Captopril - Captopril
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| Klinische Daten | |
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| Aussprache | / K æ p t ə p r ɪ l / |
| Namen austauschen | Capoten, andere |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a682823 |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege Verwaltung |
Mit dem Mund |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 70–75 % |
| Stoffwechsel | Leber |
| Beseitigung Halbwertszeit | 1,9 Stunden |
| Ausscheidung | Niere |
| Bezeichner | |
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| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| PDB-Ligand | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-Infokarte |
100.057.806 
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 9 H 15 N O 3 S |
| Molmasse | 217,28 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
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| (verifizieren) | |
Captopril , das unter anderem unter dem Markennamen Capoten vertrieben wird , ist ein Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE)-Hemmer zur Behandlung von Bluthochdruck und einigen Arten von Herzinsuffizienz . Im Gegensatz zu Betablockern, einer anderen Klasse von Arzneimitteln zur Behandlung von Angina und Bluthochdruck, beeinträchtigt Captopril im Allgemeinen nicht die intellektuellen oder sexuellen Funktionen. Es verursacht auch keine Müdigkeit wie bei Betablockern.
Es wurde 1976 patentiert und 1980 für den medizinischen Gebrauch zugelassen.
Strukturaktivitätsbeziehung
Captopril hat eine L-Prolin-Gruppe, die eine bessere Bioverfügbarkeit in oralen Formulierungen ermöglicht. Der Thiol-Anteil innerhalb des Moleküls wurde mit zwei signifikanten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht: dem Hapten oder der Immunantwort, die allgemein als Hautausschlag sowie als Dysgeusie oder metallischer Mund angesehen wird.
Medizinische Anwendungen
Die Hauptanwendungsgebiete von Captopril basieren auf seiner Vasodilatation und Hemmung einiger Nierenfunktionsaktivitäten. Diese Vorteile werden am deutlichsten bei: 1) Hypertonie 2) Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz und nach Myokardinfarkt 3) Erhalt der Nierenfunktion bei diabetischer Nephropathie .
Darüber hinaus hat es bei einigen Patienten stimmungsaufhellende Eigenschaften gezeigt. Dies stimmt mit der Beobachtung überein, dass Tier-Screening-Modelle eine mutmaßliche antidepressive Aktivität für diese Verbindung anzeigen, obwohl eine Studie negativ war. Formale klinische Studien bei depressiven Patienten wurden nicht berichtet.
Es wurde auch für die Behandlung von Krebs untersucht. Es wurde auch berichtet, dass Captopril-Stereoisomere einige Metallo- β-Lactamasen hemmen .
Nebenwirkungen
Zu den Nebenwirkungen von Captopril zählen Husten aufgrund eines Anstiegs der Plasmaspiegel von Bradykinin, Angioödem , Agranulozytose , Proteinurie , Hyperkaliämie , Geschmacksveränderungen , Teratogenität , posturale Hypotonie , akutes Nierenversagen und Leukopenie . Mit Ausnahme der posturalen Hypotonie, die aufgrund der kurzen und schnellen Wirkungsweise von Captopril auftritt, treten die meisten der genannten Nebenwirkungen bei allen ACE-Hemmern auf. Unter diesen ist Husten die häufigste Nebenwirkung. Eine Hyperkaliämie kann auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel im Blut erhöhen, wie z. B. kaliumsparenden Diuretika . Andere Nebenwirkungen sind:
Das Nebenwirkungsprofil (UAW) von Captopril ähnelt dem anderer ACE-Hemmer , wobei Husten die häufigste UAW ist. Jedoch ist Captopril auch häufig mit Hautausschlag und Geschmacksstörungen (metallischer oder Geschmacksverlust) zugeordnet ist , der mit der einzigartigen zugeschrieben wird thiol - Einheit.
Captopril hat auch ein relativ schlechtes pharmakokinetisches Profil. Die kurze Halbwertszeit erfordert zwei oder drei Mal pro Tag Dosierung, die Patienten reduzieren kann Compliance . Captopril hat eine kurze Halbwertszeit von 2-3 Stunden und eine Wirkungsdauer von 12-24 Stunden.
Überdosis
Eine Überdosierung von ACE-Hemmern kann mit Naloxon behandelt werden .
Geschichte
In den späten 1960er Jahren arbeitete John Vane vom Royal College of Surgeons of England an Mechanismen, mit denen der Körper den Blutdruck reguliert. Er wurde von Sérgio Henrique Ferreira aus Brasilien begleitet, der das Gift einer brasilianischen Grubenotter , der Jararaca ( Bothrops jararaca ) , studiert hatte, und brachte eine Probe des Viperngifts mit. Vanes Team fand heraus, dass eines der Peptide des Gifts selektiv die Wirkung des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) hemmt, von dem man annahm , dass es bei der Blutdruckregulation funktioniert; das Schlangengift funktioniert durch eine starke Senkung des Blutdrucks. In den 1970er Jahren wurde festgestellt, dass ACE den Blutdruck erhöht, indem es die Freisetzung von Wasser und Salzen aus den Nieren kontrolliert.
Captopril, ein Analogon des ACE-hemmenden Peptids des Schlangengifts, wurde erstmals 1975 von drei Forschern des US-amerikanischen Pharmaunternehmens ER Squibb & Sons Pharmaceuticals (jetzt Bristol-Myers Squibb ) synthetisiert : Miguel Ondetti, Bernard Rubin und David Cushman. Squibb beantragte im Februar 1976 den US-Patentschutz für das Medikament, das US-Patent 4,046,889 wurde im September 1977 erteilt und Captopril wurde 1980 für die medizinische Verwendung zugelassen Aktion und auch wegen des Entwicklungsprozesses. In den 1980er Jahren erhielt Vane den Nobelpreis und wurde für seine Arbeit zum Ritter geschlagen und Ferreira erhielt den Nationalen Orden für wissenschaftliche Verdienste von Brasilien.
Die Entwicklung von Captopril war unter den ersten Erfolgen des revolutionären Konzepts des Ligand -basierten Wirkstoff - Designs . Das Renin-Angiotensin-Aldosteron- System wurde Mitte des 20. Jahrhunderts umfassend untersucht, und dieses System bot mehrere günstige Ansatzpunkte für die Entwicklung neuartiger Behandlungen für Bluthochdruck. Die ersten beiden Ziele, die versucht wurden, waren Renin und ACE . Captopril war der Höhepunkt der Bemühungen der Labors von Squibb, einen ACE-Hemmer zu entwickeln.
Ondetti, Cushman und Kollegen bauten auf Arbeiten auf, die in den 1960er Jahren von einem Forscherteam unter der Leitung von John Vane am Royal College of Surgeons of England durchgeführt worden waren . Der erste Durchbruch gelang Kevin KF Ng im Jahr 1967, als er feststellte, dass die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II im Lungenkreislauf statt im Plasma stattfindet . Im Gegensatz dazu stellte Sergio Ferreira fest, dass Bradykinin bei seiner Passage durch den Lungenkreislauf verschwand. Es wurde angenommen, dass die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II und die Inaktivierung von Bradykinin durch dasselbe Enzym vermittelt werden.
1970 fanden Ng und Vane unter Verwendung des Bradykinin-potenzierenden Faktors (BPF) von Sergio Ferreira heraus, dass die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II während seiner Passage durch den Lungenkreislauf gehemmt wurde. Später stellte sich heraus, dass BPF ein Peptid im Gift einer Lanzenkopfviper ( Bothrops jararaca ) ist , das ein „Sammelprodukt-Inhibitor“ des Umwandlungsenzyms war. Captopril wurde aus diesem Peptid entwickelt, nachdem durch QSAR-basierte Modifikation festgestellt wurde, dass die terminale Sulfhydryl-Einheit des Peptids eine hohe Wirksamkeit der ACE-Hemmung bereitstellt .
Captopril erhielt am 6. April 1981 die FDA-Zulassung. Das Medikament wurde im Februar 1996 in den USA zu einem Generikum, als die Marktexklusivität von Bristol-Myers Squibb für Captopril auslief.
Chemische Synthese
Eine chemische Synthese von Captopril durch Behandlung von L - prolin mit (2S) -3-Acetylthio-2-methylpropanoyl Chlorid unter basischen Bedingungen (NaOH), durch Aminolyse des Schutzes Acetylgruppe gefolgt das Medikaments der freie Thiol demaskieren, wird in dem dargestellten Figur rechts.
| Captopril-Synthese 1 | Captopril-Synthese 2 |
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Verfahren 2 aus dem Patent US4105776 entnommen. Siehe Beispiele 28, 29a und 36.
Wirkmechanismus
Captopril blockiert die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II und verhindert den Abbau von vasodilatatorischen Prostaglandinen , wodurch die Vasokonstriktion gehemmt und die systemische Vasodilatation gefördert wird .
Pharmakokinetik
Im Gegensatz zu den meisten ACE-Hemmern wird Captopril nicht als Prodrug verabreicht (das einzige andere ist Lisinopril ). Etwa 70 % des oral verabreichten Captoprils werden resorbiert. Die Bioverfügbarkeit wird durch das Vorhandensein von Nahrung im Magen verringert. Es wird teilweise metabolisiert und teilweise unverändert über den Urin ausgeschieden .
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- "Captopril" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
- US-Patent 4,046,889 Archiviert am 18.05.2019 bei der Wayback Machine