Anagrelid - Anagrelide
 | |
| Klinische Daten | |
|---|---|
| Namen austauschen | Agrylin |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a601020 |
| Lizenzdaten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
|
| Wege Verwaltung |
Mit dem Mund |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Stoffwechsel | Leber , teilweise durch CYP1A2 |
| Beseitigung Halbwertszeit | 1,3 Stunden |
| Ausscheidung | Urin (<1%) |
| Bezeichner | |
| |
| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 10 H 7 Cl 2 N 3 O |
| Molmasse | 256,09 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verifizieren) | |
Anagrelid (Agrylin/Xagrid, Shire and Thromboreductin, AOP Orphan Pharmaceuticals AG ) ist ein Medikament zur Behandlung der essentiellen Thrombozytose (auch bekannt als essentielle Thrombozythämie) oder der Überproduktion von Blutplättchen. Es wurde auch bei der Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie eingesetzt .
Anagrelid kontrollierte Freisetzung (GALE-401) befindet sich in klinischen Phase-III-Studien von Galena Biopharma zur Behandlung der essentiellen Thrombozytose.
Medizinische Anwendungen
Anagrelid wird zur Behandlung der essentiellen Thrombozytose angewendet , insbesondere wenn die derzeitige Behandlung des Patienten unzureichend ist. Patienten mit essentieller Thrombozytose, die für Anagrelid geeignet sind, erfüllen häufig einen oder mehrere der folgenden Faktoren:
Laut einer randomisierten Studie des Medical Research Council aus dem Jahr 2005 ist die Kombination von Hydroxyharnstoff mit Aspirin der Kombination von Anagrelid und Aspirin für die anfängliche Behandlung der essentiellen Thrombozytose überlegen . Der Hydroxyharnstoff- Arm hatte eine geringere Wahrscheinlichkeit für Myelofibrose , arterielle Thrombose und Blutungen , aber eine etwas höhere Rate an Venenthrombosen . Anagrelid kann in Zeiten nützlich sein, in denen sich Hydroxyharnstoff als unwirksam erweist.
Nebenwirkungen
Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Durchfall, ungewöhnliche Schwäche/Müdigkeit, Haarausfall, Übelkeit.
Dieselbe oben erwähnte MRC-Studie analysierte auch die Auswirkungen von Anagrelid auf die Knochenmarkfibrose, ein häufiges Merkmal bei Patienten mit Myelofibrose. Die Anwendung von Anagrelid war im Vergleich zu denen, bei denen Hydroxyharnstoff angewendet wurde, mit einem raschen Anstieg des Grades der Retikulinablagerung (dem Mechanismus, durch den die Fibrose auftritt) verbunden. Es ist bekannt, dass Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen einen sehr langsamen und etwas variablen Verlauf der Zunahme der Knochenmarkfibrose haben. Dieser Trend kann durch Anagrelid beschleunigt werden. Dieser Anstieg der Fibrose schien mit einem Abfall des Hämoglobins im Verlauf des Fortschreitens verbunden zu sein. Das Absetzen von Anagrelid (und die Umstellung der Patienten auf Hydroxyharnstoff) schien den Grad der Knochenmarkfibrose umzukehren. Daher müssen Patienten, die Anagrelid einnehmen, möglicherweise in regelmäßigen Abständen auf Retikulin-Werte im Knochenmark überwacht werden, insbesondere wenn sich eine Anämie entwickelt oder sich bei anfänglicher Anämie verstärkt.
Weniger häufige Nebenwirkungen sind: kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Kardiomyopathie, Kardiomegalie, kompletter Herzblock, Vorhofflimmern, zerebrovaskuläres Ereignis, Perikarditis, pulmonale Infiltrate, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Pankreatitis, Magen-/Zwölffingerdarmgeschwür, Nierenfunktionsstörung/-versagen Krampfanfall.
Aufgrund dieser Probleme sollte Anagrelid im Allgemeinen nicht als Erstlinientherapie bei essentieller Thrombozytose in Betracht gezogen werden.
Wirkmechanismus
Anagrelid wirkt, indem es die Reifung von Blutplättchen aus Megakaryozyten hemmt . Der genaue Wirkmechanismus ist unklar, obwohl bekannt ist, dass es sich um einen Phosphodiesterase-Hemmer handelt . Es ist ein potenter ( IC 50 = 36 nM) Inhibitor der Phosphodiesterase- II. Es hemmt PDE-3 und Phospholipase A2.
Synthese
Phosphodiesterase-Hemmer mit antithrombozytärer Aktivität.
| Synthese 1 | Synthese 2 |
|---|---|
|
Kondensation von Benzylchlorid 1 mit Ethylester von Glycin ergibt das alkylierte Produkt 2 . Die Reduktion der Nitrogruppe führt zum Anilin, dessen Reaktion mit Bromcyan möglicherweise Cyanamid 3 als Ausgangszwischenprodukt ergibt . Die Zugabe des Aliphaten würde dann zur Bildung des Chinazolinrings ( 4 ) führen. Die Amidbildung zwischen dem neu gebildeten Imid und dem Ester würde dann dazu dienen, den Imidazolonring zu bilden, unabhängig von den Details der Sequenz wird Anagrelid ( 5 ) erhalten.