Alan R. Battersby- Alan R. Battersby

Herr Alan Battersby FRS
Battersby in seinem Büro
Geboren	Alan Rushton Battersby ( 1925-03-04 )4. März 1925 Leigh, Lancashire
Ist gestorben	10. Februar 2018 (2018-02-10)(92 Jahre)
Staatsangehörigkeit	britisch
Alma Mater	Universität Manchester Universität St. Andrews
Ehepartner	Margaret Ruth geb. Hart
Auszeichnungen	Davy-Medaille (1977) Paul-Karrer-Goldmedaille (1977) Royal-Medaille (1984) Tetrahedron-Preis (1995) Copley-Medaille (2000)
Wissenschaftlicher Werdegang
Felder	Organische Chemie Naturstoffe
Institutionen	University of St Andrews Rockefeller University University of Illinois University of Bristol University of Liverpool Cambridge University
These	Untersuchungen zur Struktur von Emetin  (1949)
Doktoratsberater	Dr. Hal T Openshaw
Doktoranden	Andrew D. Hamilton Craig Hawker
Einflüsse	Alexander R. Todd

Sir Alan Rushton Battersby FRS (4. März 1925 – 10. Februar 2018) war ein englischer organischer Chemiker, der vor allem für seine Arbeit zur Definition der chemischen Zwischenprodukte im Biosyntheseweg zu Vitamin B12 und der Reaktionsmechanismen der beteiligten Enzyme bekannt ist . Seine Forschungsgruppe war auch bekannt für seine Synthese von radiomarkierten Vorstufen zu untersuchen Alkaloid - Biosynthese und die Konfiguration von enzymatischen Reaktionen . Er gewann zahlreiche Auszeichnungen, darunter die Royal Medal 1984 und die Copley Medal 2000. Bei den New Year Honours 1992 wurde er zum Ritter geschlagen . Battersby starb im Februar 2018 im Alter von 92 Jahren.

Frühes Leben und Ausbildung

Alan Battersby wurde am 4. März 1925 in Leigh, Lancashire , als eines von drei Kindern des Baumeisters William Battersby und seiner Frau Hilda geboren. Im Alter von 11 Jahren trat er in die Leigh Grammar School ein, wo ihn sein Chemielehrer, Mr. Evans, förderte und ermutigte. Er hätte seine Schulbildung bis zur Oberstufe fortgesetzt, wenn nicht im Alter von sechzehn der Zweite Weltkrieg im Gange war und er beschloss, sich den Kriegsanstrengungen anzuschließen, indem er für BICC in ihrer örtlichen Fabrik arbeitete. Er kam schnell zu dem Schluss, dass diese Entscheidung ein Fehler war und nutzte seine Freizeit, um selbstständig das für das Studium erforderliche Abitur zu erwerben . Im Oktober 1943 trat Alan Battersby seinen Platz am Chemie-Department der University of Manchester an , nachdem er ein Stipendium zur Unterstützung seines Bachelor-Studiums erhalten hatte. Er schloss sein Studium 1946 mit erstklassiger Auszeichnung ab und erhielt in diesem Jahr ein Mercer Chemistry Research Scholarship (benannt nach John Mercer ) und ein DSIR- Stipendium. Diese Auszeichnungen ermöglichten ihm 1947 einen MSc (Manchester) unter der Leitung von Dr. Hal T Openshaw. Als Openshaw als Reader an die University of St Andrews berufen wurde , zogen beide dorthin und Alan Battersby promovierte 1949. Er wurde sofort zum Assistant Lecturer in St Andrews ernannt. Diese erste Ernennung erstreckte sich von 1949 bis 1953, wurde jedoch aufgrund eines Commonwealth Fund Fellowship, das er für ein Postdoc-Studium in den Vereinigten Staaten erhielt, um zwei Jahre unterbrochen . Das erste Jahr wurde mit abgebranntem Lyman C. Craig am Rockefeller Institute for Medical Research , New York , arbeitet an der Peptid - Antibiotika Tyrocidin und Gramicidin S . Im zweiten Jahr wechselte er an die Biochemie- Abteilung der University of Illinois , wo er mit Herbert Carter am Pyruvat-Oxidationsfaktor arbeitete .

Spätere Karriere

1954 wurde Alan Battersby als Dozent an die University of Bristol berufen, wo er bis 1962 blieb. In dieser Zeit gründete sich seine eigene Forschungsgruppe von Doktoranden und Postdoktoranden. 1962 wurde er als Professor für Chemie an die Universität Liverpool berufen, bis er 1969 auf eine Professur an die University of Cambridge wechselte und Fellow des St. Catharine's College wurde . Dies war damals der zweite eigens für ihn geschaffene Lehrstuhl für Organische Chemie an der Universität; Lord Todd hielt dann den ersten. 1988 wurde Professor Battersby auf den prestigeträchtigen 1702 Lehrstuhl für Chemie in seiner Fakultät gewählt und hatte diesen Posten bis zu seiner Emeritierung im Jahr 1992 inne, als ihm der Emeritus innerhalb seines Colleges und seiner Fakultät verliehen wurde, was seine herausragenden Verdienste widerspiegelt.

Forschung

Der vollständige Output von Sir Alans Arbeit wurde in über 350, hauptsächlich von Experten begutachteten , Artikeln veröffentlicht. Seine Forschung, insbesondere in Cambridge, verfolgte einen sehr kollaborativen Ansatz, der angesichts des langen Zeitraums der ehrgeizigen Projekte erforderlich war. Abgesehen von seinen Postgraduierten- und Postdoktoranden, die normalerweise ein bis drei Jahre lang teilnahmen, umfasste die Battersby-Gruppe weitere Mitglieder des akademischen Personals der Abteilung, insbesondere Jim Staunton , Ted McDonald und Finian Leeper . Die Gruppe wurde durch externe Zuschüsse finanziert, unter anderem vom SERC , dem EPSRC , dem Leverhulme Trust , Hoffman-La Roche , der Wolfson Foundation und Zeneca .

Alkaloide

Alkaloide sind eine Gruppe natürlich vorkommender chemischer Verbindungen, die hauptsächlich basische Stickstoffatome enthalten. Sie haben ein breites Spektrum pharmakologischer Aktivitäten, was sie für Forscher von großem Interesse gemacht hat. Vor den 1950er Jahren waren Experimente erforderlich , die häufig einen chemischen Abbau und eine teilweise oder vollständige Synthese möglicher Strukturen beinhalteten, um ihre chemische Identität zu bestimmen , die aufgrund ihrer Stereochemie oft schwer vollständig zu beschreiben war. Dies war beispielsweise bei Emetin der Fall , das zur Behandlung von Amöbeninfektionen verwendet wird und das Thema der Doktorarbeit von Alan Battersby ist. Wie er später kommentierte

"Bei dieser Arbeit wurden etwa 100 g Emetin verbraucht; moderne Werkzeuge würden es ermöglichen, die Struktur von Emetin in höchstens drei Tagen mit etwa 10 mg wiedergewinnbarem Material zu bestimmen (365 mal schneller mit 10.000 mal weniger Material)."

Diese Werkzeuge sind die mittlerweile vertraute Massenspektrometrie , die Mehratom- Kernresonanzspektroskopie und die Röntgenkristallographie : Bei Anwendung auf Alkaloide ermöglichten diese die Klärung von Zusammenhängen in strukturellen Subtypen. Dies bedeutete, dass die Aufmerksamkeit auf ein Verständnis der Biosynthesewege gelenkt werden könnte, über die diese Materialien in den Bakterien , Pilzen , Pflanzen und Tieren, in denen sie vorkommen, produziert werden. 1937 zeigten Sonderhoff und Thomas, wie man mit Deuterium- markiertem Acetat die Biosynthese von Fetten und Steroiden untersuchen kann; bis 1950 wurde ¹³ C und ¹⁴ C markiertes Acetat in Cholesterin eingebaut . Alan Battersby erkannte, dass diese Techniken zur Untersuchung der Alkaloidbiosynthese verwendet werden könnten und dass dies an der Zeit war, da einfache Ein-Kohlenstoff-Vorstufen kommerziell erhältlich waren. Durch die Verwendung von radioaktiv markierten Ausgangsmaterialien, die Tritium oder insbesondere ¹⁴ C enthalten, um Zwischenstufen auf dem Stoffwechselweg zu verfolgen, bestimmte er die Sequenz, in der die multiplen Alkaloide, die zusammen in einem bestimmten Organismus vorkommen, gebildet wurden. Beispielsweise wurde gezeigt , dass die Biosynthese von Morphin von L- Tyrosin über Retikulin , Salutaridin , Thebain , Codeinon und Codein abläuft . Die Battersby-Gruppe arbeitete an vielen anderen Alkaloiden, zum Beispiel Colchicin (aus der Herbstkrokusse Colchicum autumnale ), das zur Behandlung von Gicht verwendet wird . Es wurde gezeigt, dass dieses von den Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin über (S)-Herbstalin abgeleitet ist. In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass die Biosynthese der Indolalkaloide Ajmalicin , Corynantheal , Catharanthin und Vindolin die Vorstufen Tryptamin und Loganin umfasst . Zu Alan Battersbys Überraschung wurde gezeigt , dass Chinin , das Anti-Malaria- Medikament, von Corynantheal abstammt, obwohl es seine Indol- Substruktur nicht teilt .

Biosynthese der "Pigmente des Lebens"

Prof. Alan Battersby, der über die Biosynthese von Porphyrinen referiert.

Alan Battersby ist vor allem für seine Forschungen zur Biosynthese der "Pigmente des Lebens" bekannt, die auf eng verwandten tetrapyrrolischen Strukturgerüsten aufgebaut sind . Seine Arbeitsgruppe klärte insbesondere die wesentliche Rolle der beiden Enzyme Deaminase und Cosynthetase bei den Stufen von Aminolävulinsäure über Porphobilinogen und Hydroxymethylbilan zu Uroporphyrinogen III auf . Letzteres ist das erste makrozyklische Zwischenprodukt in der Biosynthese von Häm , Chlorophyll , Vitamin B ₁₂ (Cobalamin), Sirohäm und Cofaktor F430 . Die Arbeit umfasste die sorgfältige Untersuchung markierter Zwischenstufen unter Verwendung von Deuterium , Tritium , ¹³ C und ¹⁴ C in potenzielle Vorstufen, die durch organische oder enzymunterstützte Synthese hergestellt wurden. Die erfolgreichste Strategie bestand darin, das stabile Isotop ¹³ C in potentielle Substrate einzubauen , da das Ergebnis der biochemischen Reaktionen (zum Beispiel zur Bildung von Uroporphyrinogen III ) mit Hochfeld- ¹³ C-NMR leicht verfolgt werden konnte . Die Verwendung von doppelt ¹³ C-markiertem Porphobilinogen durch die Battersby-Gruppe enthüllte besonders den Umlagerungsschritt, der diejenigen verwirrt hatte, die die Details der Biosynthese von Uroporphyrinogen III verstehen wollten. Basierend auf diesen Ergebnissen schlug Alan Battersby vor, dass ein Spiro-Pyrrolenin-Intermediat am aktiven Zentrum der Cosynthetase gebildet wird, und um diesen Mechanismus zu beweisen, entwarf und synthetisierte seine Gruppe ein Spiro-Lactam-Analogon, das tatsächlich das Enzym hemmt.

Prof. Alan Battersby in seinem Büro im Cambridge Department .

Spätere Schritte zu Vitamin B ₁₂ , insbesondere der Einbau der zusätzlichen Methylgruppen seiner Struktur, wurden mit Methyl-markiertem S-Adenosylmethionin untersucht . Erst ein gentechnisch veränderten Stamm von Pseudomonas denitrificans verwendet wurde, bei dem acht der Gene in den beteiligten Biosynthese von Cobalamin worden war überexprimiert , daß die vollständige Sequenz der Methylierung und andere Schritte also vollständig alle Zwischenprodukte zur Festlegung bestimmt werden konnte in der Weg. Wie Alan Battersby in seinem Übersichtsartikel in Accounts of Chemical Research schrieb

„Man kann den enormen Einsatz der Gruppen um Arigoni , Battersby, Francis Blanche, Vladimir Bykhovski, Joel Crouzet, Gerhard Muller und A. Ian Scott würdigen; K. Bernhauer und David Shemin haben auch einige frühe Beiträge geleistet. "

Haem Naturprodukte und Nachahmungen

Dies ist ein typischer Labortisch, der 1976 von einem Doktoranden der Battersby-Gruppe verwendet wurde. Er befand sich im Labor 122 der Chemieabteilung .

Die Arbeit der Battersby-Gruppe zur Biosynthese von Häm-verwandten Naturstoffen umfasste erhebliche organische Synthesen . Sie stellten beispielsweise vollsynthetisches Häm a , Häm d1 und Sirohydrochlorin her . Eine weitere Herausforderung, die eine reine Synthese erforderte, bestand darin, die Funktion der Enzyme zu untersuchen , die Porphyrin-verwandte Liganden enthielten oder (im Fall von Hämoglobin ) Häm für den Sauerstofftransport verwendeten, indem diese Eigenschaften nachgeahmt wurden, ohne auf das Protein zurückgreifen zu müssen, das in der Natur den Wirkstoff umgibt Website . Alan Battersby entschied sich für die Untersuchung von Mimetika für Myoglobin und Cytochrom P450 und entwarf künstliche Targets, bei denen ein einzelner metallhaltiger Koordinationskomplex synthetisiert und sein Verhalten mit dem natürlichen System verglichen wurde, das er ersetzte. Die niedermolekularen Targets waren Porphyrine, die Substituenten an Positionen trugen, an denen es unwahrscheinlich ist, dass sie die elektronischen Eigenschaften des Metallkomplexes stören. Als er 1992 in den Ruhestand ging, war dieser Bereich der Chemie sehr aktiv.

Stereochemie enzymatischer Reaktionen

Die oben beschriebene Arbeit ist ein Teilbereich eines breiteren Feldes, das versucht, die Stereochemie und den Mechanismus der Enzymkatalyse zu verstehen . Die Battersby-Gruppe nutzte ihre Expertise bei der Verwendung von Tritium-markierten Substraten, um eine Reihe von Enzymsystemen zu untersuchen, beispielsweise Histidin-Decarboxylase und Tyrosin-Decarboxylase .

Persönliches Leben

Alan Battersby heiratete 1949 Margaret Ruth, geborene Hart. Sie war Botanikerin und starb 1997 an Krebs. Sie hatten zwei Söhne, Martin und Stephen, vier Enkelkinder und nach Margarets Tod erwarb Alan drei Urenkel. Im Ruhestand ging er gerne wandern und fischen, blieb aber auch mit seinen vielen Kollegen und ehemaligen Studenten in Kontakt.

Ehrungen und Auszeichnungen

Alan Battersby erhielt von seiner Alma Mater die Ehrendoktorwürde der University of St Andrews 1977, der Rockefeller University , der University of Sheffield 1986, der Heriot-Watt University 1987, der Bristol University 1994 und der Liverpool University 1994. 1988 wurde er wurde 1990 zum Foreign Honorary Member der American Academy of Arts and Sciences und zum Foreign Fellow der National Academy of Sciences of India gewählt. 1989 erhielt er zusammen mit Duilio Arigoni von der ETH Zürich den Wolf Prize in Chemistry für "ihr fundamentales" Beiträge zur Aufklärung des Mechanismus enzymatischer Reaktionen und der Biosynthese von Naturstoffen, insbesondere der Pigmente des Lebens".

Die Verleihung der Copley-Medaille der Royal Society erfolgte:

In Anerkennung seiner bahnbrechenden Arbeit bei der Aufklärung der detaillierten Biosynthesewege zu allen wichtigen Familien von Pflanzenalkaloiden. Sein Ansatz, der als Paradigma für zukünftige biosynthetische Studien an komplexen Molekülen gilt, kombiniert Isolationsarbeit, Strukturaufklärung, Synthese, Isotopenmarkierung und Spektroskopie, insbesondere fortgeschrittene NMR, sowie Genetik und Molekularbiologie. Diese spektakuläre Forschung enthüllte den gesamten Weg zu Vitamin B12.

Verweise

Anmerkungen

Verweise

Weiterlesen

• Dewick, Paul M. (2002). Medizinische Naturprodukte. Ein biosynthetischer Ansatz. Zweite Auflage . Wiley. ISBN 0-471-49640-5.
• Hessen, Manfred (2002). Alkaloide. Fluch oder Segen der Natur . Wiley-VCH. ISBN 978-3-906390-24-6.
• KM Kadisch; KM Smith; R. Guilard, Hrsg. (2000). Das Porphyrin-Handbuch. Vols. 1-25 . Akademische Presse.
• Milgrom, Lionel R. (1997). Die Farben des Lebens: eine Einführung in die Chemie der Porphyrine und verwandter Verbindungen . Oxford, New York: Oxford University Press. ISBN 0-19-855380-3.
• ZU Baldwin; FM Rauschel; AI Scott, Hrsg. (Juli 2013). Chemische Aspekte der Enzymbiotechnologie: Grundlagen . Springer. ISBN 978-1-4757-9639-1.

Externe Links

• Prof Sir Alan Battersby und Vitamin B12 St. Catharine's College Video
• Porträts von Sir Alan Battersby in der National Portrait Gallery, London
• Copley-Medaille Website