Entwicklung von COVID-19-Medikamenten - COVID-19 drug development

Die COVID-19-Medikamentenentwicklung ist der Forschungsprozess zur Entwicklung präventiver therapeutischer verschreibungspflichtiger Medikamente , die die Schwere der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) lindern würden . Von Anfang 2020 bis 2021 entwickelten mehrere hundert Pharmaunternehmen , Biotechnologieunternehmen , universitäre Forschungsgruppen und Gesundheitsorganisationen in verschiedenen Phasen der präklinischen oder klinischen Forschung therapeutische Kandidaten für die COVID-19-Krankheit (506 Kandidaten insgesamt im April 2021) mit 419 Potenzial COVID-19-Medikamente in klinischen Studien , Stand April 2021.

Bereits im März 2020 stimmten sich die Weltgesundheitsorganisation (WHO), die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA), die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) sowie die chinesische Regierung und Arzneimittelhersteller mit Wissenschaftlern und Industrieforschern ab, um die Entwicklung von Impfstoffen, antivirale Medikamente und Therapien nach der Infektion. Die International Clinical Trials Registry Platform der WHO hat 536 klinische Studien zur Entwicklung von Postinfektionstherapien für COVID-19-Infektionen aufgezeichnet, wobei zahlreiche etablierte antivirale Verbindungen zur Behandlung anderer Infektionen im Rahmen der klinischen Forschung wiederverwendet werden sollen .

Im März 2020 leitete die WHO in 10 Ländern die „ SOLIDARITY-Studie “ ein, an der Tausende von COVID-19-Infizierten teilnahmen, um die Behandlungseffekte von vier bestehenden antiviralen Wirkstoffen mit dem höchsten Wirksamkeitsversprechen zu bewerten. Im April 2020 wurde eine dynamische, systematische Überprüfung erstellt, um den Fortschritt registrierter klinischer Studien für COVID-19-Impfstoff- und therapeutische Arzneimittelkandidaten zu verfolgen.

Die Arzneimittelentwicklung ist ein mehrstufiger Prozess, der in der Regel mehr als fünf Jahre benötigt, um die Sicherheit und Wirksamkeit des neuen Wirkstoffs zu gewährleisten. Mehrere nationale Aufsichtsbehörden, wie die EMA und die FDA, genehmigten Verfahren zur Beschleunigung klinischer Tests. Bis Juni 2021 befanden sich Dutzende potenzieller Therapien nach der Infektion in der Endphase der Erprobung am Menschen – klinische Studien der Phasen III–IV . Laut einer aktuellen Schätzung von Jefferies & Co könnte eine wirksame und bequeme COVID-19-Behandlung einen Jahresumsatz von über 10 Milliarden US-Dollar erreichen .

Hintergrund

Schema des Wirkstoffforschungszyklus

Bei der Arzneimittelentwicklung handelt es sich um den Prozess der Markteinführung eines neuen Impfstoffs oder eines therapeutischen Arzneimittels gegen Infektionskrankheiten, sobald eine Leitsubstanz im Rahmen der Arzneimittelforschung identifiziert wurde . Es umfasst Laborforschung auf Mikroorganismen und Tiere, die für die Regulierungsstatus der Einreichung, wie über die FDA für ein Prüfpräparat zur Einleitung klinischen Studien am Menschen, und kann den Schritt des Gewinnens umfassen die Zulassung mit einem neuen Medikament Anwendung des Medikaments auf den Markt . Der gesamte Prozess – vom Konzept über die präklinische Erprobung im Labor bis hin zur Entwicklung klinischer Studien, einschließlich Phase-I-III-Studien – bis zum zugelassenen Impfstoff oder Medikament dauert in der Regel mehr als ein Jahrzehnt.

Der Begriff „präklinischen Forschung“ wird durch Laboruntersuchungen definiert in vitro und in vivo , eine Anfangsphase für die Entwicklung eines präventiven Impfstoff, antivirale oder andere nach der Infektion Therapien anzeigt, wie Experimente zur Bestimmung wirksame Dosen und Toxizität bei Tieren, bevor ein Der Wirkstoffkandidat ist für die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit beim Menschen fortgeschritten. Um die präklinische Phase der Arzneimittelentwicklung abzuschließen – und dann an einer angemessenen Anzahl von Menschen, die mit COVID-19 infiziert sind (Hunderte bis Tausende in verschiedenen Ländern) auf Sicherheit und Wirksamkeit getestet zu werden – ist ein Prozess, der für COVID-19 wahrscheinlich 1-2 Jahre dauert Therapien, laut mehreren Berichten Anfang 2020. Trotz dieser Bemühungen beträgt die Erfolgsrate für Medikamentenkandidaten, um eine eventuelle behördliche Zulassung während des gesamten Medikamentenentwicklungsprozesses zur Behandlung von Infektionskrankheiten zu erreichen, nur 19%.

Phase-I-Studien testen in erster Linie die Sicherheit und die vorläufige Dosierung bei einigen Dutzend gesunden Probanden, während Phase-II-Studien – nach dem Erfolg in Phase I – die therapeutische Wirksamkeit gegen die COVID-19-Krankheit bei aufsteigenden Dosierungen (Wirksamkeit basierend auf Biomarkern ) bewerten , während sie eng Bewertung möglicher Nebenwirkungen des Therapiekandidaten (oder kombinierter Therapien), typischerweise bei Hunderten von Menschen. Ein übliches Studiendesign für Phase-II-Studien mit möglichen COVID-19-Medikamenten ist randomisiert , placebokontrolliert , verblindet und wird an mehreren Standorten durchgeführt, wobei genauere, wirksamere Dosen bestimmt und auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Die Erfolgsrate für Phase-II-Studien zum Übergang in die Phase III (für alle Krankheiten) beträgt etwa 31 % und speziell für Infektionskrankheiten etwa 43 %. Je nach Dauer (länger teurer) – typischerweise ein Zeitraum von mehreren Monaten bis zwei Jahren – kostet eine durchschnittliche Phase-II-Studie 57 Millionen US-Dollar (2013 US-Dollar, einschließlich präklinischer und Phase-I-Kosten). Der erfolgreiche Abschluss einer Phase-II-Studie sagt nicht zuverlässig voraus, dass ein Medikamentenkandidat in der Phase-III-Forschung erfolgreich sein wird.

Phase-III-Studien für COVID-19 umfassen Hunderte bis Tausende von Teilnehmern im Krankenhaus und testen die Wirksamkeit der Behandlung, um die Auswirkungen der Krankheit zu reduzieren, während gleichzeitig auf Nebenwirkungen in der optimalen Dosis überwacht wird, wie z. B. in den multinationalen Solidarity- und Discovery-Studien.

Kandidaten

Evidenznetzwerk für klinische COVID-19-Studien mit 15 therapeutischen Kandidaten. Kreise repräsentieren Interventionen oder Interventionsgruppen (Kategorien). Linien zwischen zwei Kreisen zeigen Vergleiche in klinischen Studien an.

Laut einer Quelle (Stand August 2020) umfassten verschiedene Kategorien der präklinischen oder frühen klinischen Forschung zur Entwicklung von COVID-19-Therapeutika:

  • Antikörper (81 Kandidaten)
  • antivirale Mittel (31 Kandidaten)
  • zellbasierte Verbindungen (34 Kandidaten)
  • RNA- basierte Verbindungen (6 Kandidaten)
  • Scan-Verbindungen sollen wiederverwendet werden (18 Kandidaten)
  • verschiedene andere Therapiekategorien, wie entzündungshemmend, Antimalariamittel , Interferon , Proteinbasis, Antibiotika und rezeptormodulierende Verbindungen.

Pivotale Phase-III-Studien bewerten, ob ein Medikamentenkandidat speziell gegen eine Krankheit wirksam ist, und testen – im Falle von Personen, die mit schweren COVID-19-Infektionen ins Krankenhaus eingeliefert wurden – auf eine wirksame Dosis des umfunktionierten oder neuen Medikamentenkandidaten, um die Krankheit zu verbessern (hauptsächlich Lungenentzündung) durch eine COVID-19-Infektion. Für ein bereits zugelassenes Medikament (wie Hydroxychloroquin gegen Malaria) ermitteln Phase-III-IV-Studien bei Hunderten bis Tausenden von COVID-19-Infizierten die mögliche längere Anwendung eines bereits zugelassenen Medikaments zur Behandlung einer COVID-19-Infektion. Im August 2020 befanden sich über 500 Therapeutika-Kandidaten in der präklinischen oder Phase I-IV-Entwicklungsphase, wobei im Jahr 2020 neue Phase-II-III-Studien für Hunderte von Therapeutika-Kandidaten angekündigt wurden.

Zahlreiche Arzneimittelkandidaten, die als "unterstützende" Behandlungen zur Linderung von Beschwerden während einer Krankheit untersucht werden, wie NSAIDs oder Bronchodilatatoren , sind in der folgenden Tabelle nicht enthalten. Andere in Phase-II-Studien im Frühstadium oder zahlreiche Behandlungskandidaten in Phase-I-Studien sind ebenfalls ausgeschlossen. Medikamentenkandidaten in Phase-I-II-Studien haben eine geringe Erfolgsrate (unter 12%), um alle Studienphasen zu durchlaufen, um schließlich eine Zulassung zu erhalten. Nach Erreichen der Phase-III-Studien haben therapeutische Kandidaten für Krankheiten im Zusammenhang mit einer COVID-19-Infektion – Infektions- und Atemwegserkrankungen – eine Erfolgsquote von etwa 72 %.

COVID-19: Medikamentenkandidaten in Phase-III-IV-Studien
Medikamentenkandidat Beschreibung Bestehende Krankheit Zulassung Testsponsor(e) Standorte) Erwartete Ergebnisse Hinweise,
Referenzen
Remdesivir antiviral ; Adenosin Nukleotidanalogon inhibierende RNA - Synthese in coronaviruses Untersuchungsgegenstand Gilead , WHO, INSERM , NIAID China, Japan zunächst; International erweitert in Global Solidarity and Discovery Trials und US NIAID ACTT Trial Mitte 2020 (chinesische, japanische Studien) selektiv von Gilead für den COVID-19-Notfallzugang bereitgestellt; sowohl vielversprechende als auch negative Auswirkungen wurden im April gemeldet
Hydroxychloroquin oder Chloroquin antiparasitär und antirheumatisch ; Generika von vielen Herstellern Malaria , rheumatoide Arthritis, Lupus (International) CEPI, WHO, INSERM Mehrere Standorte in China; Globale Solidaritäts- und Entdeckungsversuche Juni 2020 (von der WHO eingestellt) mehrere Nebenwirkungen ; mögliche unerwünschte Wechselwirkungen mit verschreibungspflichtigen Medikamenten ; im Juni aus der WHO-Solidaritätsstudie und der UK Recovery-Studie abgebrochen, da sie „keinen klinischen Nutzen bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 hat“; Versuche
Favipiravir antiviral gegen Grippe Grippe (China) Fujifilm China April 2020
Lopinavir/Ritonavir ohne oder mit Interferon beta-1a antiviral, immunsupprimierend Untersuchungskombination; Lopinavir/Ritonavir zugelassen CEPI, WHO, britische Regierung, Univ. of Oxford, INSERM Globale Solidaritäts- und Discovery Trials, mehrere Länder Mitte 2020
Sarilumab humaner monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-6-Rezeptor rheumatoide Arthritis (USA, Europa) Regeneron - Sanofi Mehrere Länder Frühjahr 2020
ASC-09 + Ritonavir Virostatikum Kombination nicht zugelassen; Ritonavir für HIV zugelassen Ascletis Pharma Mehrere Standorte in China Frühjahr 2020
Tocilizumab humaner monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-6-Rezeptor Immunsuppression, rheumatoide Arthritis (USA, Europa) Genentech - Hoffmann-La Roche Mehrere Länder Mitte 2020 Roche gab Ende Juli bekannt, dass seine Phase-III-Studie mit Tocilizumab zur Behandlung von Lungenentzündung bei Krankenhauspatienten mit COVID-19-Infektion wirkungslos war
Lenzilumab humanisierter monoklonaler Antikörper zur Linderung von Lungenentzündung neuer Medikamentenkandidat Humanigen, Inc. Mehrere Standorte in den USA September 2020
Dapagliflozin Natrium-Glukose-Cotransporter 2 Inhibitor Hypoglykämie Mittel Saint Luke's Mid America Heart Institute, AstraZeneca Mehrere Länder Dezember 2020
CD24Fc antiviraler Immunmodulator gegen Entzündungsreaktionen neuer Medikamentenkandidat OncoImmune, Inc. Mehrere Standorte in den USA 2021
Apabetalone selektiver BET-Hemmer Untersuchungsgegenstand Resverlogix Corp Vereinigte Staaten 22. März 2022

Wiederverwendete Medikamentenkandidaten

Die Neupositionierung von Medikamenten (auch Drug Repurposing genannt) – die Untersuchung bestehender Medikamente für neue therapeutische Zwecke – ist eine wissenschaftliche Forschungsrichtung, die verfolgt wird, um sichere und wirksame COVID-19-Behandlungen zu entwickeln. Mehrere bestehende antivirale Medikamente, die zuvor zur Behandlung des schweren akuten Atemwegssyndroms (SARS), des Atemwegssyndroms im Nahen Osten (MERS), HIV/AIDS und Malaria entwickelt oder eingesetzt wurden , werden als COVID-19-Behandlungen untersucht, wobei einige in klinische Studien eintreten .

Während der COVID-19-Pandemie ist die Wiederverwendung von Medikamenten der klinische Forschungsprozess , bei dem die Sicherheit und Wirksamkeit bestehender Medikamente, die bereits für andere Krankheiten zugelassen sind, für Menschen mit einer COVID-19-Infektion schnell untersucht und bestimmt werden. Im üblichen Arzneimittelentwicklungsprozess würde die Bestätigung der Umwidmung für eine neue Krankheitsbehandlung viele Jahre klinischer Forschung – einschließlich zulassungsrelevanter klinischer Phase-III-Studien – des Kandidatenmedikaments erfordern, um seine Sicherheit und Wirksamkeit speziell für die Behandlung einer COVID-19-Infektion zu gewährleisten. Im Notfall einer zunehmenden COVID-19-Pandemie wurde der Prozess der Medikamentenumnutzung im März 2020 beschleunigt, um Menschen zu behandeln, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

Klinische Studien zweckentfremdet verwendet wird , im Allgemeinen sicher, bestehende Medikamente für hospitalisiert COVID-19 Leute können weniger Zeit in Anspruch nehmen und haben niedrigere Gesamtkosten Endpunkte erhalten Sicherheit beweisen (ohne schwerwiegende Nebenwirkungen ) und nach der Infektion Wirksamkeit und kann schnell bestehenden Zugang Drogenversorgung Ketten für die Herstellung und den weltweiten Vertrieb. In einem internationalen Bemühen, diese Vorteile zu nutzen, begann die WHO Mitte März 2020 mit beschleunigten internationalen Phase-II-III-Studien zu vier vielversprechenden Behandlungsoptionen – der SOLIDARITY-Studie – mit zahlreichen anderen Medikamenten, die das Potenzial für eine Wiederverwendung in verschiedenen Krankheitsbehandlungsstrategien haben, wie z unter anderem entzündungshemmende, Kortikosteroid- , Antikörper-, Immun- und Wachstumsfaktortherapien , die im Laufe des Jahres 2020 in Phase-II- oder III-Studien vorangeschritten werden.

Im März gaben die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) eine ärztliche Empfehlung zu Remdesivir für Menschen heraus, die mit einer durch COVID-19 verursachten Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert wurden: Zugang zu einer klinischen Studie kann Remdesivir für den Compassionate Use über den Hersteller für Patienten mit klinischer Pneumonie beantragen ."

Neue Antikörper-Medikamente

Genesungsplasma

Genesungsplasma, das während der COVID-19-Pandemie in einem Blutspendezentrum gesammelt wurde.

Als mögliche Behandlung von COVID-19 wurde eine passive Immunisierung mit Rekonvaleszenzplasma oder Hyperimmunserum vorgeschlagen.

In den Vereinigten Staaten hat die FDA Rekonvaleszenzplasma (Plasma aus dem Blut von Menschen, die sich von COVID-19 erholt haben, das somit Antikörper gegen SARS-CoV-2) enthält, als experimentelle Behandlung in Fällen, in denen das Leben der Person ernsthaft oder sofort bedroht ist. Die Rekonvaleszenz-Plasmabehandlung hat jedoch nicht die randomisierten kontrollierten oder nicht-randomisierten klinischen Studien durchlaufen, die erforderlich sind, um festzustellen, ob die Behandlung von Menschen mit COVID-19 sicher und wirksam ist.

Argentinien, Brasilien, Costa Rica und Mexiko haben die Entwicklung von Antiseren verfolgt . Brasilien begann Mitte 2020 mit der Entwicklung eines equinen Hyperimmunserums, das durch Impfen von Pferden mit rekombinantem SARS-CoV-2- Spike-Protein gewonnen wurde. Ein Konsortium aus dem Instituto Vital Brazil, UFRJ , der Oswaldo Cruz Foundation und dem D'Or Institute for Research and Education in Rio de Janeiro hat im Mai 2020 mit präklinischen Studien begonnen, während das Instituto Butantan in São Paulo im September Tierversuche abgeschlossen hat. Im Dezember 2020 erteilte Argentinien CoviFab, einer lokal entwickelten Formulierung von equinem Hyperimmunserum, zur Anwendung bei mittelschwerem bis schwerem COVID-19 eine Notfallgenehmigung, basierend auf den ersten Ergebnissen einer einphasigen 2/3-Studie, die auf eine Verringerung der Sterblichkeit hindeutete , Aufnahme auf die Intensivstation und Anforderungen an die mechanische Beatmung bei Patienten, die das Serum erhalten haben. Dies wurde von der Argentine Intensive Care Society scharf kritisiert, die feststellte, dass die Studie ihre primären oder sekundären Endpunkte nicht erreichte und keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Serum- und der Placebogruppe aufwies.

Casirivimab/Imdevimab

REGN10933 (blau) und REGN10987 (orange) gebunden an das SARS-CoV-2-Spike-Protein (rosa). Von PDB : 6VSB , 6XDG ​.

Casirivimab / imdevimab , verkauft unter dem Markennamen REGEN-COV unter anderem ist ein Medikament von der amerikanischen Biotechnologie - Unternehmen entwickelt Neron Pharmaceuticals . Es handelt sich um einen künstlichen „Antikörpercocktail“, der eine Resistenz gegen das für die COVID-19-Pandemie verantwortliche Coronavirus SARS-CoV-2 erzeugen soll . Es besteht aus zwei monoklonalen Antikörpern , Casirivimab (REGN10933) und Imdevimab (REGN10987), die miteinander vermischt werden müssen. Die Kombination zweier Antikörper soll Mutationsflucht verhindern . Es ist auch als co-formuliertes Produkt erhältlich.

Die Kombination wurde unter dem Markennamen Ronapreve für medizinische Zwecke in Japan, Großbritannien und anderen Ländern zugelassen.

Bamlanivimab und Etesevimab

Bamlanivimab/Etesevimab ist eine Kombination aus zwei monoklonalen Antikörpern , Bamlanivimab und Etesevimab , die zusammen über eine intravenöse Infusion zur Behandlung von COVID-19 verabreicht werden . Beide Arten von Antikörpern zielen auf das Oberflächen-Spike-Protein von SARS‑CoV‑2 .

Bamlanivimab und Etesevimab, die zusammen verabreicht werden, sind in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19 bei Personen ab zwölf Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg (88 lb) mit positiven Ergebnissen von direktem SARS zugelassen. CoV-2-Virustests und die ein hohes Risiko für eine Progression zu schwerem COVID-19 haben, einschließlich Krankenhausaufenthalt oder Tod. Sie sind bei gemeinsamer Verabreichung auch zur Verwendung nach Exposition gegenüber dem SARS-CoV-2-Virus zur Post-Expositions-Prophylaxe (Prävention) von COVID-19 und nicht zur Prä-Expositions-Prophylaxe zur Prävention von COVID-19 vor der Exposition zugelassen zum SARS-CoV-2-Virus.

Sotrovimab

Im Mai 2021 kam der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zu dem Schluss, dass Sotrovimab zur Behandlung von bestätigtem COVID-19 bei Personen ab zwölf Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 40 Kilogramm (88 . ) angewendet werden kann lb), die keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen und bei denen das Risiko besteht, zu einem schweren COVID-19 fortzuschreiten.

Im Mai 2021 erteilte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine Notfallzulassung (EUA) für Sotrovimab zur Behandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19 bei Personen ab zwölf Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 40 Kilogramm ( 88 lb) mit positiven Ergebnissen eines direkten SARS-CoV-2-Virustests und die ein hohes Risiko für eine Progression zu schwerem COVID-19 haben, einschließlich Krankenhausaufenthalt oder Tod.

Im August 2021 wurde die vorläufige Zulassung zur Behandlung von COVID-19 in Australien erteilt.

Tixagevimab/Cilgavimab

Tixagevimab/Cilgavimab ist eine Kombination aus zwei humanen monoklonalen Antikörpern , Tixagevimab (AZD8895) und Cilgavimab (AZD1061), die zur Behandlung von COVID-19 untersucht werden . Es wird von britischen-schwedischen multinationalen entwickelt pharmazeutische und Biotechnologie - Unternehmen Astrazeneca .

Im Oktober 2021 startete der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine fortlaufende Überprüfung von Tixagevimab/Cilgavimab, das von AstraZeneca AB zur Prävention von COVID-19 bei Erwachsenen entwickelt wird.

Im Oktober 2021 beantragte AstraZeneca bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eine Notfallgenehmigung für Tixagevimab/Cilgavimab zur Vorbeugung von COVID-19 .

Regdanvimab

Regdanvimab ist ein humaner monoklonaler Antikörper , der zur Behandlung von COVID-19 untersucht wird . Celltrion entwickelt die Behandlung. Der Antikörper richtet sich gegen das Spike-Protein von SARS-CoV-2

Im März 2021 startete der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine fortlaufende Überprüfung der Daten zu Regdanvimab. Im Oktober 2021 begann die EMA mit der Prüfung eines Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen des monoklonalen Antikörpers Regdanvimab (Regkirona) zur Behandlung von Erwachsenen mit COVID-19, die keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen und ein erhöhtes Risiko haben, zu schwerem COVID 19 zu entwickeln ist Celltrion Healthcare Hungary Kft.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) kam zu dem Schluss, dass Regdanvimab zur Behandlung von bestätigtem COVID-19 bei Erwachsenen angewendet werden kann, die keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen und ein hohes Risiko haben, zu einem schweren COVID-19 zu entwickeln. Das Arzneimittel wird als Infusion (Tropf) in eine Vene verabreicht.

Neue Protease-Inhibitoren

PF-07321332

PF-07321332, ein SARS-CoV-2 3CLpro-Inhibitor von Pfizer

Irgendwann Anfang 2021 begann Pfizer in den USA und Belgien mit Phase-I-Studien am Menschen mit einem neuartigen oralen verschreibungspflichtigen Medikament, PF-07321332 , einem „Protease-Inhibitor“, der die SARS-CoV-2-Replikation schwächt. Die auf 3 Phasen verteilten Studien werden voraussichtlich über 5 Monate dauern. Das Medikament wird mit niedrigen Dosen von Ritonavir verabreicht , einem antiviralen Mittel zur Behandlung von HIV.

Planung und Koordination

Frühe Planung

Zu den neuen Initiativen zur Förderung der Entwicklung von Impfstoffen und antiviralen Arzneimitteln im Zeitraum 2018–20 gehörten Partnerschaften zwischen Regierungsorganisationen und der Industrie, wie die European Innovative Medicines Initiative , die US Critical Path Initiative zur Förderung der Innovation in der Arzneimittelentwicklung und die Auszeichnung „Breakthrough Therapy“ zur Beschleunigung der Entwicklung und behördliche Überprüfung vielversprechender Medikamentenkandidaten. Um die Verfeinerung der Diagnostik zum Nachweis einer COVID-19-Infektion zu beschleunigen , wurde ein globaler diagnostischer Pipeline-Tracker gebildet.

Laut einem Tracker des Fortschritts klinischer Studien zu potenziellen therapeutischen Medikamenten für COVID-19-Infektionen wurden im März 2020 29 Wirksamkeitsstudien der Phasen II–IV abgeschlossen oder sollen im April Ergebnisse von Krankenhäusern in China liefern – in denen der erste Ausbruch von COVID-19 stattfand. 19 Ende 2019. Sieben Studien untersuchten wiederverwendete Medikamente, die bereits zur Behandlung von Malaria zugelassen sind , darunter vier Studien zu Hydroxychloroquin oder Chloroquinphosphat. Umgenutzte antivirale Medikamente machen den größten Teil der chinesischen Forschung aus. Bis Ende April sollen 9 Phase-III-Studien zu Remdesivir in mehreren Ländern vorgelegt werden. Andere potenzielle therapeutische Kandidaten in zulassungsrelevanten klinischen Studien, die von März bis April abgeschlossen werden , sind unter anderem Vasodilatatoren , Kortikosteroide , Immuntherapien , Liponsäure , Bevacizumab und rekombinantes Angiotensin-Converting-Enzym 2 .

Die COVID-19 Clinical Research Coalition hat sich zum Ziel gesetzt, 1) eine schnelle Überprüfung von Vorschlägen für klinische Studien durch Ethikkommissionen und nationale Regulierungsbehörden zu erleichtern , 2) eine beschleunigte Zulassung der therapeutischen Wirkstoffkandidaten zu ermöglichen, 3) eine standardisierte und schnelle Analyse der sich abzeichnenden Wirksamkeit sicherzustellen und Sicherheitsdaten und 4) Erleichterung des Austauschs von Ergebnissen klinischer Studien vor der Veröffentlichung. Im April fand eine dynamische Überprüfung der klinischen Entwicklung von COVID-19-Impfstoff- und Medikamentenkandidaten statt.

Bis März 2020 hat sich die internationale Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) zu Forschungsinvestitionen in Höhe von 100 Millionen US-Dollar in mehreren Ländern verpflichtet und einen dringenden Aufruf veröffentlicht, 2 Milliarden US-Dollar für die Impfstoffentwicklung aufzubringen und schnell zu investieren. Unter der Leitung der Bill and Melinda Gates Foundation mit Partnern, die 125 Millionen US-Dollar investierten und mit der Weltgesundheitsorganisation koordiniert wurden, begann im März der COVID-19 Therapeutics Accelerator, der es Forschern in der Arzneimittelentwicklung erleichtert , potenzielle Behandlungen schnell zu identifizieren, zu bewerten, zu entwickeln und zu erweitern . Die COVID-19 Clinical Research Coalition wurde gegründet, um die Ergebnisse internationaler klinischer Studien zu den vielversprechendsten Behandlungen nach einer Infektion zu koordinieren und zu beschleunigen. Anfang 2020 wurden zahlreiche etablierte antivirale Wirkstoffe zur Behandlung anderer Infektionen umfunktioniert oder in neuen klinischen Forschungsbemühungen entwickelt, um die Krankheit COVID-19 zu lindern.

Im März 2020 wird die Koalition für Epidemievorsorge Innovationen initiiert (CEPI) ein internationalen COVID-19 - Impfstoff Entwicklungsfonds, mit dem Ziel , zu erhöhen US $ 2 Milliarden für die Impfstoff - Forschung und Entwicklung, und engagierte ich für Investitionen in Höhe von US $ 100 Millionen in der Impfstoffentwicklung über mehr Länder. Die kanadische Regierung kündigte die Finanzierung von 275 Millionen kanadischen Dollar für 96 Forschungsprojekte zu medizinischen Gegenmaßnahmen gegen COVID-19 an, darunter zahlreiche Impfstoffkandidaten an kanadischen Universitäten, mit Plänen, eine „Impfstoffbank“ mit neuen Impfstoffen einzurichten, die im Falle eines weiteren COVID-19-Ausbruchs umgesetzt werden sollen . Die Bill & Melinda Gates Foundation investierte im April 150 Millionen US-Dollar in die Entwicklung von COVID-19-Impfstoffen, Diagnostika und Therapeutika.

Computergestützte Forschung

Im März 2020 haben das Energieministerium der Vereinigten Staaten , die National Science Foundation , die NASA , die Industrie und neun Universitäten Ressourcen für den Zugriff auf Supercomputer von IBM gebündelt , kombiniert mit Cloud-Computing-Ressourcen von Hewlett Packard Enterprise , Amazon , Microsoft und Google für die Wirkstoffforschung . Das COVID-19 High Performance Computing Consortium zielt auch darauf ab, die Ausbreitung von Krankheiten vorherzusagen, mögliche Impfstoffe zu modellieren und Tausende von chemischen Verbindungen zu screenen, um einen COVID-19-Impfstoff oder eine COVID-19-Therapie zu entwickeln.

Das C3.ai Digital Transformation Institute, ein zusätzliches Konsortium von Microsoft, sechs Universitäten (darunter das Massachusetts Institute of Technology , ein Mitglied des ersten Konsortiums) und das National Center for Supercomputer Applications in Illinois, das unter der Schirmherrschaft von C3.ai arbeitet , ein Softwareunternehmen für künstliche Intelligenz, bündelt Supercomputer-Ressourcen für die Wirkstoffforschung, die Entwicklung medizinischer Protokolle und die Verbesserung der Strategie im Bereich der öffentlichen Gesundheit und vergibt große Zuschüsse an Forscher, die bis Mai vorgeschlagen haben, KI für ähnliche Aufgaben einzusetzen.

Im März 2020 startete das Distributed-Computing- Projekt Folding@home ein Programm zur Unterstützung von Medikamentenentwicklern, das zunächst Proteinziele von SARS-CoV-2 und dem verwandten SARS-CoV-Virus simulierte, das zuvor untersucht wurde.

Im März schloss sich auch das Distributed-Computing-Projekt Rosetta@home den Bemühungen an. Das Projekt verwendet Computer von Freiwilligen, um SARS-CoV-2-Virusproteine ​​​​zu modellieren, um mögliche Angriffspunkte für Medikamente zu entdecken oder neue Proteine ​​​​zu erstellen, um das Virus zu neutralisieren. Die Forscher zeigten, dass sie mit Hilfe von Rosetta@home „die atomare Struktur eines wichtigen Coronavirus-Proteins Wochen vorher genau vorhersagen konnten, bevor es im Labor gemessen werden konnte“.

Im Mai 2020 wurde die OpenPademics – COVID-19-Partnerschaft zwischen Scripps Research und dem World Community Grid von IBM ins Leben gerufen. Die Partnerschaft ist ein verteiltes Computerprojekt, das "automatisch ein simuliertes Experiment im Hintergrund [von vernetzten Heim-PCs] durchführt, das dazu beiträgt, die Wirksamkeit einer bestimmten chemischen Verbindung als mögliche Behandlung von COVID-19 vorherzusagen".

Internationale Solidaritäts- und Entdeckungsprozesse

Im März startete die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die koordinierte „Solidaritätsstudie“ in 10 Ländern auf fünf Kontinenten , um bei Tausenden von COVID-19-Infizierten schnell die potenzielle Wirksamkeit bestehender antiviraler und entzündungshemmender Wirkstoffe zu bewerten, die noch nicht speziell für diese untersucht wurden Covid19 Erkrankung. Bis Ende April waren Krankenhäuser in über 100 Ländern an der Studie beteiligt.

Die einzelnen oder kombinierten Medikamente, die einer anfänglichen Untersuchung unterzogen werden, sind 1) LopinavirRitonavir kombiniert, 2) Lopinavir – Ritonavir kombiniert mit Interferon-beta , 3) Remdesivir oder 4) (Hydroxy) Chloroquin in separaten Studien und an internationalen Klinikstandorten . Nach einer von The Lancet veröffentlichten Studie zu Sicherheitsbedenken bei Hydroxychloroquin hat die WHO die Verwendung von Hydroxychloroquin im Mai 2020 aus der Solidarity-Studie ausgesetzt, sie nach dem Zurückziehen der Forschung wieder aufgenommen und dann die weitere Verwendung des Medikaments zur COVID-19-Behandlung eingestellt, als die Analyse ergab im Juni, dass es keinen Nutzen brachte.

Da etwa 15 % der mit COVID-19 infizierten Menschen eine schwere Erkrankung haben und Krankenhäuser während der Pandemie überfordert waren, erkannte die WHO die schnelle klinische Notwendigkeit, diese Medikamente als bereits für andere Krankheiten zugelassene und als sicher anerkannte Wirkstoffe zu testen und wiederzuverwenden. Das Solidarity-Projekt soll schnelle Einblicke in wichtige klinische Fragen geben:

  • Verringert eines der Medikamente die Sterblichkeit?
  • Verkürzen eines der Medikamente die Krankenhausaufenthaltszeit eines Patienten?
  • Beeinflussen die Behandlungen die Notwendigkeit, dass Menschen mit COVID-19-induzierter Lungenentzündung beatmet oder auf der Intensivstation gehalten werden müssen ?
  • Könnten solche Medikamente verwendet werden, um die Erkrankung einer COVID-19-Infektion bei Gesundheitspersonal und Menschen mit einem hohen Risiko für eine schwere Erkrankung zu minimieren ?

Die Registrierung von Personen mit einer COVID-19-Infektion wird durch die Verwendung von Dateneingaben, einschließlich der Einwilligung nach Aufklärung , auf einer WHO-Website vereinfacht . Nachdem das Studienpersonal die im Krankenhaus verfügbaren Medikamente bestimmt hat , ordnet die WHO-Website die ins Krankenhaus eingelieferte Person randomisiert einem der Studienmedikamente oder dem Krankenhausstandard für die Behandlung von COVID-19 zu. Der Studienarzt erfasst und übermittelt Folgeinformationen über den Patientenstatus und die Behandlung und schließt die Dateneingabe über die WHO-Solidaritäts-Website ab. Das Design der Solidarity-Studie ist nicht doppelblind – was normalerweise der Standard in einer qualitativ hochwertigen klinischen Studie ist –, aber die WHO brauchte für die Studie in vielen Krankenhäusern und Ländern Geschwindigkeit und Qualität. Ein globales Sicherheitsüberwachungsgremium aus WHO-Ärzten prüft Zwischenergebnisse , um Entscheidungen über die Sicherheit und Wirksamkeit der Studienmedikamente zu unterstützen, das Studiendesign zu ändern oder eine wirksame Therapie zu empfehlen. Eine ähnliche webbasierte Studie wie Solidarity mit dem Namen "Discovery" wurde im März in sieben Ländern vom INSERM ( Paris, Frankreich ) initiiert .

Die Solidarity-Studie zielt darauf ab, die Koordinierung zwischen Hunderten von Krankenhausstandorten in verschiedenen Ländern – einschließlich solcher mit schlecht entwickelter Infrastruktur für klinische Studien – zu implementieren, muss jedoch schnell durchgeführt werden. Laut John-Arne Røttingen , Hauptgeschäftsführer des norwegischen Forschungsrats und Vorsitzender des internationalen Lenkungsausschusses der Solidarity-Studie , würde die Studie als wirksam angesehen, wenn Therapien entschlossen sind, „den Anteil der Patienten, die Beatmungsgeräte benötigen, um sagen wir 20 . zu reduzieren %, das könnte enorme Auswirkungen auf unsere nationalen Gesundheitssysteme haben."

Im März beliefen sich die Mittel für den Solidarity-Prozess auf 108 Millionen US-Dollar von 203.000 Einzelpersonen, Organisationen und Regierungen, wobei 45 Länder an der Finanzierung oder dem Prozessmanagement beteiligt waren.

Ein laufendes klinisches Studiendesign kann als "adaptives Design" modifiziert werden, wenn die Ansammlung von Daten in der Studie frühe Erkenntnisse über die positive oder negative Wirksamkeit der Behandlung liefert. Die globalen Solidarity- und European Discovery-Studien mit Krankenhauspatienten mit schwerer COVID-19-Infektion wenden ein adaptives Design an, um die Studienparameter schnell zu ändern, wenn die Ergebnisse der vier experimentellen therapeutischen Strategien vorliegen. Adaptive Designs innerhalb laufender klinischer Studien der Phasen II–III zu Therapeutika können die Studiendauer verkürzen und weniger Probanden verwenden, möglicherweise Entscheidungen für einen vorzeitigen Abbruch oder Erfolg beschleunigen und Designänderungen für eine bestimmte Studie an den internationalen Standorten koordinieren.

Adaptive COVID-19-Behandlungsstudie

Das US-amerikanische National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) hat eine internationale Phase-III-Studie mit adaptivem Design (genannt „ACTT“) initiiert, an der bis zu 800 COVID-19-Patienten in Krankenhäusern an 100 Standorten in mehreren Ländern teilnehmen. Beginnend mit der Anwendung von Remdesivir als primäre Behandlung über 29 Tage heißt es in der Studiendefinition des adaptiven Protokolls: „Es wird eine Zwischenüberwachung geben, um neue Arme einzuführen und ein frühzeitiges Absetzen wegen Vergeblichkeit, Wirksamkeit oder Sicherheit zu ermöglichen wirksam ist, kann diese Behandlung zum Kontrollarm für den Vergleich mit neuen experimentellen Behandlungen werden."

Operation Warp-Geschwindigkeit

Offizielles Siegel der Operation Warp Speed

Operation Warp Speed (OWS) war eine öffentlich-private Partnerschaft, die von der Regierung der Vereinigten Staaten initiiert wurde, um die Entwicklung, Herstellung und den Vertrieb von COVID-19-Impfstoffen , Therapeutika und Diagnostika zu erleichtern und zu beschleunigen . Die erste Meldung zur Operation Warp Speed ​​war am 29. April 2020, und das Programm wurde am 15. Mai 2020 offiziell angekündigt. Es wurde von Mai 2020 bis Januar 2021 von Moncef Slaoui und von Januar bis Februar 2021 von David A. Kessler geleitet Ende Februar 2021 wurde die Operation Warp Speed ​​in die Zuständigkeiten des COVID-19-Reaktionsteams des Weißen Hauses überführt .

Das Programm förderte die Massenproduktion mehrerer Impfstoffe und verschiedener Arten von Impfstofftechnologien, basierend auf vorläufigen Erkenntnissen, was eine schnellere Verteilung ermöglicht, wenn klinische Studien bestätigen, dass einer der Impfstoffe sicher und wirksam ist. Der Plan ging davon aus, dass sich einige dieser Impfstoffe nicht als sicher oder wirksam erweisen werden, was das Programm kostspieliger als die typische Impfstoffentwicklung macht, aber möglicherweise dazu führt, dass ein lebensfähiger Impfstoff mehrere Monate früher als in den üblichen Zeitplänen verfügbar ist.

Operation Warp - Geschwindigkeit, anfänglich mit etwa $ 10 finanziert  Milliarden von den CARES Act (Coronahilfe, Erleichterung und wirtschaftliche Sicherheit) geführt durch den Kongress der Vereinigten Staaten am 27. März war ein ressortübergreifende Programm , das Komponenten des enthält Department of Health and Human Services , einschließlich der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten , der Food and Drug Administration , der National Institutes of Health und der Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA); das Verteidigungsministerium ; private Firmen; und andere Bundesbehörden, darunter das Landwirtschaftsministerium , das Energieministerium und das Veteranenministerium .

RECOVERY-Testversion

Im März 2020 wurde in Großbritannien eine groß angelegte, randomisierte kontrollierte Studie namens RECOVERY Trial eingerichtet, um mögliche Behandlungen für COVID-19 zu testen. Es wird von den Nuffield Departments of Public Health und of Medicine der University of Oxford betrieben und testet fünf wiederverwendete Medikamente sowie Rekonvaleszenzplasma . Bis Juni 2020 nahmen mehr als 11.500 COVID-19-positive Teilnehmer in Großbritannien an der Studie teil.

Im April wurde die britische RECOVERY-Studie (Randomised Evaluation of COVid-19 therapY) zunächst in 132 Krankenhäusern in ganz Großbritannien gestartet und wurde zu einer der weltweit größten klinischen COVID-19-Studien mit 5400 infizierten Personen, die in 165 britischen Krankenhäusern behandelt wurden , ab Mitte April. Die Studie untersucht verschiedene potenzielle Therapien für eine schwere COVID-19-Infektion: Lopinavir/Ritonavir, niedrig dosiertes Dexamethason (ein entzündungshemmendes Steroid ), Hydroxychloroquin und Azithromycin (ein häufiges Antibiotikum ). Im Juni wurde der Studienarm mit Hydroxychloroquin abgebrochen, als Analysen ergaben, dass er keinen Nutzen brachte.

Am 16. Juni veröffentlichte die Studiengruppe eine Erklärung, dass Dexamethason nachweislich die Sterblichkeit bei Patienten mit Atemunterstützung reduziert. In einer kontrollierten Studie erhielten rund 2.000 Krankenhauspatienten Dexamethason und wurden mit mehr als 4.000 verglichen, die das Medikament nicht erhielten. Bei Patienten mit Beatmungsgeräten konnte das Sterberisiko von 40 % auf 28 % gesenkt werden (1 von 8). Bei Patienten, die Sauerstoff benötigen, konnte das Sterberisiko von 25 % auf 20 % gesenkt werden (1 von 5).

Bis Ende Juni 2020 hatte die Studie Ergebnisse zu Hydroxychloroquin und Dexamethason veröffentlicht . Es hatte auch Ergebnisse für Lopinavir/Ritonavir bekannt gegeben, die im Oktober 2020 veröffentlicht wurden. Die Lopinavir-Ritonavir- und Hydroxychloroquin-Arme wurden für Neueinsteiger geschlossen, nachdem sie sich als unwirksam erwiesen hatten. Dexamethason wurde nach positiven Ergebnissen für neue Erwachsene geschlossen und war ab November 2020 für Kinder zugänglich.

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