Angiotensin-II-Rezeptorblocker - Angiotensin II receptor blocker
Angiotensin - II - Rezeptor - Blocker ( ARB ), formal Angiotensin - II - Rezeptor Typ 1 (AT 1 ) -Antagonisten , auch bekannt als Angiotensin - Rezeptor - Blocker , Angiotensin - II - Rezeptor - Antagonisten , oder AT 1 -Rezeptor - Antagonisten , ist eine Gruppe von Pharmazeutika, die binden und hemmt das Angiotensin II-Rezeptor Typ 1 (AT 1 ) und blockieren dadurch die arterioläre Kontraktion und die Natriumretentionswirkung des Renin-Angiotensin-Systems .
Ihre Hauptanwendungsgebiete sind die Behandlung von Hypertonie ( Bluthochdruck ), diabetischer Nephropathie ( Nierenschäden durch Diabetes ) und kongestiver Herzinsuffizienz . Sie blockieren selektiv die Aktivierung des AT 1 -Rezeptors und verhindern so die Bindung von Angiotensin II im Vergleich zu ACE-Hemmern .
ARBs und die ähnlichen zuzuschreibenden ACE - Inhibitoren sind sowohl als erste Linie angegeben Antihypertensiva bei Patienten entwickeln Hypertonie zusammen mit linksseitiger Herzversagen . ARBs scheinen jedoch im Vergleich zu ACE-Hemmern weniger Nebenwirkungen zu verursachen.
Medizinische Anwendungen
Angiotensin-II-Rezeptorblocker werden hauptsächlich zur Behandlung von Bluthochdruck verwendet, wenn der Patient eine ACE-Hemmer- Therapie hauptsächlich aufgrund von anhaltendem und/oder trockenem Husten nicht vertragen kann . Sie hemmen nicht den Abbau von Bradykinin oder anderen Kininen und werden daher nur selten mit dem anhaltenden trockenen Husten und/oder Angioödem in Verbindung gebracht , die die ACE-Hemmer-Therapie einschränken. In jüngerer Zeit wurden sie zur Behandlung von Herzinsuffizienz bei Patienten verwendet, die eine ACE-Hemmer-Therapie, insbesondere Candesartan , nicht vertragen . Für Irbesartan und Losartan liegen Studiendaten vor, die einen Nutzen bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes zeigen und das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie verzögern können . Eine Doppelblindstudie aus dem Jahr 1998 ergab, "dass Lisinopril die Insulinsensitivität verbesserte, während Losartan sie nicht beeinflusste". Candesartan wird experimentell zur vorbeugenden Behandlung von Migräne eingesetzt . Lisinopril hat sich bei der Vorbeugung von Migräne als weniger wirksam als Candesartan erwiesen.
Die Angiotensin-II-Rezeptorblocker haben unterschiedliche Potenzen in Bezug auf die Blutdruckkontrolle, mit statistisch unterschiedlichen Wirkungen bei den maximalen Dosen. Wenn es in der klinischen Praxis verwendet wird, kann das spezielle verwendete Mittel auf der Grundlage des erforderlichen Ansprechens variieren.
Einige dieser Medikamente haben eine urikosurische Wirkung.
In einer Studie nach 10-wöchiger Behandlung mit einem ARB namens Losartan (Cozaar) berichteten 88% der hypertensiven Männer mit sexueller Dysfunktion über eine Verbesserung in mindestens einem Bereich der Sexualität und die sexuelle Zufriedenheit insgesamt verbesserte sich von 7,3% auf 58,5%. In einer Studie, in der der Betablocker Carvedilol mit Valsartan verglichen wurde , hatte der Angiotensin-II-Rezeptorblocker nicht nur keine schädliche Wirkung auf die Sexualfunktion, sondern verbesserte sie sogar. Andere ARBs umfassen Candesartan (Atacand), Telmisartan (Micardis) und Valsartan (Diovan), Fimasartan (Kanarb).
Angiotensin II ist durch die Stimulation des AT 1 -Rezeptors ein wichtiges Stresshormon und kann, da (ARBs) diese Rezeptoren blockieren, zusätzlich zu ihrer blutdrucksenkenden Wirkung für die Behandlung von stressbedingten Erkrankungen in Betracht gezogen werden .
Im Jahr 2008 wurde berichtet, dass sie einen bemerkenswerten negativen Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit (AD) haben. Eine retrospektive Analyse von fünf Millionen Patientenakten mit dem US Department of Veterans Affairs System ergab, dass verschiedene Arten häufig verwendeter blutdrucksenkender Medikamente sehr unterschiedliche AD-Ergebnisse hatten. Bei den Patienten, die Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARBs) einnahmen, war die Wahrscheinlichkeit, eine AD zu entwickeln, um 35–40 % geringer als bei Patienten, die andere Antihypertensiva einnahmen.
Nebenwirkungen
Diese Medikamentenklasse wird in der Regel gut vertragen. Häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind: Schwindel, Kopfschmerzen und/oder Hyperkaliämie . Zu den seltenen UAW im Zusammenhang mit der Therapie gehören: orthostatische Hypotonie der ersten Dosis , Hautausschlag, Durchfall, Dyspepsie , Leberfunktionsstörungen, Muskelkrämpfe, Myalgie , Rückenschmerzen, Schlaflosigkeit , erniedrigter Hämoglobinspiegel , Nierenfunktionsstörung , Pharyngitis und/oder verstopfte Nase. Eine systematische Überprüfung von Cochrane aus dem Jahr 2014 auf der Grundlage randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass beim Vergleich von Patienten, die ACE-Hemmer einnahmen, mit Patienten, die ARBs einnahmen, weniger ARB-Patienten die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen als Patienten mit ACE-Hemmern.
Obwohl einer der Hauptgründe für die Verwendung dieser Klasse die Vermeidung eines anhaltenden trockenen Hustens und/oder eines Angioödems im Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie ist, können sie in seltenen Fällen dennoch auftreten. Darüber hinaus besteht bei Patienten, bei denen ein Angioödem unter einer ACE-Hemmer-Therapie aufgetreten ist, auch ein geringes Risiko einer Kreuzreaktivität .
Herzinfarkt
Die Frage, ob Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten das Risiko eines Myokardinfarkts (MI oder Herzinfarkt) leicht erhöhen, wird derzeit untersucht. Einige Studien deuten darauf hin, dass ARBs das Risiko von MI erhöhen können. Andere Studien haben jedoch gezeigt, dass ARBs das MI-Risiko nicht erhöhen. Bis heute ohne Konsens darüber, ob ARBs eine Tendenz haben, das Risiko eines Myokardinfarkts zu erhöhen, werden weitere Untersuchungen durchgeführt.
In der Tat, als Folge der AT 1 Blockade erhöhen ARBs Angiotensin - II - Niveau über die Grundlinie mehrfach durch eine Entkoppeln Gegenkopplungsschleife. Erhöhte Spiegel von zirkulierendem Angiotensin II führen zu einer ungehinderten Stimulation der AT 2 -Rezeptoren, die zusätzlich hochreguliert werden. Jüngste Daten deuten jedoch darauf hin, dass die AT 2 -Rezeptorstimulation weniger vorteilhaft sein kann als zuvor vorgeschlagen und unter bestimmten Umständen sogar schädlich sein kann, indem sie Wachstumsförderung, Fibrose und Hypertrophie vermittelt sowie proatherogene und proinflammatorische Wirkungen hervorruft.
Krebs
Eine 2010 veröffentlichte Studie ergab, dass „...die Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien darauf hindeutet, dass ARBs mit einem leicht erhöhten Risiko für Krebsneudiagnosen verbunden sind. Aufgrund der begrenzten Datenlage ist es nicht möglich, Rückschlüsse auf das genaue Risiko von Krebs im Zusammenhang mit jedem einzelnen Medikament. Diese Ergebnisse rechtfertigen weitere Untersuchungen." Eine spätere Metaanalyse der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) von 31 randomisierten kontrollierten Studien zum Vergleich von ARBs mit anderen Behandlungen ergab keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für (neuartige) Krebserkrankungen, krebsbedingten Tod, Brustkrebs, Lungenkrebs, oder Prostatakrebs bei Patienten, die ARBs erhalten. Im Jahr 2013 ergab eine vergleichende Wirksamkeitsforschung des US-amerikanischen Veteranenministeriums zu den Erfahrungen von mehr als einer Million Veteranen weder für Lungenkrebs (Originalartikel im Journal of Hypertension ) noch für Prostatakrebs ein erhöhtes Risiko . Die Forscher kamen zu dem Schluss: „In dieser großen landesweiten Kohorte von Veteranen der Vereinigten Staaten fanden wir keine Hinweise auf ein erhöhtes Lungenkrebsrisiko bei neuen Anwendern von ARBs im Vergleich zu Nichtanwendern. Unsere Ergebnisse stimmten mit einer schützenden Wirkung von ARBs überein.“
Im Mai 2013 gab ein leitender Regulator der Food & Drug Administration, Medical Team Leader Thomas A. Marciniak, öffentlich bekannt, dass entgegen der offiziellen Schlussfolgerung der FDA nach einer patientenindividuellen Untersuchung der verfügbaren kein erhöhtes Krebsrisiko besteht FDA-Daten zufolge hatte er bei ARB-Patienten einen Anstieg des Lungenkrebsrisikos um etwa 24% im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo oder andere Medikamente einnahmen, festgestellt. Einer der Kritikpunkte von Marciniak war, dass die frühere Metaanalyse der FDA Lungenkarzinome nicht als Krebsarten zählte. In zehn der elf von ihm untersuchten Studien sagte Marciniak, dass es in der ARB-Gruppe mehr Lungenkrebsfälle gebe als in der Kontrollgruppe. Ellis Unger, Leiter der Abteilung für Drogenbewertung, zu der auch Dr. Marciniak gehört, wurde zitiert, die Beschwerden als "Ablenkung" zu bezeichnen und in einem Interview zu sagen: "Wir haben keinen Grund, der Öffentlichkeit etwas Neues zu erzählen." In einem Artikel über den Streit interviewte das Wall Street Journal drei andere Ärzte, um ihre Ansichten zu erfahren; einer hatte "ohne Zweifel" ein erhöhtes Krebsrisiko durch ARBs, einer war besorgt und wollte mehr Daten sehen, und der dritte dachte, es gebe entweder keinen oder einen schwer zu erkennenden, niederfrequenten Zusammenhang.
Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2016 mit 148.334 Patienten ergab keine signifikanten Unterschiede in der Krebsinzidenz im Zusammenhang mit der Anwendung von ARB.
Nierenversagen
Obwohl ARBs schützende Wirkung gegen die Entwicklung von Nierenerkrankungen bei Patienten mit hat Diabetes und frühere Hypertonie ohne Verabreichung von ARBs kann ARBs verschlechtern Nierenfunktionen wie die Verringerung der glomerulären Filtrationsrate mit einem Anstieg von assoziierten Serum - Kreatinin bei Patienten mit vorbestehenden Proteinurie , Nierenarterienstenose , hypertensive Nephrosklerose , Herzinsuffizienz , polyzystische Nierenerkrankung , chronische Nierenerkrankung , interstitielle Fibrose , fokale segmentale Glomerulosklerose oder andere Erkrankungen wie ARBs-behandelte, aber immer noch klinisch vorliegende Hypertonie , die zu einer abnormalen Verengung der Blutgefäße in der Niere führt, die Sauerstoff unterbricht und Nährstoffversorgung des Organs.
Geschichte
Struktur
Losartan , Irbesartan , Olmesartan , Candesartan , Valsartan , Fimasartan und Azilsartan umfassen die Tetrazolgruppe (ein Ring mit vier Stickstoffatomen und einem Kohlenstoff). Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Candesartan und Telmisartan umfassen eine oder zwei Imidazolgruppen .
Wirkmechanismus
Diese Substanzen sind AT 1 -Rezeptor-Antagonisten; das heißt, sie blockieren die Aktivierung von Angiotensin II AT 1 -Rezeptoren . AT 1 -Rezeptoren werden in glatten Muskelzellen von Gefäßen, kortikalen Zellen der Nebenniere und adrenergen Nervensynapsen gefunden. Eine Blockade von AT 1 -Rezeptoren verursacht unter anderem direkt eine Vasodilatation , reduziert die Sekretion von Vasopressin und reduziert die Produktion und Sekretion von Aldosteron . Die kombinierte Wirkung senkt den Blutdruck.
Die spezifische Wirksamkeit jedes ARB innerhalb dieser Klasse hängt von einer Kombination von drei pharmakodynamischen (PD) und pharmakokinetischen (PK) Parametern ab. Wirksamkeit erfordert drei wichtige PD/PK-Bereiche auf effektiver Ebene; die Parameter der drei Merkmale müssen in einer Tabelle ähnlich der untenstehenden zusammengestellt werden, um Doppelungen zu vermeiden und zu Konsenswerten zu gelangen; letztere sind jetzt uneins.
Pressorhemmung
Pressorhemmung auf Talspiegelhöhe – dies bezieht sich auf den Grad der Blockade oder Hemmung der blutdrucksteigernden ("pressorischen") Wirkung von Angiotensin II. Jedoch ist die blutdrucksenkende Hemmung per se kein Maß für die blutdrucksenkende (BP) Wirksamkeit . Die in den Packungsbeilagen (PIs) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) aufgeführten Raten für die Hemmung dieser Wirkung in der 24. Stunde für die ARBs sind wie folgt: (alle in PI aufgeführten Dosen sind enthalten)
- Valsartan 80 mg 30%
- Telmisartan 80 mg 40%
- Losartan 100 mg 25–40%
- Irbesartan 150 mg 40%
- Irbesartan 300 mg 60%
- Azilsartan 32 mg 60 %
- Olmesartan 20 mg 61%
- Olmesartan 40 mg 74%
AT 1- Affinität vs. AT 2
Die Verhältnisse von AT 1 zu AT 2 in den Bindungsaffinitäten der spezifischen ARBs werden wie folgt gezeigt. Hingegen ist die AT 1- Affinität vs. AT 2 kein aussagekräftiges Maß für die Wirksamkeit der BP-Antwort.
- Losartan – 1000-fach
- Telmisartan – 3000-fach
- Irbesartan – 8500-fach
- Candesartan – mehr als 10000-fach
- Olmesartan – 12500-fach
- Valsartan – 30000-fach höher als AT 2 (das Verhältnis der Bindungsaffinitäten von Valsartan zu AT 1 und AT 2 beträgt 30000:1)
- Saprisartan – ???
Bindungsaffinitäten Ki
Komponente
Fast alle ARBs enthalten eine Biphenyltetrazol-Einheit außer Telmisartan und Eprosartan .
Aktiver Agent
Losartan trägt einen heterocyclischen Imidazol, während Valsartan eine nichtplanare acylierte Aminosäure trägt .
Biologische Halbwertszeit
Der dritte Bereich, der benötigt wird, um das Gesamtwirkungsbild eines ARB zu vervollständigen, ist seine biologische Halbwertszeit . Die Halbwertszeiten der Packungsbeilagen (PIs) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) sind wie folgt:
- Valsartan 6 Stunden
- Losartan 6–9 Stunden
- Azilsartan 11 Stunden
- Irbesartan 11–15 Stunden
- Olmesartan 13 Stunden
- Telmisartan 24 Stunden
- Fimasartan 7–11 Stunden
Vergleich der Pharmakokinetik
Arzneimittel | Handelsname | Biologische Halbwertszeit [Std.] | Spitzenplasmakonzentration [Tmax] | Proteinbindung [%] | Bioverfügbarkeit [%] | Renale/hepatische Clearance [%] | Lebensmitteleffekt | Tagesdosis [mg] | Stoffwechsel / Transporter |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Losartan | Cozaar | 6–9 |
|
98,7% | 33 % | 10/90% | Minimal | 50–100 | Empfindliche Substrate : CYP2C9 und CYP3A4 |
EXP 3174 | 6–9 | 99,8 % | – | 50/50% | – | – | |||
Candesartan | Atacand | 9 | 3–4 Std. | >99 % | fünfzehn% | 60/40% | Nein | 4–32 | Mäßig empfindliches Substrat : CYP2C9 |
Valsartan | Diovan | 6 | 2–4 Stunden | 95% | 25% | 30/70% | Jawohl | 80–320 | Substrate: MRP2 und OATP1B1/SLCO1B1 |
Irbesartan | Avapro | 11–15 | 1,5–2 Stunden | 90–95 % | 70% | 20/80% | Nein | 150–300 | Nebensubstrate von CYP2C9 |
Telmisartan | Micardis | 24 | 0,5–1 Std. | >99 % | 42–58 % | 1/99 % | Nein | 40–80 | Keine bekannt; >97% über biliäre Ausscheidung |
Eprosartan | Teveten | 5 | 1–2 Std. | 98% | 13% | 30/70% | Nein | 400–800 | Keine bekannt; >90% über renale und biliäre Ausscheidung |
Olmesartan | Benicar/Olmetec | 14–16 | 1–2 Std. | >99 % | 29% | 40/60% | Nein | 10–40 | Substrate von OATP1B1/SLCO1B1 |
Azilsartan | Edarbi | 11 | 1,5–3 Stunden | >99 % | 60% | 55/42% | Nein | 40–80 | Nebensubstrate von CYP2C9 |
Fimasartan | Kanarb | 7–11 | 0,5–3 Stunden nach der Dosierung. | >97% | 30–40% | – | – | 30–120 | Keine bekannt; primär biliäre Ausscheidung |
Arzneimittel | Handelsname | Biologische Halbwertszeit [Std.] | Spitzenplasmakonzentration [Tmax] | Proteinbindung [%] | Bioverfügbarkeit [%] | Renale/hepatische Clearance [%] | Lebensmitteleffekt | Tagesdosis [mg] | Stoffwechsel / Transporter |
Forschung
Langlebigkeit
Der Knockout des Agtr1a-Gens, das für AT 1 kodiert, führt zu einer deutlichen Verlängerung der Lebensdauer von Mäusen um 26% im Vergleich zu Kontrollen. Der wahrscheinliche Mechanismus ist die Reduzierung oxidativer Schäden (insbesondere der Mitochondrien) und die Überexpression von renalen Prosurvival-Genen. Die ARBs scheinen den gleichen Effekt zu haben.
Fibrose-Regression
Losartan und andere ARBs bilden Leber-, Herz-, Lungen- und Nierenfibrose zurück.
Regression der erweiterten Aortenwurzel
Eine Studie aus dem Jahr 2003 mit Candesartan und Valsartan zeigte eine Fähigkeit zur Regression der erweiterten Aortenwurzelgröße .
Verunreinigungen
In den Jahren 2018 und 2019 fand die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Spuren von NDMA- und NDEA-Verunreinigungen in den Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)-Medikamenten Valsartan , Losartan und Irbesartan . Die FDA erklärte : „Im Juni 2018 wurde der FDA für das Vorhandensein einer Verunreinigung informiert, identifiziert als Dimethylnitrosamin (NDMA), von einem Valsartan API Produzenten. Seitdem hat sich die FDA festgestellt , dass andere Arten von Nitrosaminverbindungen, zB N- Nitrosodiethylamin (NDEA) sind in Wirkstoffen von mehreren Wirkstoffherstellern von Valsartan und anderen Arzneimitteln der ARB-Klasse in inakzeptablen Mengen vorhanden." Im Jahr 2018 gab die FDA der Industrie Leitlinien zur Bewertung und Kontrolle der Verunreinigungen heraus.
Im August 2020 hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen Leitlinien zur Vermeidung des Vorhandenseins von Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln gegeben und sie aufgefordert, alle chemischen und biologischen Humanarzneimittel auf das mögliche Vorhandensein von Nitrosaminen zu überprüfen und die Produkte in Gefahr.
Im November 2020 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA die Empfehlungen zur Begrenzung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Sartan-Arzneimitteln mit den Empfehlungen für andere Arzneimittelklassen abgeglichen. Die wichtigste Änderung betrifft die Grenzwerte für Nitrosamine, die bisher für Wirkstoffe galten, jetzt aber für Fertigprodukte (zB Tabletten). Diese Grenzwerte, die auf international vereinbarten Standards (ICH M7(R1)) basieren, sollen sicherstellen, dass das erhöhte Krebsrisiko durch Nitrosamine in allen Sartan-Arzneimitteln für eine Person, die das Arzneimittel zur lebenslangen Behandlung einnimmt, unter 1 zu 100.000 liegt.
Diese Sartan-Arzneimittel haben eine spezifische Ringstruktur (Tetrazol), deren Synthese möglicherweise zur Bildung von Nitrosamin-Verunreinigungen führen könnte. Andere Sartan-Arzneimittel, die diesen Ring nicht aufweisen, wie Azilsartan, Eprosartan und Telmisartan, wurden nicht in diese Überprüfung einbezogen, sind jedoch Gegenstand der nachfolgenden Überprüfung anderer Arzneimittel.
Verweise
Externe Links
- Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorblocker der US-amerikanischen National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)