Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom - Atypical hemolytic uremic syndrome

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom
Andere Namen aHUS
Spezialität Hämatologie Bearbeiten Sie dies auf Wikidata

Das atypische hämolytisch-urämische Syndrom ( aHUS ) ist eine extrem seltene, lebensbedrohliche, fortschreitende Erkrankung, die häufig eine genetische Komponente hat. In den meisten Fällen kann sie durch Unterbrechung der Komplementkaskade wirksam kontrolliert werden. Bestimmte monoklonale Antikörper, die später in diesem Artikel diskutiert werden, haben sich in vielen Fällen als wirksam erwiesen.

AHUS wird normalerweise durch eine chronische, unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems verursacht , einem Zweig des körpereigenen Immunsystems, der Fremdpartikel zerstört und entfernt. Die Krankheit betrifft sowohl Kinder als auch Erwachsene und ist gekennzeichnet durch systemische thrombotische Mikroangiopathie (TMA), die Bildung von Blutgerinnseln in kleinen Blutgefäßen im ganzen Körper, die zu Schlaganfall, Herzinfarkt, Nierenversagen und Tod führen können. Die Aktivierung des Komplementsystems kann auf Mutationen in den komplementregulatorischen Proteinen (Faktor H, Faktor I oder Membran-Cofaktor-Protein) zurückzuführen sein oder ist gelegentlich auf erworbene neutralisierende Autoantikörper-Inhibitoren dieser Komplementsystemkomponenten, beispielsweise Anti-Faktor-H-Antikörper, zurückzuführen. Vor der Verfügbarkeit von Eculizumab (Soliris) starben schätzungsweise 33–40 % der Patienten beim ersten klinischen Anfall von aHUS oder entwickelten eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) (trotz unterstützender Behandlung, z. B. Plasmapherese). Einschließlich nachfolgender Rezidive verstarben insgesamt etwa zwei Drittel (65 %) der Patienten, mussten innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung trotz Plasmaaustausch oder Plasmainfusion (PE/PI) eine Dialyse oder eine dauerhafte Nierenschädigung auf.

Anzeichen und Symptome

Klinische Anzeichen und Symptome einer komplementvermittelten TMA können Bauchschmerzen, Verwirrtheit, Müdigkeit, Ödeme (Schwellungen), Übelkeit/Erbrechen und Durchfall sein. aHUS zeigt sich häufig mit Unwohlsein und Müdigkeit sowie einer mikroangiopathischen Anämie. Ungewöhnlich sind jedoch starke Bauchschmerzen und blutiger Durchfall. Labortests können auch niedrige Blutplättchenwerte (Zellen im Blut, die bei der Blutgerinnung helfen), erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH, eine Chemikalie, die von beschädigten Zellen freigesetzt wird und daher ein Marker für Zellschäden ist), erniedrigtes Haptoglobin (ein Hinweis auf die Abbau roter Blutkörperchen), Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen)/Schistozyten (geschädigte rote Blutkörperchen), erhöhtes Kreatinin (Hinweis auf Nierenfunktionsstörung) und Proteinurie (Hinweis auf Nierenschädigung). Patienten mit aHUS stellen sich häufig mit einem plötzlichen Einsetzen systemischer Anzeichen und Symptome wie akutes Nierenversagen, Hypertonie (Bluthochdruck), Myokardinfarkt (Herzinfarkt), Schlaganfall, Lungenkomplikationen, Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse), Lebernekrose ( Tod von Leberzellen oder -gewebe), Enzephalopathie (Gehirndysfunktion), Krampfanfälle oder Koma. Das Versagen von neurologischen, kardialen, nieren- und gastrointestinalen (GI) Organen sowie der Tod können jederzeit unvorhersehbar auftreten, entweder sehr schnell oder nach längerer symptomatischer oder asymptomatischer Krankheitsprogression. Beispielsweise stellt sich bei etwa 1 von 6 Patienten mit aHUS zunächst eine Proteinurie oder Hämaturie ohne akutes Nierenversagen vor. Patienten, die die vorliegenden Anzeichen und Symptome überleben, erleiden einen chronischen thrombotischen und entzündlichen Zustand, der viele von ihnen einem lebenslangen erhöhten Risiko für plötzliche Blutgerinnung, Nierenversagen, andere schwere Komplikationen und vorzeitigen Tod aussetzt.

Komorbiditäten

Obwohl viele Patienten aHUS als Einzelerkrankung erleben, sind Komorbiditäten häufig. In einer Studie wurde festgestellt, dass 25 % (47/191) der Patienten ohne bekannte Familienanamnese von aHUS eine gleichzeitige Erkrankung oder Erkrankung hatten. Zu den Komorbiditäten in dieser Studie gehörten maligne Hypertonie (30 %), TMA mit Transplantation in der Anamnese (23 %), TMA in Verbindung mit Schwangerschaft (21 %), Glomerulopathie (17 %), systemische Erkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes (SLE) oder progressive systemische Sklerose (PSS) (6%) und Malignität (1%). Das Vorliegen von Mutationen in komplementregulatorischen Proteinen oder krankheitsassoziierten Variationen in den Genen, die diese Proteine ​​kodieren (dh bei den meisten Patienten mit komorbiden Erkrankungen sowie bei Patienten mit aHUS als Einzelerkrankung), legt nahe, dass Abweichungen vom normalen genetischen Die Kodierung dieser Faktoren könnte zu einer genetischen Prädisposition für TMA führen. Personen mit einer solchen Prädisposition können aHUS-Episoden haben, die durch einen der bekannten Krankheitsauslöser (z. B. Infektion, Schwangerschaft, Operation, Trauma) sowie durch andere systemische Erkrankungen (z. B. maligne Hypertonie, SLE, Krebs) ausgelöst werden.

Mechanismen

Bei gesunden Personen wird Komplement verwendet, um fremde Substanzen anzugreifen, und das Komplementsystem wird stark reguliert, um zu verhindern, dass es gesundes Gewebe und Organe schädigt. Bei den meisten Patienten mit aHUS wurde jedoch gezeigt, dass eine chronische, unkontrollierte und übermäßige Aktivierung des Komplements aus der Produktion von Anti-Faktor-H-Autoantikörpern oder aus genetischen Mutationen in einem von mehreren komplementregulatorischen Proteinen (z. B. Faktor H, Faktor .) resultieren kann HR1 oder HR3, Membran-Cofaktor-Protein, Faktor I, Faktor B, Komplement C3 und Thrombomodulin). Dies führt zu einer Thrombozytenaktivierung, einer Schädigung der Endothelzellen (Zellen, die die Blutgefäße auskleiden) und einer Aktivierung der weißen Blutkörperchen, was zu einer systemischen TMA führt, die sich in einer verminderten Thrombozytenzahl, Hämolyse (Zerfall roter Blutkörperchen) und Schädigung mehrerer Organe äußert , und oft der Tod.

Diagnose

aHUS ist nicht die einzige Erkrankung, die eine systemische TMA verursacht, eine Tatsache, die eine Differentialdiagnose unerlässlich macht. Historisch wurde die klinische Diagnose von TMA-verursachenden Erkrankungen in eine breite Kategorie eingeteilt, die (zusätzlich zu aHUS) thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und Shigatoxin -produzierendes hämolytisch -urämisches Escherichia coli-Syndrom ( STEC-HUS ) umfasste. Inzwischen ist jedoch bekannt, dass aHUS, STEC-HUS und TTP zwar ähnliche klinische Erscheinungsformen aufweisen, jedoch unterschiedliche Ursachen haben und spezifische Tests durchgeführt werden können, um diese Krankheiten zu differenzieren. Darüber hinaus gibt es andere Bedingungen, die TMA als sekundäre Manifestation verursachen können; diese Entitäten umfassen systemischen Lupus erythematodes (SLE), maligner Bluthochdruck, progressive systemische Sklerose (PSS, auch als Sklerodermie bekannt), das schwangerschaftsassoziierte HELLP-Syndrom (Hämolyse, Leberfunktionsstörung und niedrige Thrombozytenzahl) und toxische Arzneimittelreaktionen (z Kokain, Cyclosporin oder Tacrolimus). Dennoch sollte bei Patienten mit systemischer TMA der Verdacht auf ein aHUS bestehen und eine entsprechende Diagnostik durchgeführt werden.

Die neurologischen und nierenbedingten Anzeichen und Symptome von aHUS überschneiden sich mit denen von TTP. Im Gegensatz zu aHUS ist TTP jedoch in erster Linie eine Autoimmunerkrankung, bei der das Vorhandensein eines inhibitorischen Autoantikörpers zu einem schweren Mangel an ADAMTS13 führt , einem Enzym, das den von Willebrand-Faktor (vWf), ein großes Protein, das an der Blutgerinnung beteiligt ist, in kleinere Stücke spaltet. (TTP kann auch eine genetische Störung sein, die durch Mutationen im ADAMTS13-Gen gekennzeichnet ist, die zu einem schweren ADAMTS13-Mangel führen. Diese angeborene Ursache des ADAMTS13-Mangels wird Upshaw-Schülman-Syndrom genannt.) Ein Labortest, der ADAMTS13-Aktivitätsniveaus von ≤ 5 % zeigt, weist auf TTP . hin .

In ähnlicher Weise überschneiden sich die gastrointestinalen (GI) Anzeichen und Symptome von aHUS mit denen von STEC-HUS. Stuhlproben von Patienten mit Durchfall oder anderen gastrointestinalen Symptomen sollten auf STEC und das Vorhandensein von Shigatoxin getestet werden. Ein positiver Nachweis von Shiga-Toxin, der für die Diagnose von STEC-HUS erforderlich ist, schließt jedoch ein aHUS nicht aus. Dennoch macht ein positiver Nachweis von Shiga-Toxin im entsprechenden klinischen Umfeld ein aHUS sehr unwahrscheinlich.

Behandlung

Plasmaaustausch/Infusion

Obwohl Plasmaaustausch/Infusion (PE/PI) häufig verwendet wird, gibt es keine kontrollierten Studien zur Sicherheit oder Wirksamkeit bei aHUS. Obwohl PE/PI bei einigen Patienten einige der hämatologischen Manifestationen von aHUS teilweise teilweise kontrolliert, wurde seine Wirksamkeit hinsichtlich der Induktion einer vollständigen Krankheitsremission nicht nachgewiesen. PE/PI ist mit erheblichen Sicherheitsrisiken verbunden, einschließlich Infektionsrisiko, allergischen Reaktionen, Thrombosen, Verlust des Gefäßzugangs und schlechter Lebensqualität. Wichtig ist, dass die terminale Komplementaktivierung bei Patienten mit aHUS, die unter chronischer PE/PI klinisch gesund zu sein scheinen, chronisch auf der Oberfläche der Blutplättchen vorhanden ist.

Leitlinien der European Pediatric Study Group für HUS empfehlen eine schnelle Verabreichung von Plasmaaustausch oder Plasmainfusion (PE/PI), die 5 Tage lang intensiv täglich und dann mit abnehmender Häufigkeit verabreicht wird. Die American Society for Apheresis bietet jedoch eine „schwache“ Empfehlung für den Plasmaaustausch zur Behandlung von aHUS aufgrund der „niedrigen“ oder „sehr niedrigen“ Qualität der Evidenz, die seinen Einsatz unterstützt. Obwohl bei einigen Patienten eine Verbesserung der Anzahl roter Blutkörperchen und Thrombozyten festgestellt wurde, führten Plasmatherapien im Allgemeinen nicht zu einer vollständigen Remission.

Monoklonale Antikörpertherapie

Eculizumab (Soliris) scheint beim atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS) nützlich zu sein. Im September 2011 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) es als Orphan Drug zur Behandlung von Menschen mit aHUS zugelassen. Diese Zulassung basierte auf zwei kleinen prospektiven Studien mit 17 Personen und 20 Personen. Im Vereinigten Königreich hat NICE Leitlinien zur Anwendung von Eculizumab zur Behandlung von aHUS herausgegeben, basierend auf fünf Evidenzquellen, einschließlich derer, die von der FDA verwendet werden. Es wurden keine randomisierten kontrollierten Studien identifiziert. Alle prospektiven Studien waren offene, nicht randomisierte, einarmige Phase-2-Studien, die Patienten mit unterschiedlichen klinischen Ausgangsmerkmalen einschlossen. Die prospektiven Studien dauerten 26 Wochen; die Patienten durften jedoch die Behandlung mit Eculizumab in einer langfristigen Verlängerungsstudie fortsetzen.

Ravulizumab-cwvz (Ultomiris) ist ein monoklonaler Antikörper der zweiten Generation für aHUS, hergestellt von Alexion Pharmaceuticals, Inc. Das Ziel von Ravulizumab-cwvz ist das gleiche Eculizumab (Soliris) mit Veränderungen der Antikörperstruktur, die zu einer längeren Serumhalbwertszeit und daher reduziertes Dosierungsschema.

Dialyse

Patienten mit aHUS, die an ESRD leiden, werden im Allgemeinen einer lebenslangen Dialyse unterzogen, die eine 5-Jahres-Überlebensrate von 34–38 % aufweist, wobei Infektionen 14 % der Todesfälle ausmachen. Diese Patienten bleiben auch einem anhaltenden Risiko für nicht-nierenbedingte systemische Komplikationen der Krankheit ausgesetzt.

Nierentransplantation

Trotz der bisherigen Anwendung bei Patienten mit aHUS bekämpft die Nierentransplantation nicht die anhaltende und unkontrollierte Komplementaktivierung, die zu einer progressiven systemischen TMA führt. Bis zu 90 % der Patienten mit aHUS erleiden eine TMA im transplantierten Organ, die zum Versagen der Transplantation führt. Patienten, die sich einer Nierentransplantation unterzogen haben, haben weiterhin das Risiko neurologischer, gastrointestinaler und kardiovaskulärer Komplikationen und vor allem einer vorzeitigen Mortalität. Nach einer Nierentransplantation führt die anhaltende, unkontrollierte, chronische Komplementaktivierung im Zusammenhang mit aHUS zu Transplantatverlusten bei 66 % der Kinder und 55 % der Erwachsenen sowie zu anhaltenden entzündlichen und TMA-Befall anderer Organe. Die kombinierte Leber-Nieren-Transplantation steht aufgrund des begrenzten Angebots an soliden Organen nur sehr wenigen Patienten zur Verfügung. Darüber hinaus besteht ein erhebliches kurzfristiges Sterberisiko, das von vielen Ärzten und Patienten als zu hoch eingeschätzt wird. In den letzten Jahren haben einige Transplantationszentren damit begonnen, Patienten mit TMA, die eine Nierentransplantation erhalten, Eculizumab zu verabreichen. Diese Strategie hat sich bei der Vorbeugung von TMA-Rezidiven bei diesen Patienten als wirksam erwiesen.

Historische Prognose

Vor der Anwendung monoklonaler Antikörper (z. B. Soliris, Ultomiris) hatten Patienten mit aHUS eine extrem schlechte Prognose. Bei den Patienten mit der am häufigsten identifizierten aHUS-Genmutation stieg der Anteil der Patienten mit negativen Folgen (z. B. Dialysebedarf, dauerhafter Nierenschaden, Tod) innerhalb des ersten Jahres auf 70 %. Eine plötzliche Morbidität und Mortalität kann jedoch unabhängig vom Mutationsstatus auftreten. aHUS kann in jedem Alter auftreten, wobei mehr als 40 % der Fälle erstmals nach dem 18. Lebensjahr gemeldet wurden. Die älteste Präsentation in einer Studie war im Alter von 83 Jahren. Wie oben erwähnt, wurde eine Nierentransplantation bei aHUS-Patienten mit ESRD selten in Betracht gezogen, da bei bis zu 90 % der Patienten ein Transplantatverlust aufgrund eines TMA-Rezidivs im transplantierten Organ häufig vorkommt. Folglich entwickeln die meisten unbehandelten aHUS-Patienten eine ESRD und unterziehen sich einer chronischen Dialyse, die mit erheblichen Morbiditäten und einer verschlechterten Prognose verbunden ist. Bei Patienten mit aHUS wurde eine kombinierte Leber-Nieren-Transplantation versucht, obwohl dieses Hochrisiko-Verfahren eine Sterblichkeitsrate von annähernd 50 % aufweist.

Vor der Verfügbarkeit und Anwendung der Behandlungen war die Lebensqualität von Patienten mit aHUS sehr schlecht; belastet mit Müdigkeit, Nierenkomplikationen, Bluthochdruck, neurologischen Beeinträchtigungen, Magen-Darm-Beschwerden, Blutgerinnung an der Stelle des venösen Zugangs und im schlimmsten Fall zum Tod. PE/PI soll auch mit erheblichen Sicherheitsrisiken verbunden sein und das Leben der Patienten aufgrund der Anforderungen an einen umfangreichen Gefäßzugang und eine häufige Verabreichung stark beeinträchtigen.

Seit der Zulassung von Eculizumab (Soliris) hat sich die Prognose für aHUS-Patienten stark verbessert. Nach Absetzen der Behandlung mit Eculizumab besteht ein Rückfallrisiko und eine engmaschige Überwachung ist erforderlich.

Epidemiologie

aHUS kann vererbt oder erworben werden und scheint sich nicht nach Rasse, Geschlecht oder geografischem Gebiet zu unterscheiden. Wie bei einer ultra-seltenen Erkrankung zu erwarten, sind die Daten zur Prävalenz von aHUS äußerst begrenzt. Eine pädiatrische Prävalenz von 3,3 Fällen pro Million Einwohner wird in einer Veröffentlichung eines Registers des europäischen hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS) mit 167 pädiatrischen Patienten dokumentiert.

Gesellschaft und Kultur

Benennung

Das atypische hämolytisch-urämische Syndrom (aHUS) wird auch als Diarrhö-negatives hämolytisch-urämisches Syndrom (D HUS) bezeichnet.

Forschungsrichtungen

Patientenvertretungsgruppen haben dazu beigetragen, Forschungsprioritäten zu bestimmen.

Verweise

Externe Links

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