Alpha-1-Antitrypsin-Mangel - Alpha-1 antitrypsin deficiency

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Andere Namen α1-Antitrypsin-Mangel
A1AT.png
Struktur von Alpha-1-Antitrypsin
Spezialität Pneumologie , Hepatologie , Medizinische Genetik
Symptome Kurzatmigkeit , Keuchen , gelbliche Haut
Komplikationen COPD , Leberzirrhose , Neugeborenengelbsucht , Pannikulitis
Üblicher Beginn 20 bis 50 Jahre alt
Ursachen Mutation im SERPINA1- Gen
Risikofaktoren Northern European und iberischen Abstammung
Diagnosemethode Basierend auf Symptomen, Bluttests , Gentests
Differenzialdiagnose Asthma
Behandlung Medikamente, Lungentransplantation , Lebertransplantation
Medikation Bronchodilatatoren , inhalative Steroide , Antibiotika , intravenöse Infusionen von A1AT-Protein
Prognose Lebenserwartung ~50 Jahre (Raucher), nahezu normal (Nichtraucher)
Frequenz 1 von 2.500 (Europäer)

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ( A1AD oder AATD ) ist eine genetische Störung , die zu Lungen- oder Lebererkrankungen führen kann . Der Beginn von Lungenproblemen liegt typischerweise im Alter zwischen 20 und 50 Jahren. Dies kann zu Kurzatmigkeit , Keuchen oder einem erhöhten Risiko für Lungeninfektionen führen . Komplikationen können chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Zirrhose , Neugeborenengelbsucht oder Pannikulitis sein .

A1AD ist auf eine Mutation im SERPINA1- Gen zurückzuführen, die zu nicht genügend Alpha-1-Antitrypsin (A1AT) führt. Risikofaktoren für Lungenerkrankungen sind Tabakrauchen und Umweltstaub . Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet nicht blockierte neutrophile Elastase und den Aufbau von abnormalem A1AT in der Leber. Es ist autosomal-co-dominant , was bedeutet, dass ein defektes Allel zu einer milderen Erkrankung führt als zwei defekte Allele. Die Diagnose wird aufgrund von Symptomen vermutet und durch Bluttests oder Gentests bestätigt .

Die Behandlung von Lungenerkrankungen kann Bronchodilatatoren , inhalative Steroide und, wenn Infektionen auftreten, Antibiotika umfassen . Intravenöse Infusionen des A1AT-Proteins oder bei schwerer Erkrankung eine Lungentransplantation können ebenfalls empfohlen werden. Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung kann eine Lebertransplantation eine Option sein. Es wird empfohlen, das Rauchen zu vermeiden. Eine Impfung gegen Influenza , Pneumokokken und Hepatitis wird ebenfalls empfohlen. Die Lebenserwartung der Raucher beträgt 50 Jahre, während sie bei den Nichtrauchern fast normal ist.

Die Krankheit betrifft etwa 1 von 2.500 Menschen europäischer Abstammung. Schwerer Mangel tritt bei etwa 1 von 5.000 auf. Bei Asiaten ist es ungewöhnlich. Es wird angenommen, dass etwa 3% der Menschen mit COPD die Krankheit haben. Alpha-1-Antitrypsin-Mangel wurde erstmals in den 1960er Jahren beschrieben.

Anzeichen und Symptome

Personen mit A1AD entwickeln können chronisch obstruktive Lungenerkrankung ( Emphysem ) während ihrer Dreißigern oder Vierzigern sogar ohne eine Geschichte von Rauchen , obwohl das Risiko erheblich erhöht das Rauchen. Symptome können Kurzatmigkeit (bei Anstrengung und später in Ruhe), Keuchen und Auswurf sein . Die Symptome können wiederkehrenden Atemwegsinfektionen oder Asthma ähneln .

A1AD kann verschiedene mit Lebererkrankungen verbundene Manifestationen verursachen, darunter eine eingeschränkte Leberfunktion und Zirrhose . Bei Neugeborenen kann ein Alpha-1-Antitrypsin-Mangel zu einer früh einsetzenden Gelbsucht gefolgt von einer verlängerten Gelbsucht führen. Zwischen 3% und 5% der Kinder mit ZZ-Mutationen entwickeln eine lebensbedrohliche Lebererkrankung, einschließlich Leberversagen. A1AD ist einer der Hauptgründe für eine Lebertransplantation bei Neugeborenen. Bei Neugeborenen und Kindern kann A1AD Gelbsucht, schlechte Ernährung, schlechte Gewichtszunahme, Hepatomegalie und Splenomegalie verursachen .

Zustände im Zusammenhang mit einem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, die aufgrund eines Mangels an AAT im Kreislauf auftreten, der eine ungehemmte Entzündung in der Lunge ermöglicht, und eine Anhäufung von mutiertem AAT in der Leber

Abgesehen von COPD und chronischer Lebererkrankung wurde ein α 1 -Antitrypsin-Mangel mit einer nekrotisierenden Pannikulitis (einer Hauterkrankung) und einer Granulomatose mit Polyangiitis in Verbindung gebracht, bei der eine Entzündung der Blutgefäße eine Reihe von Organen, vor allem aber die Lunge und die Nieren, betreffen kann.

Genetik

Serpin-Peptidase-Inhibitor, Clade A, Mitglied 1 ( SERPINA1 ) ist das Gen, das das Protein Alpha-1-Antitrypsin kodiert . SERPINA1 wurde auf Chromosom 14q32 lokalisiert. Über 75 Mutationen des SERPINA1- Gens wurden identifiziert, viele mit klinisch signifikanten Auswirkungen. Die häufigste Ursache eines schweren Mangels, PiZ, ist eine Substitution eines einzelnen Basenpaares, die zu einer Mutation von Glutaminsäure zu Lysin an Position 342 führt (dbSNP: rs28929474), während PiS durch eine Mutation von Glutaminsäure zu Valin an Position 264 (dbSNP : rs17580). Andere seltenere Formen wurden beschrieben.

Pathophysiologie

Mikrophotographie einer Leberbiopsie eines Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel. Das PAS mit Diastase-Färbung zeigt die für diese Krankheit charakteristischen diastaseresistenten rosa Kügelchen.

A1AT wird hauptsächlich in der Leber produziert , einige werden auch von Enterozyten und Monozyten produziert , und eine seiner Funktionen besteht darin, die Lunge vor neutrophiler Elastase zu schützen , einem Enzym, das das Bindegewebe zerstören kann. Die normalen Blutspiegel von Alpha-1-Antitrypsin können je nach Analysemethode variieren, liegen jedoch typischerweise bei etwa 1,0-2,7 g/l. Bei Personen mit PiSS-, PiMZ- und PiSZ- Genotypen sind die Blutspiegel von A1AT auf zwischen 40 und 60 % des normalen Wertes reduziert; Dies ist in der Regel ausreichend, um die Lunge bei Nichtrauchern vor den Auswirkungen von Elastase zu schützen . Bei Personen mit dem PiZZ-Genotyp liegen die A1AT-Werte jedoch unter 15% des Normalwertes und sie entwickeln wahrscheinlich in jungen Jahren ein panlobuläres Emphysem . Zigarettenrauch ist für Personen mit A1AD besonders schädlich. Zigarettenrauch verstärkt nicht nur die Entzündungsreaktion in den Atemwegen , sondern inaktiviert auch direkt Alpha-1-Antitrypsin, indem essentielle Methioninreste zu Sulfoxidformen oxidiert werden , wodurch die Enzymaktivität um den Faktor 2.000 verringert wird .

Bei einem A1AT-Mangel unterscheidet sich die Pathogenese der Lungenerkrankung von der der Lebererkrankung, die durch die Anhäufung von abnormalen A1AT-Proteinen in der Leber verursacht wird, was zu einer Leberschädigung führt. Als solche scheinen Lungenerkrankung und Lebererkrankung des A1AT-Mangels in keinem Zusammenhang zu stehen, und das Vorhandensein des einen scheint das Vorhandensein des anderen nicht vorherzusagen. Zwischen 10 und 15 % der Menschen mit dem PiZZ-Genotyp entwickeln eine Leberfibrose oder Leberzirrhose , weil das A1AT nicht richtig sezerniert wird und sich daher in der Leber anreichert. Die mutierte Z-Form des A1AT-Proteins durchläuft eine ineffiziente Proteinfaltung (ein physikalischer Prozess, bei dem eine Proteinkette ihre endgültige Konformation erreicht). 85 Prozent der mutierten Z-Form können nicht sezerniert werden und verbleiben in den Hepatozyten. Fast alle durch A1AT verursachten Lebererkrankungen sind auf den PiZZ-Genotyp zurückzuführen, obwohl auch andere Genotypen mit unterschiedlichen Kombinationen mutierter Allele (Compound-Heterozygoten) zu einer Lebererkrankung führen können. Eine Leberbiopsie in solchen Fällen wird zeigen PAS -positive, Diastase -resistenten Einschlüsse innerhalb Hepatozyten. Im Gegensatz zu Glykogen und anderen Mucinen, die diastaseempfindlich sind (dh eine Diastasebehandlung deaktiviert die PAS-Färbung), färben sich A1AT-defiziente Hepatozyten selbst nach einer Diastasebehandlung mit PAS - ein Zustand, der daher als "diastaseresistent" bezeichnet wird. Die Anhäufung dieser Einschlüsse oder Globuli ist die Hauptursache für Leberschäden bei A1AT-Mangel. Allerdings entwickeln nicht alle Personen mit dem PiZZ-Genotyp eine Lebererkrankung ( unvollständige Penetranz ), obwohl in der Leber akkumuliertes mutiertes Protein vorhanden ist. Daher beeinflussen wahrscheinlich zusätzliche Faktoren (umweltbedingte, genetische usw.) die Entwicklung einer Lebererkrankung.

Diagnose

Emphysem durch Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Computertomographie der Lunge mit Emphysem und Blasen in den Unterlappen einer Person mit Typ ZZ-Alpha-1-Antitrypsin-Mangel. In Bereichen mit Kompression des Lungengewebes durch die Bullae besteht auch eine erhöhte Lungendichte.

Der Goldstandard der Diagnose für A1AD besteht in Bluttests zur Bestimmung des Phänotyps des AAT-Proteins oder einer Genotypanalyse der DNA. Die Leberbiopsie ist der Goldstandard zur Bestimmung des Ausmaßes einer Leberfibrose und zur Beurteilung des Vorliegens einer Zirrhose.

Ein A1AT-Mangel bleibt bei vielen Patienten unerkannt. Patienten werden in der Regel als COPD ohne zugrunde liegende Ursache bezeichnet. Schätzungsweise 1 % aller COPD-Patienten haben tatsächlich einen A1AT-Mangel. Tests werden bei Patienten mit COPD, ungeklärter Lebererkrankung , ungeklärter Bronchiektasie, Granulomatose mit Polyangiitis oder nekrotisierender Pannikulitis empfohlen . Amerikanische Leitlinien empfehlen, dass alle Menschen mit COPD getestet werden, während britische Leitlinien dies nur bei Menschen empfehlen, die COPD in jungen Jahren mit eingeschränkter Raucheranamnese oder Familienanamnese entwickeln. Der erste durchgeführte Test ist der Serum-A1AT-Spiegel. Ein niedriger A1AT-Spiegel bestätigt die Diagnose und eine weitere Abklärung mit A1AT-Protein-Phänotypisierung und A1AT-Genotypisierung sollte anschließend erfolgen.

Als Protein - Elektrophorese vollständig nicht zwischen A1AT und anderen kleineren Proteinen an der alpha-1 - Position (Agarosegel) unterscheiden, kann Antitrypsin mehr direkt und spezifisch mit einer gemessen werden nephelometrische oder immunturbidimetrischen Methode. Somit ist die Proteinelektrophorese nützlich zum Screenen und Identifizieren von Individuen, die wahrscheinlich einen Mangel haben. A1AT wird weiter durch isoelektrische Fokussierung (IEF) im pH-Bereich von 4,5-5,5 analysiert , wobei das Protein in einem Gel entsprechend seinem isoelektrischen Punkt oder seiner Ladung in einem pH-Gradienten wandert . Normales A1AT wird als M bezeichnet, da es zum Zentrum eines solchen IEF-Gels wandert. Andere Varianten sind weniger funktionell und werden als AL und NZ bezeichnet, je nachdem, ob sie proximal oder distal des M-Bandes verlaufen. Das Vorhandensein abweichender Banden auf der IEF kann das Vorliegen eines Alpha-1-Antitrypsin-Mangels anzeigen. Da die Zahl der identifizierten Mutationen die Zahl der Buchstaben im Alphabet überschritten hat, wurden die jüngsten Entdeckungen in diesem Bereich, wie bei der oben beschriebenen Pittsburgh-Mutation, mit Indizes versehen. Da jede Person zwei Kopien des A1AT-Gens besitzt, kann eine Heterozygote mit zwei verschiedenen Kopien des Gens zwei verschiedene Banden aufweisen, die bei der Elektrofokussierung angezeigt werden, obwohl eine Heterozygote mit einer Nullmutante, die die Expression des Gens aufhebt, nur eine Bande zeigt. In Bluttestergebnissen werden die IEF-Ergebnisse zB als PiMM notiert, wobei Pi für Protease-Inhibitor steht und "MM" das Streifenmuster dieser Person ist.

Andere Nachweisverfahren umfassen die Verwendung von Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assays in vitro und radiale Immundiffusion . Der Alpha-1-Antitrypsinspiegel im Blut hängt vom Genotyp ab. Einige mutierte Formen falten sich nicht richtig und werden daher im Proteasom zerstört , während andere zur Polymerisation neigen und danach im endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten werden . Die Serumspiegel einiger der gängigen Genotypen sind:

  • PiMM: 100% (normal)
  • PiMS: 80% des normalen Serumspiegels von A1AT
  • PiSS: 60% des normalen Serumspiegels von A1AT
  • PiMZ: 60 % des normalen Serumspiegels von A1AT
  • PiSZ: 40% des normalen Serumspiegels von A1AT
  • PiZZ: 10–15% (schwerer Alpha-1-Antitrypsin-Mangel)

Behandlung

Die Behandlung von Lungenerkrankungen kann Bronchodilatatoren , inhalative Steroide und, wenn Infektionen auftreten, Antibiotika umfassen . Intravenöse Infusionen des A1AT-Proteins oder bei schwerer Erkrankung eine Lungentransplantation können ebenfalls empfohlen werden. Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung kann eine Lebertransplantation eine Option sein. Es wird auch empfohlen, das Rauchen zu vermeiden und sich gegen Grippe , Pneumokokken und Hepatitis impfen zu lassen .

Menschen mit einer Lungenerkrankung aufgrund von A1AD können intravenöse Infusionen von Alpha-1-Antitrypsin erhalten, das aus gespendetem Humanplasma gewonnen wird. Diese Augmentationstherapie soll den Krankheitsverlauf stoppen und weitere Lungenschäden stoppen. Langzeitstudien zur Wirksamkeit der A1AT-Ersatztherapie liegen nicht vor. Derzeit wird empfohlen, dass Patienten erst nach Auftreten der Emphysemsymptome mit der Augmentationstherapie beginnen. Ab 2015 gab es vier Hersteller von IV-Augmentationstherapien in den USA, Kanada und mehreren europäischen Ländern. IV-Therapien sind die Standardmethode der Verabreichung von Augmentationstherapien.

Eine Lebererkrankung aufgrund von A1AD umfasst keine spezifische Behandlung, die über die routinemäßige Behandlung einer chronischen Lebererkrankung hinausgeht. Das Vorhandensein einer Zirrhose beeinflusst jedoch die Behandlung auf verschiedene Weise. Personen mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie sollten Kontaktsportarten vermeiden, um das Risiko einer Milzverletzung zu minimieren . Alle Menschen mit A1AD und Zirrhose sollten auf Ösophagusvarizen untersucht werden und sollten jeglichen Alkoholkonsum vermeiden . Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) sollten ebenfalls vermieden werden, da diese Medikamente die Lebererkrankung im Allgemeinen verschlimmern und insbesondere die mit A1AD verbundene Leberschädigung beschleunigen können. Eine Augmentationstherapie ist für Menschen mit Lebererkrankungen nicht geeignet. Bei fortschreitendem Leberversagen oder dekompensierter Zirrhose kann eine Lebertransplantation erforderlich sein.

Epidemiologie

Verbreitung von PiZZ in Europa

Menschen in Nord europäischen und Iberische Abstammung sind auf dem höchsten Risiko für A1AD. Vier Prozent von ihnen tragen das PiZ- Allel ; zwischen 1 von 625 und 1 von 2000 sind homozygot .

Eine andere Studie ergab eine Häufigkeit von 1 von 1550 Personen. Die höchste Prävalenz der PiZZ-Variante wurde in den nord- und westeuropäischen Ländern mit einer mittleren Genfrequenz von 0,0140 verzeichnet. Weltweit haben schätzungsweise 1,1 Millionen Menschen einen A1AT-Mangel und etwa 116 Millionen sind Träger von Mutationen.

A1AD ist weltweit eine der häufigsten Erbkrankheiten und die zweithäufigste Stoffwechselerkrankung der Leber.

Geschichte

A1AD wurde 1963 von Carl-Bertil Laurell (1919–2001) an der Universität Lund in Schweden entdeckt. Laurell, zusammen mit einem Assistenzarzt, Sten Eriksson, machte die Entdeckung , nach der Feststellung der Abwesenheit der α 1 Band auf Protein - Elektrophorese in fünf von 1500 Proben; Bei drei der fünf Patienten wurde in jungen Jahren ein Emphysem festgestellt.

Der Zusammenhang mit Lebererkrankungen wurde sechs Jahre später hergestellt, als Harvey Sharp et al. beschrieben A1AD im Zusammenhang mit Lebererkrankungen.

Forschung

Rekombinante und inhalative Formen von A1AT werden untersucht. Andere experimentelle Therapien zielen auf die Verhinderung der Polymerbildung in der Leber ab.

Verweise

Externe Links

Einstufung
Externe Ressourcen