Antiarrhythmikum - Antiarrhythmic agent

Arzneimittel, die das kardiale Aktionspotential beeinflussen . Der steile Spannungsanstieg ("0") entspricht dem Einstrom von Natriumionen, während die beiden Abnahmen ("1" bzw. "3") der Inaktivierung des Natriumkanals und dem repolarisierenden Ausstrom von Kaliumionen entsprechen. Das charakteristische Plateau ("2") resultiert aus der Öffnung spannungsempfindlicher Calciumkanäle .

Antiarrhythmika , auch bekannt als kardiale Arrhythmie - Medikamente , sind eine Gruppe von Arzneimitteln , die zur Unterdrückung anormalen Rhythmen der verwendeten Herz ( kardiale Arrhythmien ), wie Vorhofflimmern , Vorhofflattern , ventrikulärer Tachykardie und ventrikulärer Fibrillation .

Es wurden viele Versuche unternommen, Antiarrhythmika zu klassifizieren. Das Problem ergibt sich aus der Tatsache, dass viele der Antiarrhythmika mehrere Wirkungsweisen haben, was jede Klassifizierung ungenau macht.

Vaughan Williams-Klassifizierung

Die Vaughan Williams-Klassifikation wurde 1970 von Miles Vaughan Williams eingeführt .

Vaughan Williams war Dozent für Pharmakologie am Hertford College in Oxford. Einer seiner Schüler, Bramah N. Singh , trug zur Entwicklung des Klassifikationssystems bei. Das System wird daher manchmal als Singh-Vaughan-Williams-Klassifikation bezeichnet .

Die fünf Hauptklassen in der Vaughan Williams-Klassifikation von Antiarrhythmika sind:

• Wirkstoffe der Klasse I stören den Natriumkanal (Na ⁺ ).
• Wirkstoffe der Klasse II sind Wirkstoffe des antisympathischen Nervensystems . Die meisten Wirkstoffe dieser Klasse sind Betablocker .
• Wirkstoffe der Klasse III beeinflussen den Kalium- (K ⁺ )-Ausfluss.
• Wirkstoffe der Klasse IV beeinflussen die Calciumkanäle und den AV-Knoten .
• Agenten der Klasse V arbeiten nach anderen oder unbekannten Mechanismen.

Im Hinblick auf das Management von Vorhofflimmern werden die Klassen I und III bei der Rhythmuskontrolle als medizinische Kardioversionsmittel verwendet, während die Klassen II und IV als Mittel zur Frequenzkontrolle verwendet werden.

Agenten der Klasse I

Die Antiarrhythmika der Klasse I stören den Natriumkanal . Wirkstoffe der Klasse I werden nach ihrer Wirkung auf den Na ⁺ -Kanal und nach ihrer Wirkung auf das kardiale Aktionspotential gruppiert .

Mittel der Klasse I werden als membranstabilisierende Mittel bezeichnet, wobei sich "stabilisierend" auf die durch diese Mittel bewirkte Abnahme der Exzitogenität der Plasmamembran bezieht. (Bemerkenswert ist auch, dass einige Wirkstoffe der Klasse II wie Propranolol auch eine membranstabilisierende Wirkung haben .)

Wirkstoffe der Klasse I werden aufgrund ihrer Wirkung auf die Länge des Aktionspotentials in drei Gruppen (Ia, Ib und Ic) eingeteilt.

• Ia verlängert das Aktionspotential (Rechtsverschiebung)
• Ib verkürzt das Aktionspotential (Linksverschiebung)
• Ic beeinflusst das Aktionspotential nicht signifikant (keine Verschiebung)

• 

  Klasse Ia

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  Klasse Ib

• 

  Klassisch

Agenten der Klasse II

Wirkstoffe der Klasse II sind konventionelle Betablocker . Sie wirken, indem sie die Wirkung von Katecholaminen an den β ₁ -adrenergen Rezeptoren blockieren , wodurch die sympathische Aktivität am Herzen verringert wird, was die intrazellulären cAMP-Spiegel und damit den Ca ²⁺ -Einstrom verringert . Diese Mittel sind besonders nützlich bei der Behandlung von supraventrikulären Tachykardien . Sie verringern die Leitung durch den AV-Knoten .

Wirkstoffe der Klasse II umfassen Atenolol , Esmolol , Propranolol und Metoprolol .

Agenten der Klasse III

Klasse III

Wirkstoffe der Klasse III blockieren überwiegend die Kaliumkanäle und verlängern dadurch die Repolarisation. Da diese Mittel den Natriumkanal nicht beeinflussen, wird die Leitungsgeschwindigkeit nicht verringert. Die Verlängerung der Aktionspotentialdauer und Refraktärzeit in Kombination mit der Beibehaltung einer normalen Überleitungsgeschwindigkeit verhindert wiedereintretende Arrhythmien. (Der Wiedereintrittsrhythmus interagiert weniger wahrscheinlich mit Gewebe, das refraktär geworden ist). Die Wirkstoffe der Klasse III zeigen eine Reverse-Use-Abhängigkeit (ihre Potenz nimmt mit langsameren Herzfrequenzen zu und verbessert daher die Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus). Die Hemmung von Kaliumkanälen, die die Repolarisation verlangsamen, führt zu einer verlangsamten Repolarisation der atrial-ventrikulären Myozyten. Wirkstoffe der Klasse III haben das Potenzial, das QT-Intervall des EKG zu verlängern und können proarrhythmisch sein (mehr mit der Entwicklung einer polymorphen VT verbunden).

Wirkstoffe der Klasse III umfassen: Bretylium , Amiodaron , Ibutilid , Sotalol , Dofetilid , Vernakalant und Dronedaron .

Agenten der Klasse IV

Wirkstoffe der Klasse IV sind langsame Nicht-Dihydropyridin- Calciumkanalblocker . Sie verringern die Überleitung durch den AV-Knoten und verkürzen die zweite Phase (das Plateau) des kardialen Aktionspotentials . Sie verringern somit die Kontraktilität des Herzens und können daher bei Herzinsuffizienz ungeeignet sein. Im Gegensatz zu Betablockern ermöglichen sie dem Körper jedoch, die adrenerge Kontrolle der Herzfrequenz und Kontraktilität zu behalten.

Wirkstoffe der Klasse IV umfassen Verapamil und Diltiazem .

Klasse V und andere

Seit der Entwicklung des ursprünglichen Klassifikationssystems von Vaughan Williams wurden zusätzliche Wirkstoffe verwendet, die nicht eindeutig in die Kategorien I bis IV passen. Zu diesen Agenten gehören:

• Digoxin , das die Weiterleitung elektrischer Impulse durch den AV-Knoten verringert und die Vagusaktivität über seine zentrale Wirkung auf das Zentralnervensystem über indirekte Wirkung erhöht, führt zu einer Erhöhung der Acetylcholinproduktion , stimuliert die M2-Rezeptoren am AV-Knoten, was zu einer Gesamtabnahme von Geschwindigkeit der Leitung.
• Adenosin wird intravenös zur Beendigung supraventrikulärer Tachykardien verwendet .
• Magnesiumsulfat , ein Antiarrhythmikum, aber nur gegen sehr spezifische Arrhythmien, das bei Torsade de Pointes eingesetzt wurde .
• Trimagnesiumdicitrat (wasserfrei) als Pulver oder Pulverkappen in reinem Zustand, bessere Bioverfügbarkeit als gewöhnliches MgO

Geschichte

Das ursprüngliche Klassifikationssystem hatte 4 Klassen, obwohl sich ihre Definitionen von der modernen Klassifikation unterschieden. Die 1970 vorgeschlagenen waren:

1. Medikamente mit direkter Membranwirkung: Der Prototyp war Chinidin , und Lignocain war ein wichtiges Beispiel. Anders als andere Autoren beschreiben Vaughan-Williams die Hauptwirkung als Verlangsamung der Anstiegsphase des Aktionspotentials.
2. Sympatholytische Medikamente (Medikamente, die die Wirkung des sympathischen Nervensystems blockieren ): Beispiele hierfür waren Bretylium und adrenerge Beta-Rezeptoren, die Medikamente blockieren . Dies ähnelt der modernen Klassifikation, die sich auf die letztere Kategorie konzentriert.
3. Verbindungen, die das Aktionspotential verlängern: Entsprechen der modernen Klassifikation, wobei das wichtigste Arzneimittelbeispiel Amiodaron und ein chirurgisches Beispiel die Thyreoidektomie ist . Dies war kein definierendes Merkmal in einer früheren Übersicht von Charlier et al. (1968), wurde aber durch experimentelle Daten von Vaughan Williams (1970) gestützt. Die Abbildung zur Veranschaulichung dieser Ergebnisse wurde ebenfalls im selben Jahr von Singh und Vaughan Williams veröffentlicht.
4. Arzneimittel, die wie Dephenylhydantoin (DPH) wirken: Wirkmechanismus unbekannt, aber andere hatten seine Herzwirkung auf eine indirekte Wirkung auf das Gehirn zurückgeführt; Dieses Medikament ist besser bekannt als Antiepileptikum Phenytoin .

Sizilianische Gambitklassifikation

Ein anderer Ansatz, der als "sizilianischer Schachzug" bekannt ist, legte einen größeren Ansatz auf den zugrunde liegenden Mechanismus.

Es präsentiert die Medikamente auf zwei statt auf einer Achse und wird in tabellarischer Form dargestellt. Auf der Y-Achse ist jedes Medikament ungefähr in der Reihenfolge von Singh-Vaughan Williams aufgeführt. Auf der X-Achse sind die Kanäle, Rezeptoren, Pumpen und klinischen Wirkungen für jedes Medikament aufgelistet, wobei die Ergebnisse in einem Raster aufgeführt sind. Es ist daher keine echte Klassifikation, da es Drogen nicht in Kategorien aggregiert.

Eine modernisierte Oxford-Klassifikation von Lei, Huang, Wu und Terrar

Gängige Antiarrhythmika unter der modernisierten Klassifikation nach Lei et al. 2018

Nun ist eine aktuelle Veröffentlichung mit einer vollständig modernisierten Arzneimittelklassifizierung erschienen. Dadurch wird die Einfachheit des ursprünglichen Vaughan-Williams-Gerüsts bewahrt, während spätere Entdeckungen von sarkolemmalen, sarkoplasmatischen retikulären und zytosolischen Biomolekülen erfasst werden. Das Ergebnis ist eine erweiterte, aber pragmatische Klassifikation, die zugelassene und potenzielle Antiarrhythmika umfasst. Dies wird unser Verständnis und das klinische Management von Herzrhythmusstörungen unterstützen und zukünftige therapeutische Entwicklungen erleichtern. Es beginnt mit der Betrachtung des Spektrums der pharmakologischen Ziele und verfolgt diese auf ihre besonderen zellulären elektrophysiologischen Wirkungen. Es behält die ursprünglichen Vaughan Williams-Klassen I bis IV bei, erweitert sie jedoch und deckt die Wirkungen auf die Na+-Stromkomponenten, die autonome Signalgebung, die K ⁺ -Kanal-Unterart und molekulare Ziele im Zusammenhang mit der Ca ²⁺ -Homöostase ab. Es führt jetzt neue Klassen mit zusätzlichen Zielen ein, darunter:

• Klasse 0: Ionenkanäle, die an der Automatik beteiligt sind
• Klasse V: mechanisch empfindliche Ionenkanäle
• Klasse VI: Connexine, die die elektrotonische Zellkopplung steuern
• Klasse VII: Moleküle, die längerfristigen Signalprozessen zugrunde liegen und den strukturellen Umbau beeinflussen.

Es ermöglicht auch mehrere Wirkstoffziele/-wirkungen und nachteilige proarrhythmische Wirkungen. Das neue Schema wird zusätzlich die Entwicklung neuartiger Medikamente in der Entwicklung unterstützen und wird hier veranschaulicht.

Siehe auch

• Studie zur Unterdrückung von Herzrhythmusstörungen (CAST)
• Elektrokardiogramm
• Proarrhythmisches Mittel

Verweise