative allosterische Modulatoren

Perampanel , ein negativer allosterischer Modulator des AMPARs zur Behandlung von Epilepsie .

Siehe auch

Verweise

Externe Links