Gallensäure - Bile acid
Gallensäuren sind Steroidsäuren , die hauptsächlich in der Galle von Säugetieren und anderen Wirbeltieren vorkommen . In der Leber werden verschiedene Gallensäuren synthetisiert . Gallensäuren werden mit Taurin- oder Glycinresten konjugiert , um Anionen zu ergeben, die als Gallensalze bezeichnet werden .
Primäre Gallensäuren werden von der Leber synthetisiert. Sekundäre Gallensäuren entstehen durch bakterielle Aktionen im Dickdarm . Beim Menschen sind Taurocholsäure und Glykocholsäure (Derivate der Cholsäure ) sowie Taurochenodesoxycholsäure und Glycochenodesoxycholsäure (Derivate der Chenodesoxycholsäure ) die wichtigsten Gallensalze. Sie sind ungefähr gleich konzentriert. Die Salze ihrer 7-alpha-dehydroxylierten Derivate, Desoxycholsäure und Lithocholsäure , werden ebenfalls gefunden, wobei Derivate der Chol-, Chenodesoxychol- und Desoxycholsäure über 90% der menschlichen Gallensäuren ausmachen.
Gallensäuren machen etwa 80 % der organischen Verbindungen in der Galle aus (andere sind Phospholipide und Cholesterin ). Eine erhöhte Sekretion von Gallensäuren führt zu einer Erhöhung des Gallenflusses. Gallensäuren erleichtern die Verdauung von Nahrungsfetten und -ölen . Sie dienen als Mizellen -bildende Tenside , die Nährstoffe zu kapseln, erleichtert ihre Absorption. Diese Mizellen werden vor der Weiterverarbeitung im Speisebrei suspendiert . Gallensäuren haben auch hormonelle Wirkungen im ganzen Körper, insbesondere über den Farnesoid-X-Rezeptor und GPBAR1 (auch bekannt als TGR5).
Produktion
Primäre Gallensäuren
Die Gallensäuresynthese erfolgt in Leberzellen , die primäre Gallensäuren ( Cholsäure und Chenodesoxycholsäure beim Menschen) über die Cytochrom P450- vermittelte Oxidation von Cholesterin in einem mehrstufigen Prozess synthetisieren . Ungefähr 600 mg Gallensalze werden täglich synthetisiert, um die im Stuhl verlorenen Gallensäuren zu ersetzen, obwohl, wie unten beschrieben, viel größere Mengen ausgeschieden, im Darm resorbiert und recycelt werden.
Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Synthese ist die Addition einer Hydroxylgruppe an der 7. Position des Steroidkerns durch das Enzym Cholesterol-7-alpha-Hydroxylase . Dieses Enzym ist nach unten reguliert durch Cholsäure, hochreguliert von Cholesterin und wird durch die Aktionen des hemmte Ileum - Hormon FGF15 / 19 .
Vor der Sekretion einer der Gallensäuren (primär oder sekundär, siehe unten) konjugieren Leberzellen diese entweder mit Glycin oder Taurin , um insgesamt 8 mögliche konjugierte Gallensäuren zu bilden . Diese konjugierten Gallensäuren werden oft als Gallensalze bezeichnet . Der pKa-Wert der unkonjugierten Gallensäuren liegt zwischen 5 und 6,5 und der pH-Wert des Zwölffingerdarms liegt zwischen 3 und 5. Wenn sich also unkonjugierte Gallensäuren im Zwölffingerdarm befinden, sind sie fast immer protoniert (HA-Form), was sie relativ unlöslich macht im Wasser. Die Konjugation von Gallensäuren mit Aminosäuren senkt den pKa des Gallensäure/Aminosäure-Konjugats auf 1 bis 4. Somit liegen konjugierte Gallensäuren im Zwölffingerdarm fast immer in ihrer deprotonierten (A-) Form vor, was sie viel mehr Wasser macht -löslich und viel besser in der Lage, ihre physiologische Funktion der Emulgierung von Fetten zu erfüllen.
Sekundäre Gallensäuren
Einmal in das Lumen des Darms abgesondert, werden Gallensalze durch Darmbakterien modifiziert. Sie sind teilweise dehydroxyliert. Ihre Glycin und Taurin Gruppen werden entfernt , um die ergeben sekundären Gallensäuren , Desoxycholsäure und Lithocholsäure . Cholsäure wird in Desoxycholsäure und Chenodesoxycholsäure in Lithocholsäure umgewandelt. Alle vier dieser Gallensäuren werden in einem Prozess, der als enterohepatischer Kreislauf bekannt ist, recycelt .
Funktionen
Fettverdauung
Als amphipathische Moleküle mit hydrophoben und hydrophilen Bereichen sitzen konjugierte Gallensalze an der Lipid/Wasser-Grenzfläche und bilden ab der richtigen Konzentration Micellen . Die zusätzliche Löslichkeit von konjugierten Gallensalzen unterstützt ihre Funktion, indem sie eine passive Wiederaufnahme im Dünndarm verhindert. Dadurch ist die Konzentration an Gallensäuren/Salzen im Dünndarm hoch genug, um Mizellen zu bilden und Lipide zu solubilisieren. "Kritische Mizellenkonzentration" bezieht sich sowohl auf eine intrinsische Eigenschaft der Gallensäure selbst als auch auf die Menge an Gallensäure, die notwendig ist, um bei der spontanen und dynamischen Bildung von Mizellen zu funktionieren. Gallensäurehaltige Mizellen Hilfe Lipasen Lipiden zu verdauen und sie in der Nähe des Darm bringen Bürstensaum Membran, die Ergebnisse in der Fettabsorption.
Die Synthese von Gallensäuren ist bei den meisten Arten außer dem Menschen ein Hauptweg des Cholesterinstoffwechsels. Der Körper produziert etwa 800 mg Cholesterin pro Tag und etwa die Hälfte davon wird für die Gallensäuresynthese verwendet, die täglich 400–600 mg produziert. Erwachsene Menschen sezernieren täglich 12-18 g Gallensäuren in den Darm, meist nach den Mahlzeiten. Die Größe des Gallensäurepools liegt zwischen 4–6 g, was bedeutet, dass die Gallensäuren täglich mehrmals recycelt werden. Etwa 95 % der Gallensäuren werden durch aktiven Transport im Ileum resorbiert und zur weiteren Sekretion in das Gallensystem und die Gallenblase zur Leber zurückgeführt. Dieser enterohepatische Kreislauf von Gallensäuren ermöglicht eine niedrige Syntheserate von nur etwa 0,3 g/Tag, wobei jedoch große Mengen in den Darm sezerniert werden.
Gallensäuren haben andere Funktionen, einschließlich der Eliminierung von Cholesterin aus dem Körper, der Förderung des Gallenflusses, um bestimmte Kataboliten (einschließlich Bilirubin ) zu eliminieren , fettlösliche Vitamine zu emulgieren, um ihre Absorption zu ermöglichen, und die Unterstützung der Beweglichkeit und der Reduzierung der Bakterienflora in des Dünndarms und der Gallenwege.
Zellsignalisierung
Gallensäuren haben metabolische Wirkungen im Körper, die denen von Hormonen ähneln , und wirken über zwei spezifische Rezeptoren, den Farnesoid-X-Rezeptor und den G-Protein-gekoppelten Gallensäurerezeptor / TGR5 . Sie binden weniger spezifisch an einigen anderen Rezeptoren und berichtet worden , die Aktivität von bestimmten Enzymen und Ionenkanäle und die Synthese von verschiedenen Substanzen , einschließlich endogener Fettsäure regulieren Ethanolamide .
Struktur und Synthese
- Die Strukturen der wichtigsten menschlichen Gallensäuren
Gallensalze bilden eine große Familie von Molekülen, die aus einer Steroidstruktur mit vier Ringen, einer Seitenkette mit fünf oder acht Kohlenstoffatomen, die in einer Carbonsäure endet, und mehreren Hydroxylgruppen bestehen, deren Anzahl und Orientierung sich zwischen den einzelnen unterscheiden Gallensalz. Die vier Ringe sind mit A, B, C und D bezeichnet, vom weitesten zum nächsten zur Seitenkette mit der Carboxylgruppe. Der D-Ring ist um einen Kohlenstoff kleiner als die anderen drei. Die Struktur wird üblicherweise mit A links und D rechts gezeichnet. Die Hydroxylgruppen können in einer von zwei Konfigurationen vorliegen: entweder nach oben (oder außen), bezeichnet als Beta (&bgr;; oft konventionell als durchgezogene Linie gezeichnet) oder nach unten, bezeichnet als Alpha (&agr;; dargestellt als gestrichelte Linie). Alle Gallensäuren haben eine 3-Hydroxylgruppe, abgeleitet vom Muttermolekül Cholesterin, in der das 3-Hydroxyl Beta ist.
Der erste Schritt im klassischen Syntheseweg von Gallensäuren in der Leber ist die enzymatische Addition einer 7α-Hydroxylgruppe durch die Cholesterin-7α-Hydroxylase (CYP7A1) unter Bildung von 7α-Hydroxycholesterin . Dieses wird dann zu 7α-Hydroxy-4-cholesten-3-on metabolisiert . Es gibt mehrere Schritte bei der Gallensäuresynthese, die insgesamt 14 Enzyme erfordern. Diese führen dazu, dass die Verbindung zwischen den ersten beiden Steroidringen (A und B) verändert wird, wodurch das Molekül gebogen wird; bei diesem Verfahren wird das 3-Hydroxyl in die α-Orientierung umgewandelt. Die einfachste Gallensäure mit 24 Kohlenstoffatomen hat zwei Hydroxylgruppen an den Positionen 3α und 7α. Dies ist 3α,7α-Dihydroxy-5β-cholan-24-säure oder, wie allgemeiner bekannt, Chenodesoxycholsäure . Diese Gallensäure wurde zuerst aus der Hausgans isoliert , von der der Namensteil „cheno“ abgeleitet wurde (griechisch: χήν = Gans). Das 5β im Namen bezeichnet die Ausrichtung der Verbindung zwischen den Ringen A und B des Steroidkerns (in diesem Fall sind sie gebogen). Der Begriff "Cholan" bezeichnet eine besondere Steroidstruktur mit 24 Kohlenstoffatomen und die "24-Oinsäure" zeigt an, dass die Carbonsäure an Position 24 am Ende der Seitenkette gefunden wird. Chenodesoxycholsäure wird von vielen Arten hergestellt und ist die prototypische funktionelle Gallensäure.
Ein alternativer (saurer) Weg der Gallensäuresynthese wird durch mitochondriale Sterol-27-Hydroxylase ( CYP27A1 ) initiiert , die in der Leber sowie in Makrophagen und anderen Geweben exprimiert wird. CYP27A1 trägt wesentlich zur Gallensäure-Gesamtsynthese bei, indem es die Oxidation der Sterol-Seitenkette katalysiert, wonach die Spaltung einer Drei-Kohlenstoff-Einheit in den Peroxisomen zur Bildung einer C24-Gallensäure führt. Kleinere Stoffwechselwege, die durch 25-Hydroxylase in der Leber und 24-Hydroxylase im Gehirn initiiert werden, können ebenfalls zur Gallensäuresynthese beitragen. 7α-Hydroxylase ( CYP7B1 ) erzeugt Oxysterole , die in der Leber weiter in CDCA umgewandelt werden können.
Cholsäure , 3α,7α,12α-trihydroxy-5β-cholan-24-säure, die am häufigsten vorkommende Gallensäure beim Menschen und vielen anderen Spezies, wurde vor der Chenodesoxycholsäure entdeckt. Es ist eine Trihydroxy-Gallensäure mit 3 Hydroxylgruppen (3α, 7α und 12α). Bei seiner Synthese in der Leber wird die 12α-Hydroxylierung durch die zusätzliche Wirkung von CYP8B1 durchgeführt . Wie bereits beschrieben, machte die Entdeckung der Chenodeoxcholsäure (mit 2 Hydroxylgruppen) diese neue Gallensäure zu einer „Desoxycholsäure“, da sie eine Hydroxylgruppe weniger als Cholsäure hatte.
Desoxycholsäure wird aus Cholsäure durch 7-Dehydroxylierung gebildet, wodurch 2 Hydroxylgruppen (3α und 12α) entstehen. Dieser Prozess mit Chenodesoxycholsäure führt zu einer Gallensäure mit nur einer 3α-Hydroxylgruppe, die als Lithocholsäure (litho = Stein) bezeichnet wird und zuerst in einem Gallenstein eines Kalbes identifiziert wurde. Es ist schlecht wasserlöslich und für Zellen eher toxisch.
Verschiedene Wirbeltierfamilien haben sich entwickelt, um Modifikationen der meisten Positionen des Steroidkerns und der Seitenkette der Gallensäurestruktur zu verwenden. Um die mit der Produktion von Lithocholsäure verbundenen Probleme zu vermeiden, fügen die meisten Arten der Chenodesoxycholsäure eine dritte Hydroxylgruppe hinzu. Die anschließende Entfernung der 7α-Hydroxylgruppe durch Darmbakterien führt dann zu einer weniger toxischen, aber immer noch funktionellen Dihydroxygallensäure. Im Laufe der Evolution der Wirbeltiere wurden eine Reihe von Positionen für die Platzierung der dritten Hydroxylgruppe gewählt. Anfänglich wurde die 16α-Position bevorzugt, insbesondere bei Vögeln. Später wurde diese Position bei einer großen Anzahl von Arten ersetzt, die die 12α-Position wählten. Primaten (einschließlich Menschen) verwenden 12α für ihre dritte Hydroxylgruppenposition und produzieren Cholsäure. Bei Mäusen und anderen Nagetieren bildet die 6β-Hydroxylierung Muricholsäuren (α oder β in Abhängigkeit von der 7-Hydroxylposition). Schweine haben eine 6α-Hydroxylierung in Hyocholsäure (3α,6α,7α-Trihydroxy-5β-cholansäure), und andere Spezies haben eine Hydroxylgruppe an Position 23 der Seitenkette.
Ursodesoxycholsäure wurde erstmals aus Bärengalle isoliert , die seit Jahrhunderten medizinisch verwendet wird. Seine Struktur ähnelt Chenodesoxycholsäure, jedoch mit der 7-Hydroxylgruppe in β-Position.
Obeticholsäure , 6α-Ethyl-Chenodesoxycholsäure, ist eine halbsynthetische Gallensäure mit größerer Aktivität als FXR-Agonist, die als pharmazeutischer Wirkstoff untersucht wird.
Hormonelle Aktionen
Gallensäuren wirken auch als Steroidhormone, die von der Leber sezerniert werden, aus dem Darm absorbiert werden und verschiedene direkte metabolische Wirkungen im Körper über den nuklearen Rezeptor Farnesoid X-Rezeptor (FXR), auch bekannt unter dem Gennamen NR1H4, haben . Ein weiterer Gallensäurerezeptor ist der Zellmembranrezeptor, der als G-Protein-gekoppelter Gallensäurerezeptor 1 oder TGR5 bekannt ist . Viele ihrer Funktionen als Signalmoleküle in Leber und Darm bestehen in der Aktivierung von FXR, während TGR5 an metabolischen, endokrinen und neurologischen Funktionen beteiligt sein kann.
Syntheseregulation
Als Tenside oder Detergenzien sind Gallensäuren potenziell toxisch für Zellen, und daher werden ihre Konzentrationen streng reguliert. Die Aktivierung von FXR in der Leber hemmt die Synthese von Gallensäuren und ist ein Mechanismus der Rückkopplungssteuerung, wenn der Gallensäurespiegel zu hoch ist. Zweitens erhöht die FXR-Aktivierung durch Gallensäuren während der Absorption im Darm die Transkription und Synthese von FGF19 , was dann die Gallensäuresynthese in der Leber hemmt.
Stoffwechselfunktionen
Neue Erkenntnisse assoziieren FXR - Aktivierung mit Veränderungen in Triglycerid - Metabolismus , den Glukosestoffwechsel und Leberwachstum.
Andere Interaktionen
Gallensäuren binden neben ihren Hormonrezeptoren (FXR und TGR5) und ihren Transportern an einige andere Proteine. Unter diesen Proteinzielen erzeugt das Enzym N-Acyl-Phosphatidylethanolamin-spezifische Phospholipase D (NAPE-PLD) bioaktive Lipidamide (z. B. das endogene Cannabinoid Anandamid ), die eine wichtige Rolle in verschiedenen physiologischen Signalwegen spielen, darunter Stress- und Schmerzreaktionen, Appetit und Lebensspanne. NAPE-PLD orchestriert ein direktes Cross-Talk zwischen Lipidamidsignalen und Gallensäurephysiologie.
Klinische Bedeutung
Hyperlipidämie
Da Gallensäuren aus endogenem Cholesterin hergestellt werden, senkt eine Störung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren den Cholesterinspiegel. Gallensäurebinder binden Gallensäuren im Darm und verhindern so eine Rückresorption. Dabei wird mehr körpereigenes Cholesterin in die Produktion von Gallensäuren umgeleitet, wodurch der Cholesterinspiegel gesenkt wird. Die sequestrierten Gallensäuren werden dann mit dem Stuhl ausgeschieden.
Cholestase
Tests auf Gallensäuren sind sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin nützlich, da sie bei der Diagnose einer Reihe von Erkrankungen helfen, einschließlich Arten von Cholestase, wie intrahepatische Cholestase während der Schwangerschaft , portosystemischer Shunt und hepatische mikrovaskuläre Dysplasie bei Hunden. Strukturelle oder funktionelle Anomalien des Gallensystems führen zu einem Anstieg des Bilirubins ( Gelbsucht ) und der Gallensäuren im Blut. Gallensäuren sind mit Juckreiz ( Pruritus ) verbunden, der bei cholestatischen Erkrankungen wie primärer biliärer Zirrhose (PBC), primär sklerosierender Cholangitis oder intrahepatischer Schwangerschaftscholestase häufig auftritt . Die Behandlung mit Ursodesoxycholsäure wird bei diesen cholestatischen Erkrankungen seit vielen Jahren eingesetzt.
Gallensteine
Die Beziehung von Gallensäuren zur Cholesterinsättigung in der Galle und zur Cholesterinfällung zur Bildung von Gallensteinen wurde ausführlich untersucht. Gallensteine können durch eine erhöhte Sättigung von Cholesterin oder Bilirubin oder durch Gallenstau entstehen. Niedrigere Konzentrationen von Gallensäuren oder Phospholipiden in der Galle verringern die Cholesterinlöslichkeit und führen zur Bildung von Mikrokristallen. Eine orale Therapie mit Chenodesoxycholsäure und/oder Ursodesoxycholsäure wurde verwendet, um Cholesterin-Gallensteine aufzulösen. Steine können wieder auftreten, wenn die Behandlung beendet wird. Eine Gallensäuretherapie kann unter bestimmten Umständen, wie z. B. nach einer bariatrischen Operation, zur Vorbeugung von Steinen hilfreich sein .
Gallensäuredurchfall
Überhöhte Gallensäurekonzentrationen im Dickdarm sind eine Ursache für chronischen Durchfall . Es wird häufig gefunden, wenn das Ileum anormal ist oder chirurgisch entfernt wurde, wie bei Morbus Crohn , oder eine Erkrankung verursacht, die dem durch Durchfall vorherrschenden Reizdarmsyndrom (IBS-D) ähnelt . Dieser Zustand der Gallensäurediarrhoe/ Gallensäuremalabsorption kann durch den SeHCAT- Test diagnostiziert und mit Gallensäurebindern behandelt werden .
Gallensäuren und Dickdarmkrebs
Gallensäuren können bei der Entstehung von Darmkrebs eine gewisse Bedeutung haben . Desoxycholsäure (DCA) ist im Dickdarminhalt des Menschen als Reaktion auf eine fettreiche Ernährung erhöht. In Populationen mit einer hohen Inzidenz von Dickdarmkrebs sind die Konzentrationen von Gallensäuren im Stuhl höher, und dieser Zusammenhang deutet darauf hin, dass eine erhöhte Exposition gegenüber Gallensäuren im Dickdarm eine Rolle bei der Entstehung von Krebs spielen könnte. In einem besonderen Vergleich betrug die fäkale DCA-Konzentration bei afrikanischen Ureinwohnern in Südafrika (die sich fettarm ernähren) im Vergleich zu Afroamerikanern (die sich fettreicher ernähren) 7,30 vs. 37,51 nmol/g Stuhl mit Nassgewicht. Einheimische Afrikaner in Südafrika haben eine niedrige Inzidenzrate von Dickdarmkrebs von weniger als 1:100.000, verglichen mit der hohen Inzidenzrate für männliche Afroamerikaner von 72:100.000.
Experimentelle Studien weisen auch auf Mechanismen für Gallensäuren bei Dickdarmkrebs hin. Die Exposition von Dickdarmzellen gegenüber hohen DCA-Konzentrationen erhöht die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies , was zu oxidativem Stress führt und auch DNA-Schäden erhöht. Mäuse, die eine Diät mit zugesetztem DCA erhielten, das den Dickdarm-DCA-Spiegel bei Menschen mit einer fettreichen Diät nachahmte, entwickelten Dickdarm- Neoplasien , einschließlich Adenomen und Adenokarzinomen ( Krebs ), im Gegensatz zu Mäusen, die eine Kontrolldiät erhielten, die ein Zehntel des Dickdarm-DCA-Spiegels ohne Dickdarm-Neoplasien produzierten .
Die Wirkung von Ursodesoxycholsäure (UDCA) auf die Veränderung des Darmkrebsrisikos wurde in mehreren Studien untersucht, insbesondere bei primär sklerosierender Cholangitis und entzündlichen Darmerkrankungen , mit unterschiedlichen Ergebnissen, die teilweise auf die Dosierung zurückzuführen sind. Genetische Variationen des Schlüsselenzyms für die Gallensäuresynthese, CYP7A1 , beeinflussten in einer großen Studie die Wirksamkeit von UDCA bei der Vorbeugung von kolorektalen Adenomen .
Dermatologie
Gallensäuren können in subkutanen Injektionen verwendet werden, um unerwünschtes Fett zu entfernen (siehe Mesotherapie ). Desoxycholsäure als injizierbares Medikament hat die FDA-Zulassung erhalten, um submentales Fett aufzulösen. Phase-III-Studien zeigten signifikante Reaktionen, obwohl viele Probanden leichte Nebenwirkungen wie Blutergüsse, Schwellungen, Schmerzen, Taubheitsgefühl, Erythem und Festigkeit im behandelten Bereich aufwiesen.
Verweise
Externe Links
- Gallensäuren und -salze in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Sonderausgabe zum Thema "Gallensäuren"