COX-2-Hemmer - COX-2 inhibitor

COX-2-Hemmer sind eine Art nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAID), die direkt auf Cyclooxygenase-2, COX-2 , ein Enzym, das für Entzündungen und Schmerzen verantwortlich ist, abzielen . Die gezielte Selektivität für COX-2 reduziert das Risiko von Magengeschwüren und ist das Hauptmerkmal von Celecoxib , Rofecoxib und anderen Vertretern dieser Wirkstoffklasse.

Nachdem mehrere COX-2-hemmende Medikamente zur Vermarktung zugelassen wurden, zeigten Daten aus klinischen Studien, dass COX-2-Hemmer zu einem signifikanten Anstieg von Herzinfarkten und Schlaganfällen führten, wobei einige Medikamente dieser Klasse ein höheres Risiko aufweisen als andere. Rofecoxib (unter dem Markennamen Vioxx vertrieben ) wurde aufgrund dieser Bedenken im Jahr 2004 vom Markt genommen, während Celecoxib (unter dem Markennamen Celebrex vertrieben ) und herkömmliche NSAIDs Warnhinweise auf ihren Etiketten erhielten. Viele COX-2-spezifische Inhibitoren wurden vom US-Markt entfernt. Ab Dezember 2011 ist in den USA nur noch Celebrex (generischer Name ist Celecoxib) erhältlich. In der Europäischen Union wurden Celecoxib, Parecoxib und Etoricoxib von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zur Anwendung zugelassen .

Medizinische Anwendungen

Einige COX-2-Hemmer werden in einer Einzeldosis zur Behandlung von Schmerzen nach einer Operation verwendet.

Etoricoxib erscheint genauso gut, wenn nicht sogar besser als andere Schmerzmittel. Celecoxib scheint ungefähr so ​​nützlich zu sein wie Ibuprofen .

NSAR werden häufig zur Behandlung akuter Gichtanfälle eingesetzt. COX-2-Hemmer scheinen ebenso zu wirken wie nicht-selektive NSAIDS. Sie wurden nicht mit anderen Behandlungsoptionen wie Colchicin oder Glukokortikoiden verglichen.

Krebs

COX-2 scheint mit Krebs und abnormalem Wachstum im Darmtrakt in Verbindung zu stehen. Es wurde gezeigt, dass COX-Hemmer das Auftreten von Krebs und präkanzerösem Wachstum reduzieren. Das National Cancer Institute hat einige Studien zu COX-2 und Krebs durchgeführt. Die FDA hat Celebrex zur Behandlung der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) zugelassen. COX-2-Hemmer werden derzeit bei Brustkrebs untersucht und scheinen vorteilhaft zu sein.

Neuropsychiatrische Störungen

COX-2-Hemmer haben sich bei der Unterdrückung von entzündlichen neurodegenerativen Signalwegen bei psychischen Erkrankungen als wirksam erwiesen, mit positiven Ergebnissen in Studien zu schweren depressiven Störungen sowie Schizophrenie .

Andere Ziele

Die Hemmung von COX-2 ist für die entzündungshemmende und analgetische Funktion des selektiven COX-2-Hemmers Celecoxib von größter Bedeutung . Ob die Hemmung von COX-2 jedoch eine dominante Rolle spielt, ist im Hinblick auf die vielversprechende Wirkung dieses Medikaments für die Therapie fortgeschrittener Krebserkrankungen unklar und wird kontrovers und intensiv erforscht. In den letzten Jahren wurden mehrere zusätzliche intrazelluläre Komponenten (neben COX-2) entdeckt, die für die Vermittlung der Antikrebswirkung von Celecoxib in Abwesenheit von COX-2 wichtig zu sein scheinen. Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie mit verschiedenen bösartigen Tumorzellen, dass Celecoxib das Wachstum dieser Zellen hemmen kann, obwohl einige dieser Krebszellen nicht einmal COX-2 enthielten.

Weitere Unterstützung für die Idee, dass neben COX-2 auch andere Zielmoleküle für die krebshemmenden Wirkungen von Celecoxib wichtig sind, kommt durch Studien mit chemisch modifizierten Versionen von Celecoxib. Mehrere Dutzend Analoga von Celecoxib wurden mit kleinen Veränderungen in ihrer chemischen Struktur hergestellt . Einige dieser Analoga behielten die COX-2-Hemmwirkung bei, während viele andere dies nicht taten. Als jedoch die Fähigkeit all dieser Verbindungen untersucht wurde, Tumorzellen in Zellkulturen abzutöten , stellte sich heraus, dass die Antitumorwirksamkeit überhaupt nicht davon abhängt, ob die jeweilige Verbindung COX-2 hemmen kann oder nicht, was zeigt, dass die Hemmung von COX- 2 war für die Antikrebswirkung nicht erforderlich. Eine dieser Verbindungen, 2,5-Dimethyl-Celecoxib, der die Fähigkeit zur Hemmung von COX-2 völlig fehlt, zeigte tatsächlich eine stärkere Antikrebswirkung als Celecoxib selbst und diese Antikrebswirkung konnte auch in hochresistenten Tumorzellen nachgewiesen werden und in verschiedenen Tiertumormodellen.

Nebenwirkungen

Die Analyse der Daten aus klinischen Studien ergab, dass die Rate vaskulärer Ereignisse bei COX-2-Hemmern im Vergleich zu Placebo signifikant zunahm; "vaskuläre Ereignisse" sind nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) oder Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall und Tod durch ein vaskuläres Ereignis wie MI oder Schlaganfall. Diese Ergebnisse führten dazu, dass Merck (Rofecoxib) im September 2004 freiwillig vom Markt nahm und die Zulassungsbehörden einen Warnhinweis auf dem Etikett von Celecoxib anbrachten. Es wurde auch festgestellt, dass traditionelle NSAIDs kardiovaskuläre Risiken haben, was zu ähnlichen Warnhinweisen führte.

Die Ursache der Herz-Kreislauf-Probleme wurde und ist Gegenstand intensiver Forschung. Seit 2012 konvergieren die Ergebnisse zu der Hypothese, dass die nachteiligen kardiovaskulären Wirkungen höchstwahrscheinlich auf die Hemmung von COX-2 in Blutgefäßen zurückzuführen sind , was zu einer Abnahme der Produktion von Prostacyclin in diesen führt. Prostacyclin verhindert normalerweise die Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion , daher kann seine Hemmung zu einer übermäßigen Gerinnselbildung und einem höheren Blutdruck führen.

Forschung

Forschungsgeschichte

Das COX-2-Enzym wurde 1988 von Daniel Simmons, einem Forscher der Brigham Young University, entdeckt . Das Maus-COX-2-Gen wurde vom UCLA-Wissenschaftler Harvey Herschman kloniert, eine Erkenntnis, die 1991 veröffentlicht wurde.

Die Grundlagenforschung, die zur Entdeckung von COX-2-Hemmern führte, war Gegenstand von mindestens zwei Klagen. Die Brigham-Young-Universität hat Pfizer verklagt , weil sie einen Vertragsbruch aus den Beziehungen der BYU mit dem Unternehmen zum Zeitpunkt der Arbeit von Simmons geltend gemacht hat. Im April 2012 wurde eine Einigung erzielt, in der Pfizer sich bereit erklärte, 450 Millionen US-Dollar zu zahlen. Der andere Rechtsstreit basiert auf dem US-Patent Nr. Nr. 6,048,850 im Besitz der University of Rochester , die eine Methode zur Behandlung von Schmerzen beanspruchte, ohne Magen-Darm-Beschwerden durch selektive Hemmung von COX-2 zu verursachen. Als das Patent erteilt wurde, verklagte die Universität Searle (später Pfizer) in einem Fall namens University of Rochester gegen GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). Das Gericht entschied 2004 zugunsten von Searle und stellte im Wesentlichen fest, dass die Universität eine Methode beansprucht hatte, die eine Verbindung erforderte, die COX-2 hemmen könnte, jedoch keine schriftliche Beschreibung davon lieferte, und daher war das Patent ungültig.

Bei der Suche nach einem spezifischen Inhibitor der negativen Wirkungen von Prostaglandinen , der die positiven Wirkungen verschont, wurde festgestellt, dass sich die Prostaglandine tatsächlich in zwei allgemeine Klassen einteilen lassen, die man grob als "gute Prostaglandine" und "schlechte Prostaglandine" bezeichnen kann. , entsprechend der Struktur eines bestimmten Enzyms , das an ihrer Biosynthese beteiligt ist , der Cyclooxygenase .

Prostaglandine, deren Synthese das Enzym Cyclooxygenase-I oder COX-1 umfasst, sind für die Aufrechterhaltung und den Schutz des Magen-Darm-Trakts verantwortlich , während Prostaglandine, deren Synthese das Enzym Cyclooxygenase-II oder COX-2 umfasst, für Entzündungen und Schmerzen verantwortlich sind.

Die existierenden nichtsteroidalen Antirheumatika ( NSAIDs ) unterscheiden sich in ihren relativen Spezifitäten für COX-2 und COX-1; während Aspirin und Ibuprofen COX-2- und COX-1-Enzyme hemmen, scheinen andere NSAIDs eine teilweise COX-2-Spezifität zu haben, insbesondere Meloxicam ( Mobic ). Aspirin hemmt COX-1 ≈ 170-fach stärker als COX-2. Studien mit Meloxicam 7,5 mg pro Tag über 23 Tage ergaben ein ähnliches Ausmaß an Magenschädigung wie bei einem Placebo und für Meloxicam 15 mg pro Tag ein niedrigeres Schädigungsniveau als bei anderen NSAIDs; In der klinischen Praxis kann Meloxicam jedoch immer noch einige Ulkuskomplikationen verursachen .

Valdecoxib und Rofecoxib waren bei der Hemmung von COX-2 etwa 300-mal stärker als COX-1, aber zu toxisch für das Herz, was auf die Möglichkeit einer Linderung von Schmerzen und Entzündungen ohne Magen-Darm-Reizung hindeutet und versprach, ein Segen für diejenigen zu sein, die zuvor Nebenwirkungen aufgetreten sind oder Komorbiditäten aufgetreten sind , die zu solchen Komplikationen führen können. Celecoxib hemmt COX-2 etwa 30-mal stärker als COX-1, wobei Etoricoxib 106-mal stärker ist.

Forschungsbetrug

Zwischen 1996 und 2009 führte Scott Reuben angeblich klinische Forschungen zur Verwendung von COX-2-Hemmern, oft in Kombination mit Gabapentin oder Pregabalin , zur Vorbeugung und Behandlung postoperativer Schmerzen durch , die 2009 als gefälscht herausgestellt wurde. Reuben bekannte sich schuldig, zahlte Geldstrafen, saß sechs Monate im Gefängnis und verlor seine Approbation. Eine Überprüfung von Metaartikeln aus dem Jahr 2009, die in der evidenzbasierten Medizin verwendet wurden, ergab, dass einige Überprüfungen nach Entfernung der Reuben-Studien nicht mehr gültig waren, die Schlussfolgerungen jedoch in den meisten unverändert blieben. Die Überprüfung ergab, dass die wichtigsten Behauptungen von Reuben, die erneut geprüft werden mussten, „das Fehlen von schädlichen Auswirkungen von Coxiben auf die Knochenheilung nach Wirbelsäulenoperationen, das vorteilhafte Langzeitergebnis nach präemptiver Verabreichung von Coxiben einschließlich einer angeblich verringerten Häufigkeit chronischer Schmerzen“ waren nach einer Operation und die analgetische Wirksamkeit von Ketorolac oder Clonidin bei Zugabe zu Lokalanästhetika zur intravenösen Regionalanästhesie .

Frühe COX-2-hemmende Medikamente

Celebrex (und andere Markennamen für Celecoxib) wurde 1999 eingeführt und wurde schnell zum am häufigsten verschriebenen neuen Medikament in den Vereinigten Staaten. Bis Oktober 2000 überstieg der US-Umsatz 100 Millionen Verschreibungen pro Jahr für 3 Milliarden US-Dollar und stieg weiter an. Allein der Umsatz von Celebrex erreichte 2001 3,1 Milliarden US-Dollar. Eine spanische Studie ergab, dass zwischen Januar 2000 und Juni 2001 7 % der NSAID-Verschreibungen und 29 % der NSAID-Ausgaben für COX-2-Hemmer entfielen. Im Studienzeitraum stieg die Zahl der COX-2-Hemmer von 10,03 % der gesamten von Fachärzten verordneten NSAR auf 29,79 % und von 1,52 % auf 10,78 % der von Hausärzten verordneten NSAR (98,23 % der NSAIDs und 94,61 % der COX). -2 Hemmstoffe wurden von Hausärzten verschrieben). Bei Fachärzten waren Rofecoxib und Celecoxib die dritt- und fünfthäufigsten verschriebenen NSAR, aber die ersten bzw. zweithäufigsten bei den Kosten; bei den Hausärzten lagen sie an neunter und zwölfter Stelle der am häufigsten verschriebenen NSAR und an erster und vierter Stelle bei den Kosten.

Die Verkaufs- und Marketingbemühungen wurden durch zwei große Studien unterstützt, die Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS) in JAMA und die Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). Später stellte sich heraus, dass die VIGOR-Studie auf fehlerhaften Daten beruhte, und Vioxx wurde schließlich vom Markt genommen.

VIGOR-Studie und Publikationskontroverse

Die VIGOR-Studie (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), „aus der das Medikament Rofecoxib (Vioxx) von Merck hervorging“, stand im Zentrum eines Streits über die Ethik medizinischer Fachzeitschriften. In der VIGOR-Studie wurden über 8.000 Patienten randomisiert und erhielten entweder Naproxen oder Rofecoxib (Vioxx). Beide Studien kamen zu dem Schluss, dass COX-2-spezifische NSAIDs mit signifikant weniger gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden waren. In der CLASS-Studie, die Celebrex 800 mg/Tag mit Ibuprofen 2400 mg/Tag und Diclofenac 150 mg/Tag bei Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis über einen Zeitraum von sechs Monaten verglich , war Celebrex mit signifikant weniger Komplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt verbunden (0,44 % vs. 1,27 %, p = 0,04), ohne signifikanten Unterschied in der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten, die kein Aspirin zur kardiovaskulären Prophylaxe einnehmen .

Die Ergebnisse der VIGOR-Studie wurden im Jahr 2000 im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Bombardier und sein Forschungsteam behaupteten, dass es bei den Patienten, die Rofecoxib erhielten (0,4%) im Vergleich zu den Patienten, die Naproxen (0,1%) erhielten, einen Anstieg des Myokardinfarkts gab“ und „Bei Patienten, die Naproxen erhielten, traten 121 Nebenwirkungen auf, verglichen mit 56 bei Patienten, die Rofecoxib einnahmen“, ein „hervorragendes Ergebnis für Merck“, das „zu enormen Verkäufen von Rofecoxib beitrug“. Die Wissenschaftler von Merck interpretierten den Befund fälschlicherweise als schützende Wirkung von Naproxen und sagten der FDA, dass der Unterschied bei Herzinfarkten "in erster Linie auf" dieser schützenden Wirkung zurückzuführen sei. Im September 2001 schickte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) ein Warnschreiben an den CEO von Merck, in dem es heißt: "Ihre Werbekampagne räumt die Tatsache ein, dass in der VIGOR-Studie bei Patienten, die Vioxx erhielten, eine vier bis fünf fache Zunahme von Myokardinfarkten (MIs) im Vergleich zu Patienten, die das nichtsteroidale Antirheumatikum (NSAID) als Vergleichspräparat Naprosyn (Naproxen) erhielten." Dies führte im April 2002 zur Einführung von Warnhinweisen auf der Vioxx-Kennzeichnung bezüglich des erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt und Schlaganfall). 2005 veröffentlichte das New England Journal of Medicine einen Leitartikel, in dem Bombardier et al. der bewussten Zurückhaltung von Daten.

Claire Bombardier, eine Rheumatologin der University of Toronto, hatte behauptet, dass die VIGOR-Studie gezeigt habe, dass Vioxx 50 mg/Tag Vorteile gegenüber Naproxen bei rheumatoider Arthritis habe, insbesondere dass Vioxx das Risiko symptomatischer Geschwüre und klinischer Ereignisse im oberen Magen-Darm-Trakt ( Perforationen , Obstruktionen und Blutungen) verringerte ) um 54 %, von 3 % auf 1,4 %, das Risiko für komplizierte Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt (komplizierte Perforationen, Obstruktionen und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt ) um 57 % und das Risiko von Blutungen aus dem gesamten Gastrointestinaltrakt um 62 % . Ein enormer Marketingaufwand nutzte diese Veröffentlichungen; Vioxx war laut IMS Health das am stärksten beworbene verschreibungspflichtige Medikament im Jahr 2000 und Celebrex das siebte .

Neuroblastome

Kleine Tumoren des sympathischen Nervensystems ( Neuroblastom ) scheinen abnorme Konzentrationen von exprimiertem COX-2 aufzuweisen. Diese Studien berichten, dass die Überexpression des COX-2-Enzyms eine nachteilige Wirkung auf den Tumorsuppressor p53 hat . p53 ist ein Apoptose- Transkriptionsfaktor, der normalerweise im Zytosol vorkommt . Wenn zelluläre DNA irreparabel beschädigt ist, wird p53 zum Zellkern transportiert, wo es die p53-vermittelte Apoptose fördert. Zwei der Metaboliten von COX-2, Prostaglandin A2 (PGA2) und A1 (PGA1), binden in hohen Mengen an p53 im Zytosol und hemmen dessen Fähigkeit, in den Zellkern zu gelangen. Dies bindet im Wesentlichen p53 im Zytosol und verhindert die Apoptose. Coxibs wie Celebrex (Celecoxib) ermöglichen durch selektive Hemmung des überexprimierten COX-2, dass p53 richtig funktioniert. Funktionelles p53 ermöglicht es DNA-geschädigten Neuroblastomzellen, durch Apoptose Selbstmord zu begehen und das Tumorwachstum zu stoppen.

Die COX-2-Hochregulierung wurde auch mit der Phosphorylierung und Aktivierung der E3- Ubiquitin-Ligase HDM2 in Verbindung gebracht , einem Protein , das durch Ubiquitinierung p53-Ligation und markierte Zerstörung vermittelt . Der Mechanismus für diese HDM2-Hyperaktivität des Neuroblastoms ist unbekannt. Studien haben gezeigt, dass COX-2-Hemmer die Phosphorylierung von HDM2 blockieren und dessen Aktivierung verhindern. In vitro senkt die Verwendung von COX-2-Hemmern den Spiegel von aktivem HDM2 in Neuroblastomzellen. Der genaue Prozess, wie COX-2-Inhibitoren die HDM2-Phosphorylierung blockieren, ist unbekannt, aber diese vermittelte Verringerung der aktiven HDM2-Konzentration stellt die zellulären p53-Spiegel wieder her. Nach der Behandlung mit einem COX-2-Inhibitor ermöglicht die wiederhergestellte p53-Funktion DNA-geschädigten Neuroblastomzellen, durch Apoptose Selbstmord zu begehen, wodurch das Wachstum des Tumors reduziert wird.

Verweise

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