Cannabinoid-Rezeptor - Cannabinoid receptor

CB 1- und CB 2- Strukturen
Cannabinoid-Rezeptor 1 (Gehirn)
WikiMedia CB1-Datei.png
NMR- Lösungsstruktur eines Peptidmimetikums der vierten zytoplasmatischen Schleife des CB 1 -Cannabinoidrezeptors basierend auf den PDB : 2b0y ​-Koordinaten.
Identifikatoren
Symbol CNR1
Alt. Symbole CNR
NCBI-Gen 1268
HGNC 2159
OMIM 114610
Orthologe 7273
RefSeq NM_033181
UniProt P21554
Andere Daten
Ort Chr. 6 q14-q15
Cannabinoid-Rezeptor 2 (Makrophagen)
Identifikatoren
Symbol CNR2
NCBI-Gen 1269
HGNC 2160
OMIM 605051
Orthologe 1389
RefSeq NM_001841
UniProt P34972
Andere Daten
Ort Chr. 1 p

Cannabinoid-Rezeptoren , die sich im ganzen Körper befinden, sind Teil des Endocannabinoid-Systems , das an einer Vielzahl von physiologischen Prozessen beteiligt ist, einschließlich Appetit , Schmerzempfinden , Stimmung und Gedächtnis .

Cannabinoid - Rezeptoren sind eine Klasse von Zellmembranrezeptoren in der G - Protein-gekoppelten Rezeptor - Superfamilie. Wie es für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren typisch ist, enthalten die Cannabinoid-Rezeptoren sieben transmembranüberspannende Domänen. Cannabinoidrezeptoren werden durch drei Hauptgruppen von Liganden aktiviert : Endocannabinoide , die vom Mammillarkörper produziert werden ; pflanzliche Cannabinoide (wie Tetrahydrocannabinol , produziert von der Cannabispflanze ); und synthetische Cannabinoide (wie HU-210 ). Alle Endocannabinoide und Phytocannabinoide (pflanzliche Cannabinoide) sind lipophil , wie zum Beispiel fettlösliche Verbindungen.

Derzeit gibt es zwei bekannte Subtypen von Cannabinoid-Rezeptoren, die als CB 1 und CB 2 bezeichnet werden . Der CB 1 -Rezeptor wird hauptsächlich im Gehirn ( Zentralnervensystem oder „ZNS“), aber auch in Lunge , Leber und Nieren exprimiert . Der CB 2 -Rezeptor wird hauptsächlich im Immunsystem und in hämatopoetischen Zellen exprimiert , aber weitere Forschungen haben die Existenz dieser Rezeptoren auch in Teilen des Gehirns festgestellt. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass es neue Cannabinoid-Rezeptoren gibt, d. h. Nicht-CB 1 und Nicht-CB 2 , die in Endothelzellen und im ZNS exprimiert werden. 2007 wurde die Bindung mehrerer Cannabinoide an den G-Protein-gekoppelten Rezeptor GPR55 im Gehirn beschrieben.

Die Proteinsequenzen von CB 1 - und CB 2 -Rezeptoren sind etwa 44% ähnlich. Betrachtet man nur die Transmembranregionen der Rezeptoren, beträgt die Aminosäureähnlichkeit zwischen den beiden Rezeptorsubtypen etwa 68%. Außerdem wurden geringfügige Variationen in jedem Rezeptor identifiziert. Cannabinoide binden reversibel und stereoselektiv an die Cannabinoidrezeptoren. Es wurden subtypselektive Cannabinoide entwickelt, die theoretisch Vorteile bei der Behandlung bestimmter Krankheiten wie Fettleibigkeit haben könnten.

Es scheint, dass Cannabinoid-Rezeptoren im Stamm der Chordata einzigartig sind und als solche eine eher eingeschränkte phylogenetische Verbreitung im Tierreich haben. Enzyme, die an der Biosynthese/Inaktivierung von Endocannabinoiden und der Endocannabinoid-Signalgebung im Allgemeinen beteiligt sind (mit anderen Zielen als Rezeptoren vom CB1/2-Typ), kommen jedoch im gesamten Tierreich vor. Obwohl die Cannabinoid-Rezeptoren für Chordates einzigartig sind, sind andere Organismen immer noch in der Lage, die Endocannabinoide durch andere Techniken zu verarbeiten.

Entdeckung

Die Existenz von Cannabinoid- Rezeptoren im Gehirn wurde in den 1980er Jahren durch In-vitro- Studien entdeckt , wobei der Rezeptor als Cannabinoid-Rezeptor Typ 1 oder CB1 bezeichnet wurde. Die DNA-Sequenz , die einen G-Protein- gekoppelten Cannabinoid-Rezeptor im menschlichen Gehirn kodiert, wurde 1990 identifiziert und kloniert . Diese Entdeckungen führten 1993 zur Bestimmung eines zweiten Cannabinoid-Rezeptors im Gehirn namens Cannabinoid-Rezeptor Typ 2 oder CB2.

Ein Neurotransmitter für ein mögliches Endocannabinoid- System im Gehirn und im peripheren Nervensystem , Anandamid (von 'ananda', Sanskrit für ' Glück '), wurde erstmals 1992 charakterisiert, gefolgt von der Entdeckung anderer Fettsäure- Neurotransmitter, die sich wie endogene Cannabinoide mit einem Niedriger bis hoher Wirkungsbereich zur Stimulierung von CB1-Rezeptoren im Gehirn und CB2-Rezeptoren in der Peripherie.

CB 1

Cannabinoid-Rezeptor-Typ 1 (CB 1 )-Rezeptoren gelten als einer der am häufigsten exprimierten G &agr;i- Protein-gekoppelten Rezeptoren im Gehirn. Ein Mechanismus, durch den sie funktionieren, ist die durch Endocannabinoide vermittelte depolarisationsinduzierte Unterdrückung der Hemmung , eine sehr häufige Form der retrograden Signalübertragung , bei der die Depolarisation eines einzelnen Neurons eine Verringerung der GABA- vermittelten Neurotransmission induziert . Endocannabinoide, die aus dem depolarisierten postsynaptischen Neuron freigesetzt werden, binden an CB 1 -Rezeptoren im präsynaptischen Neuron und verursachen eine Verringerung der GABA-Freisetzung aufgrund des begrenzten präsynaptischen Calciumioneneintrags.

Sie sind auch in anderen Körperteilen zu finden. In der Leber ist beispielsweise bekannt, dass die Aktivierung des CB 1 -Rezeptors die De-novo- Lipogenese erhöht .

CB 2

CB 2 -Rezeptoren werden auf T-Zellen des Immunsystems , auf Makrophagen und B-Zellen , in hämatopoetischen Zellen sowie im Gehirn und ZNS exprimiert (2019). Sie haben auch eine Funktion in Keratinozyten . Sie werden auch an peripheren Nervenenden exprimiert . Diese Rezeptoren spielen eine Rolle bei der Antinozizeption oder der Schmerzlinderung . Im Gehirn werden sie hauptsächlich von Mikrogliazellen exprimiert , wobei ihre Rolle unklar bleibt. Während die wahrscheinlichsten zellulären Ziele und Vollstrecker der CB 2 -Rezeptor-vermittelten Wirkungen von endocannabinoids oder synthetischen Agonisten sind die Immun- und Immun-abgeleiteten Zellen (zB Leukozyten, Mastzellen verschiedene Populationen von T- und B - Lymphozyten, Monozyten / Makrophagen, dendritische Zellen, , Mikroglia im Gehirn, Kupffer-Zellen in der Leber, Astrozyten usw.), wächst die Zahl anderer potenzieller zellulärer Ziele, darunter Endothel- und glatte Muskelzellen, Fibroblasten unterschiedlicher Herkunft, Kardiomyozyten und bestimmte neuronale Elemente der peripheren oder zentrales Nervensystem (2011).

Andere Cannabinoid-Rezeptoren

Die Existenz zusätzlicher Cannabinoid-Rezeptoren wird seit langem vermutet, da Verbindungen wie abnormales Cannabidiol Cannabinoid-ähnliche Wirkungen auf Blutdruck und Entzündung haben , jedoch weder CB 1 noch CB 2 aktivieren . Neuere Forschungen unterstützen nachdrücklich die Hypothese, dass der N- Arachidonoyl-Glycin ( NAGly )-Rezeptor GPR18 die molekulare Identität des abnormalen Cannabidiol-Rezeptors ist und legt außerdem nahe, dass NAGly, der endogene Lipidmetabolit von Anandamid (auch bekannt als Arachidonoylethanolamid oder AEA), gerichtete Mikroglia initiiert Migration im ZNS durch Aktivierung von GPR18 . Andere molekularbiologische Studien haben vorgeschlagen, dass der Orphan-Rezeptor GPR55 auf der Grundlage der Sequenzhomologie an der Bindungsstelle tatsächlich als Cannabinoid-Rezeptor charakterisiert werden sollte. Nachfolgende Studien zeigten, dass GPR55 tatsächlich auf Cannabinoid-Liganden reagiert. Dieses Profil als eindeutiger Nicht-CB 1 /CB 2 -Rezeptor, der auf eine Vielzahl von sowohl endogenen als auch exogenen Cannabinoid-Liganden reagiert, hat einige Gruppen dazu veranlasst, GPR55 als den CB 3 -Rezeptor einzustufen Zeit. Dies wird jedoch durch die Tatsache erschwert, dass im Hippocampus ein weiterer möglicher Cannabinoidrezeptor entdeckt wurde , obwohl sein Gen noch nicht kloniert wurde, was darauf hindeutet, dass zusätzlich zu den beiden noch mindestens zwei weitere Cannabinoidrezeptoren entdeckt werden müssen bereits bekannt. GPR119 wurde als fünfter möglicher Cannabinoid-Rezeptor vorgeschlagen, während die PPAR- Familie der nuklearen Hormonrezeptoren auch auf bestimmte Arten von Cannabinoiden ansprechen kann.

Signalisierung

Cannabinoid-Rezeptoren werden durch Cannabinoide aktiviert, die auf natürliche Weise im Körper erzeugt werden ( Endocannabinoide ) oder dem Körper als Cannabis oder eine verwandte synthetische Verbindung zugeführt werden. Ähnliche Reaktionen werden erzeugt, wenn sie in alternative Methoden eingeführt werden, nur in einer konzentrierteren Form als die natürlich vorkommende.

Nachdem der Rezeptor aktiviert wurde , werden mehrere intrazelluläre Signaltransduktionswege aktiviert. Zunächst wurde angenommen , dass in erster Linie die Cannabinoid - Rezeptoren inhibiert Enzym Adenylatcyclase (und dadurch die Produktion des zweiten Messengers Molekül zyklisches AMP ) und positiv beeinflusst einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanäle (= Kir oder IRK). Bei verschiedenen Zelltypen ist jedoch ein viel komplexeres Bild aufgetaucht, das andere Kaliumionenkanäle , Kalziumkanäle , Proteinkinase A und C , Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun und viele mehr impliziert . Zum Beispiel in humanen primären Leukozyten CB 2 zeigt einen komplexen Signalprofil, Aktivierung der Adenylatcyclase über stimulatorische G & agr; S neben den klassischen G & agr; i - Signalisierung und induziert ERK , p38 und pCREB Wege.

Bei Agonisten , die an Cannabinoidrezeptoren binden , wurde jedoch keine Trennung zwischen den therapeutisch unerwünschten psychotropen Wirkungen und den klinisch erwünschten berichtet . THC sowie die beiden bisher identifizierten wichtigsten endogenen Verbindungen, die an die Cannabinoidrezeptoren binden – Anandamid und 2-Arachidonylglycerol (2-AG) – erzeugen die meisten ihrer Wirkungen, indem sie sowohl an die Cannabinoidrezeptoren CB 1 als auch CB 2 binden. Während die durch CB 1 vermittelten Wirkungen , hauptsächlich im Zentralnervensystem, gründlich untersucht wurden, sind die durch CB 2 vermittelten Wirkungen nicht gleich gut definiert.

Es wurde gezeigt, dass die pränatale Cannabisexposition (PCE) das fetale endogene Cannabinoid-Signalsystem stört. Es wurde nicht gezeigt, dass diese Störung die neurologische Entwicklung direkt beeinflusst oder lebenslange kognitive, Verhaltens- oder funktionelle Anomalien verursacht, aber sie kann Nachkommen für Anomalien in der Kognition und veränderte Emotionalität durch postnatale Faktoren prädisponieren . Darüber hinaus kann PCE die Verdrahtung von Gehirnschaltkreisen in der fetalen Entwicklung verändern und signifikante molekulare Modifikationen an neuronalen Entwicklungsprogrammen verursachen, die zu neurophysiologischen Störungen und Verhaltensanomalien führen können.

Cannabinoid-Behandlungen

Synthetisches Tetrahydrocannabinol (THC) wird unter dem INN Dronabinol oder dem Markennamen Marinol zur Behandlung von Erbrechen und zur Appetitsteigerung vor allem bei AIDS- Kranken sowie bei refraktärer Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie- Patienten verschrieben . Die Verwendung von synthetischem THC wird immer häufiger, da die bekannten Vorteile in der medizinischen Industrie an Bedeutung gewinnen. THC ist auch ein Wirkstoff in Nabiximols , einem spezifischen Cannabisextrakt , der 2010 im Vereinigten Königreich als botanisches Medikament als Mundspray für Menschen mit Multipler Sklerose zugelassen wurde , um neuropathische Schmerzen , Spastik , überaktive Blase und andere Symptome zu lindern .

Liganden

Bindungsaffinität und Selektivität von Cannabinoidliganden

CB 1- Affinität (K i ) Wirksamkeit gegenüber CB 1 CB 2 -Affinität (K i ) Wirksamkeit gegenüber CB 2 Typ Verweise
Anandamid 78nM Teilagonist 370nM ? Endogen
N-Arachidonoyldopamin ? Agonist ? ? Endogen
2-Arachidonoylglycerin ? Voller Agonist ? ? Endogen
2-Arachidonylglycerylether 21 nM Voller Agonist 480nM Voller Agonist Endogen
Δ-9-Tetrahydrocannabinol 10nM Teilagonist 24nM Teilagonist Phytogen
EGCG 33,6μM Agonist >50μM ? Phytogen
Yangonin 0,72 μM ? > 10 μM ? Phytogen
AM-1221 52,3 nM Agonist 0,28 nM Agonist Synthetik
AM-1235 1,5 nM Agonist 20,4 nM Agonist Synthetik
AM-2232 0,28 nM Agonist 1,48 nM Agonist Synthetik
UR-144 150nM Voller Agonist 1,8 nM Voller Agonist Synthetik
JWH-007 9,0 nM Agonist 2,94 nM Agonist Synthetik
JWH-015 383nM Agonist 13,8 nM Agonist Synthetik
JWH-018 9,00 ± 5,00 nM Voller Agonist 2,94 ± 2,65 nM Voller Agonist Synthetik

Siehe auch

Verweise

Externe Links