Ca v 1.3 -Cav1.3
Der Calciumkanal, spannungsabhängig, L-Typ, Alpha-1D-Untereinheit (auch bekannt als Ca v 1.3 ) ist ein Protein , das beim Menschen vom CACNA1D- Gen kodiert wird. Ca v 1.3-Kanäle gehören zur Familie der Ca v 1 , die Calciumströme vom L-Typ bilden und empfindlich auf selektive Hemmung durch Dihydropyridine (DHP) reagieren .
Struktur und Funktion
Spannungsabhängige Calciumkanäle (VDCC) sind selektiv für Calciumionen durchlässig und vermitteln die Bewegung dieser Ionen in und aus erregbaren Zellen. Bei Ruhepotential sind diese Kanäle geschlossen, aber wenn das Membranpotential depolarisiert wird , öffnen sich diese Kanäle. Der Einstrom von Calciumionen in die Zelle kann eine Vielzahl von Calcium-abhängigen Prozessen auslösen , einschließlich Muskelkontraktion , Genexpression und Sekretion . Calciumabhängige Prozesse können durch eine Senkung des intrazellulären Calciumspiegels gestoppt werden, was beispielsweise durch Calciumpumpen erreicht werden kann .
Spannungsabhängige Calciumkanäle sind Multiproteine, die aus α1-, β-, α2δ- und γ-Untereinheiten bestehen. Die Hauptuntereinheit ist α1, die die Selektivitätspore, den Spannungssensor und die Gating-Vorrichtung von VDCCs bildet. In Ca v 1.3-Kanälen ist die α1-Untereinheit α1D. Diese Untereinheit unterscheidet Ca v 1.3 -Kanäle von anderen Mitgliedern der Ca v 1 -Familie, wie etwa dem vorherrschenden und besser untersuchten Ca v 1.2 , das eine α1C-Untereinheit aufweist. Die Bedeutung der α1-Untereinheit bedeutet auch, dass sie das primäre Ziel für Calciumkanalblocker wie Dihydropyridine ist . Die verbleibenden β-, α2δ- und γ-Untereinheiten haben Hilfsfunktionen.
Die α1-Untereinheit weist vier homologe Domänen mit jeweils sechs Transmembransegmenten auf. Innerhalb jeder homologen Domäne ist das vierte Transmembransegment (S4) positiv geladen, im Gegensatz zu den anderen fünf hydrophoben Segmenten. Diese Eigenschaft ermöglicht es S4, als Spannungssensor zu fungieren. Alpha-1D-Untereinheiten gehören zur Familie der Ca v 1 , die durch Calciumströme vom L-Typ gekennzeichnet ist. Insbesondere verleihen α1D-Untereinheiten eine Niederspannungsaktivierung und eine langsame Inaktivierung von Ca 2+ -Strömen , ideal für bestimmte physiologische Funktionen wie die Neurotransmitterfreisetzung in den inneren Haarzellen der Cochlea .
Die biophysikalischen Eigenschaften von Ca v 1.3 -Kanälen werden durch eine C-terminale modulatorische Domäne (CTM) stark reguliert, die sowohl die Spannungsabhängigkeit der Aktivierung als auch die Ca 2+ -abhängige Inaktivierung beeinflusst. Ca v 1.3 hat eine geringe Affinität zu DHP und wird bei unterschwelligen Membranpotentialen aktiviert, was sie ideal für eine Rolle bei Herzschrittmachern macht .
Verordnung
Alternatives Spleißen
Das posttranskriptionelle alternative Spleißen von Ca v 1.3 ist ein umfangreicher und lebenswichtiger Regulationsmechanismus. Alternatives Spleißen kann die Gating-Eigenschaften des Kanals erheblich beeinflussen. Vergleichbar mit dem alternativen Spleißen von Ca v 1.2-Transkripten, das funktionelle Spezifität verleiht, wurde kürzlich entdeckt, dass alternatives Spleißen, insbesondere am C-Terminus, die pharmakologischen Eigenschaften von Ca v 1.3 beeinflusst. Bemerkenswerterweise wurde von bis zu 8-fachen Unterschieden in der Dihydropyridin-Empfindlichkeit zwischen alternativ gespleißten Isoformen berichtet.
Negative Rückmeldung
Ca v 1.3-Kanäle werden durch negatives Feedback reguliert , um eine Ca 2+ -Homöostase zu erreichen . Calciumionen sind ein wichtiger sekundärer Botenstoff , der der intrazellulären Signalübertragung innewohnt . Die extrazellulären Calciumspiegel sind ungefähr 12000-mal höher als die intrazellulären Spiegel. Bei kalziumabhängigen Prozessen steigt der intrazelluläre Kalziumspiegel um das bis zu 100-fache an. Es ist von entscheidender Bedeutung, diesen Kalziumgradienten zu regulieren, nicht zuletzt, weil hohe Kalziumspiegel für die Zelle toxisch sind und Apoptose induzieren können .
Ca 2+ -gebundenes Calmodulin (CaM) interagiert mit Ca v 1.3, um eine kalziumabhängige Inaktivierung (CDI) zu induzieren. Kürzlich wurde gezeigt, dass die RNA-Editierung von Ca v 1.3-Transkripten für CDI essentiell ist. Entgegen der Erwartung schwächt die RNA-Editierung nicht nur die Bindung von CaM ab, sondern schwächt die Vorbindung von Ca 2+ -freiem Calmodulin (ApoCaM) an Kanäle. Das Ergebnis ist, dass CDI durch Änderungen der CaM-Werte kontinuierlich abstimmbar ist.
Klinische Bedeutung
Hören
Ca v 1.3-Kanäle werden beim Menschen häufig exprimiert. Bemerkenswert ist, dass ihre Expression in den inneren Haarzellen der Cochlea (IHCs) vorherrscht. Ca v 1.3 hat sich durch Patch - Clamp - Experimente als essentiell für die normale IHC - Entwicklung und die synaptische Übertragung erwiesen . Daher ist Ca v 1.3 für das richtige Hören erforderlich.
Chromaffine Zellen
Ca v 1.3 wird in chromaffinen Zellen dicht exprimiert . Die Niederspannungsaktivierung und langsame Inaktivierung dieser Kanäle macht sie ideal für die Steuerung der Erregbarkeit in diesen Zellen. Die Katecholaminsekretion aus chromaffinen Zellen ist besonders empfindlich gegenüber L-Typ-Strömen, die mit Ca v 1.3 assoziiert sind . Katecholamine haben viele systemische Wirkungen auf mehrere Organe. Darüber hinaus sind L-Typ-Kanäle für die Exozytose in diesen Zellen verantwortlich.
Neurodegeneration
Die Parkinson-Krankheit ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung, bei der das Absterben von Dopamin-produzierenden Zellen in der Substantia nigra des Mittelhirns zu einer Beeinträchtigung der Motorik führt, die vielleicht am besten durch Tremor charakterisiert wird . Jüngste Hinweise deuten darauf hin, dass Ca v 1.3 Ca 2+ -Kanäle vom L-Typ zum Tod von dopaminergen Neuronen bei Patienten mit Parkinson-Krankheit beitragen. Die basale Aktivität dieser Neuronen hängt auch von Ca 2+ -Kanälen vom L-Typ ab , wie z. B. Ca v 1.3. Kontinuierliche Schrittmacheraktivität führt zu permanenten intrazellulären dendritischen und somatischen Kalziumtransienten, die die dopaminergen Substantia nigra- Neuronen anfällig für Stressoren machen , die zu ihrem Tod beitragen. Daher schützt die Hemmung von L-Typ-Kanälen, insbesondere von Ca v 1.3, in einigen Tiermodellen gegen die Pathogenese von Parkinson. Eine klinische Phase-III-Studie ( STEADY-PD III ), die diese Hypothese bei Patienten mit frühem Parkinson testet, konnte keine Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Fortschreitens von Parkinson zeigen.
Die Hemmung von Ca v 1.3 kann durch Calciumkanalblocker wie Dihydropyridine (DHPs) erreicht werden. Diese Medikamente werden seit Jahrzehnten zur Behandlung von arterieller Hypertonie und Angina eingesetzt. Dies ist auf ihre starken gefäßrelaxierenden Eigenschaften zurückzuführen, die durch die Hemmung von Ca v 1.2 L-Typ-Calciumkanälen in der arteriellen glatten Muskulatur vermittelt werden. Daher gelten hypotensive Reaktionen (und Beinödeme) als dosislimitierende Nebenwirkungen bei der Verwendung von DHPs zur Hemmung des Ca v 1.3-Kanals im Gehirn. Angesichts dieses Problems wurden Versuche unternommen, selektive Ca v 1.3-Kanalblocker zu entdecken . Ein Kandidat soll ein potenter und hochselektiver Inhibitor von Ca v 1.3 sein. Diese Verbindung, 1- (3-Chlorphenethyl) -3-cyclopentylpyrimidine-2,4,6- (1 H , 3 H , 5 H ) -trion wurde daher als Kandidat für die zukünftige Behandlung der Parkinson-setzen. Seine Selektivität und Wirksamkeit konnte jedoch in zwei unabhängigen Studien aus zwei anderen Gruppen nicht bestätigt werden. Einer von ihnen berichtete sogar von durch dieses Medikament induzierten Gating-Veränderungen, die eher auf Kanalaktivierungs- als auf Blockierungseffekte hindeuten.
Prostatakrebs
Jüngste Beweise aus Immunfärbungsexperimenten zeigen, dass CACNA1D in Prostatakrebs im Vergleich zu gutartigen Prostatageweben stark exprimiert wird. Das Blockieren von L-Typ-Kanälen oder das Herunterdrücken der Genexpression von CACNA1D unterdrückte das Zellwachstum in Prostatakrebszellen signifikant. Es ist wichtig zu erkennen, dass dieser Zusammenhang keinen kausalen Zusammenhang zwischen hohen Spiegeln an α1D-Protein und Prostatakrebs darstellt. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Rolle der CACNA1D-Genüberexpression beim Wachstum von Prostatakrebszellen zu untersuchen.
Aldosteronismus
De novo somatische Mutationen in konservierten Regionen innerhalb des Aktivierungstors des Kanals seiner porenbildenden α1-Untereinheit ( CACNA1D) verursachen eine übermäßige Aldosteronproduktion in aldosteronproduzierenden Adenomen (APA), was zu einem primären Aldosteronismus führt , der eine behandlungsresistente arterielle Hypertonie verursacht . Diese Mutationen ermöglichen einen erhöhten Ca 2+ -Einstrom durch Cav1.3, was wiederum eine Ca 2+ -abhängige Aldosteronproduktion auslöst . Die Zahl der validierten APA-Mutationen wächst ständig. In seltenen Fällen wurden APA-Mutationen auch als Keimbahnmutationen bei Personen mit neurologischen Entwicklungsstörungen unterschiedlicher Schwere, einschließlich Autismus-Spektrum- Störung, gefunden.
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
- Williams ME, Feldman DH, McCue AF, Brenner R, Velicelebi G, Ellis SB, Harpold MM (Januar 1992). „Struktur und funktionelle Expression von Alpha 1, Alpha 2 und Beta-Untereinheiten eines neuen menschlichen neuronalen Kalziumkanal-Subtyps“. Neuron . 8 (1): 71–84. doi : 10.1016/0896-6273(92)90109-Q . PMID 1309651 . S2CID 39341712 .
- S. Seino, L. Chen, M. Seino, O. Blondel, J. Takeda, JH Johnson, GI Bell (Januar 1992). "Klonierung der Alpha-1-Untereinheit eines spannungsabhängigen Calciumkanals, der in Betazellen der Bauchspeicheldrüse exprimiert wird" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 89 (2): 584–8. Bibcode : 1992PNAS...89..584S . doi : 10.1073/pnas.89.2.584 . PMC 48283 . PMID 1309948 .
- S. Seino, Y. Yamada, R. Espinosa, M. M. Le Beau, G. I. Bell (August 1992). „Zuordnung des Gens, das die Alpha-1-Untereinheit des neuroendokrinen/gehirnartigen Calciumkanals (CACNL1A2) codiert, dem menschlichen Chromosom 3, Bande p14.3“. Genomik . 13 (4): 1375–7. doi : 10.1016/0888-7543(92)90078-7 . PMID 1324226 .
- Chin HM, Kozak CA, Kim HL, Mock B, McBride OW (Dezember 1991). "Ein Gehirn-L-Typ-Calciumkanal-Alpha-1-Untereinheitsgen (CCHL1A2) ist auf Mauschromosom 14 und menschliches Chromosom 3 abgebildet" . Genomik (Eingereichtes Manuskript). 11 (4): 914–9. doi : 10.1016/0888-7543(91)90014-6 . PMID 1664412 .
- Y. Mori, T. Friedrich, MS Kim, A. Mikami, J. Nakai, P. Ruth, E. Bosse, F. Hofmann, V. Flockerzi, T. Furuichi (April 1991). „Primärstruktur und funktionelle Expression von komplementärer DNA eines Gehirnkalziumkanals“. Natur . 350 (6317): 398–402. Bibcode : 1991Natur.350..398M . doi : 10.1038/350398a0 . PMID 1849233 . S2CID 4370532 .
- Y. Yamada, K. Masuda, Q. Li, Y. Ihara, A. Kubota, T. Miura, K. Nakamura, Y. Fujii, S. Seino, Y. Seino (Mai 1995). „Die Strukturen der menschlichen Kalziumkanal Alpha-1-Untereinheit (CACNL1A2) und Beta-Untereinheit (CACNLB3) Gene“. Genomik . 27 (2): 312–9. doi : 10.1006/geno.1995.1048 . PMID 7557998 .
- Puro DG, Hwang JJ, Kwon OJ, Chin H (April 1996). "Charakterisierung eines L-Typ-Kalziumkanals, der von menschlichen retinalen Müller-(Glia-)Zellen exprimiert wird" . Gehirnforschung. Molekulare Hirnforschung (Eingereichtes Manuskript). 37 (1–2): 41–8. doi : 10.1016/0169-328X(96)80478-5 . PMID 8738134 .
- Yang SN, Larsson O, Bränström R, Bertorello AM, Leibiger B, Leibiger IB, Moede T, Köhler M, Meister B, Berggren PO (August 1999). „Syntaxin 1 interagiert mit dem L(D)-Subtyp der spannungsgesteuerten Ca(2+)-Kanäle in pankreatischen Betazellen“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 96 (18): 10164–9. doi : 10.1073/pnas.96.18.10164 . PMC 17860 . PMID 10468580 .
- Bell DC, Butcher AJ, Berrow NS, Page KM, Brust PF, Nesterova A, Stauderman KA, Seabrook GR, Nürnberg B, Dolphin AC (Februar 2001). „Biophysikalische Eigenschaften, Pharmakologie und Modulation des menschlichen, neuronalen L-Typs (Alpha(1D), Ca(V)1.3) spannungsabhängige Kalziumströme“. Zeitschrift für Neurophysiologie . 85 (2): 816–27. doi : 10.1152/jn.2001.85.2.816 . PMID 11160515 .
- Rosenthal R, Thieme H, Strauss O (April 2001). „Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (FGFR2) in Gehirnneuronen und retinalen Pigmentepithelzellen wirkt über die Stimulation von neuroendokrinen L-Typ-Kanälen (Ca(v)1.3)“. FASEB-Journal . 15 (6): 970–7. doi : 10.1096/fj.00-0188com . PMID 11292657 .
- Davare MA, Avdonin V, Hall DD, Peden EM, Burette A, Weinberg RJ, Horne MC, Hoshi T, Hell JW (Juli 2001). „Ein beta2-adrenerger Rezeptor-Signalisierungskomplex mit dem Ca2+-Kanal Cav1.2“. Wissenschaft . 293 (5527): 98–101. doi : 10.1126/science.293.5527.98 . PMID 11441182 .
- Namkung Y, Skrypnyk N, Jeong MJ, Lee T, Lee MS, Kim HL, Chin H, Suh PG, Kim SS, Shin HS (Oktober 2001). „Anforderung an die L-Typ-Ca(2+)-Kanal-Alpha(1D)-Untereinheit in der postnatalen pankreatischen Betazellgeneration“ . Das Journal of Clinical Investigation . 108 (7): 1015–22. doi : 10.1172/JCI13310 . PMC 200955 . PMID 11581302 .
- Stokes L, Gordon J, Grafton G (Mai 2004). "Nicht spannungsgesteuerte L-Typ Ca2+-Kanäle in menschlichen T-Zellen: Pharmakologie und molekulare Charakterisierung der wichtigsten alpha-Porenbildungs- und Hilfs-Beta-Untereinheiten" . Die Zeitschrift für biologische Chemie . 279 (19): 19566–73. doi : 10.1074/jbc.M401481200 . PMID 14981074 .
- Qu Y, Baroudi G, Yue Y, Boutjdir M (Juni 2005). „Neuer molekularer Mechanismus mit alpha1D (Cav1.3) L-Typ-Kalziumkanal bei autoimmun-assoziierter Sinusbradykardie“ . Umlauf . 111 (23): 3034–41. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.517326 . PMID 15939813 .
- Baroudi G, Qu Y, Ramadan O, Chahine M, Boutjdir M (Oktober 2006). „Proteinkinase C-Aktivierung hemmt den Cav1.3-Calciumkanal an der NH2-terminalen Serin 81-Phosphorylierungsstelle“. Amerikanische Zeitschrift für Physiologie. Herz- und Kreislaufphysiologie . 291 (4): H1614-22. doi : 10.1152/ajpheart.00095.2006 . PMID 16973824 .
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (November 2006). „Globale, in vivo und ortsspezifische Phosphorylierungsdynamik in Signalnetzwerken“ . Zelle . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .
Externe Links
- CACNA1D+protein,+human in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Übersicht aller in der PDB für UniProt verfügbaren Strukturinformationen : Q01668 (spannungsabhängige L-Typ-Calciumkanal-Untereinheit alpha-1D) bei der PDBe-KB .
Dieser Artikel enthält Texte der National Library of Medicine der Vereinigten Staaten , die gemeinfrei sind .