Cholesterin - Cholesterol

Cholesterin
Chemische Struktur von Cholesterin
Kugel-Stab-Modell von Cholesterin
Raumfüllendes Modell von Cholesterin
Namen
IUPAC-Name
Cholest-5-en-3β-ol
Bevorzugter IUPAC-Name
(1 R , 3a S , 3b S , 7 S , 9a R , 9b S , 11a R ) -9a, 11a-Dimethyl-1 - [(2 R ) -6-methylheptan-2-yl] -2,3, 3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-Tetradecahydro-1 H -cyclopenta[ a ]phenanthren-7-ol
Andere Namen
Cholesterin, Cholesterinalkohol
Bezeichner
3D-Modell ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
ECHA-Infokarte 100.000.321 Bearbeite dies bei Wikidata
KEGG
UNII
  • InChI=1S/C27H46O/c1-18(2)7-6-8-19(3)23-11-12-24-22-10-9-20-17-21(28)13-15-26( 20,4)25(22)14-16-27(23,24)5/h9,18-19,21-25,28H,6-8,10-17H2,1-5H3/t19-,21+, 22+,23-,24+,25+,26+,27-/m1/s1 prüfenJa
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    Schlüssel: HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFBB
  • C[C@H](CCCC(C)C)[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2CC=C4[C @@]3(CC[C@@H](C4)O)C)C
Eigenschaften
C 27 H 46 O
Molmasse 386,65 g/mol
Aussehen weißes kristallines Pulver
Dichte 1,052 g / cm 3
Schmelzpunkt 148 bis 150 °C (298 bis 302 °F; 421 bis 423 K)
Siedepunkt 360 °C (680 °F; 633 K) (zersetzt)
0,095 mg/l (30 °C)
Löslichkeit löslich in Aceton , Benzol , Chloroform , Ethanol , Ether , Hexan , Isopropylmyristat , Methanol
-284,2·10 -6 cm 3 /mol
Gefahren
Flammpunkt 209,3 ±12,4 °C
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa).
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Infobox-Referenzen

Cholesterin ist ein organisches Molekül . Es ist ein Sterol (oder modifiziertes Steroid ), eine Art von Lipid . Cholesterin wird von allen tierischen Zellen biosynthetisiert und ist ein wesentlicher struktureller Bestandteil der tierischen Zellmembranen . Es ist ein gelblicher kristalliner Feststoff.

Cholesterol dient auch als Vorläufer für die Biosynthese von Steroidhormonen , Gallensäure und Vitamin - D . Cholesterin ist die Haupt Sterin von allen Tieren synthetisiert. Bei Wirbeltieren produzieren Leberzellen typischerweise die größten Mengen. Es fehlt bei Prokaryoten ( Bakterien und Archaeen ), obwohl es einige Ausnahmen gibt, wie z. B. Mycoplasma , die Cholesterin zum Wachstum benötigen.

François Poulletier de la Salle identifizierte erstmals 1769 Cholesterin in fester Form in Gallensteinen . Doch erst 1815 nannte der Chemiker Michel Eugène Chevreul die Verbindung "Cholesterin".

Etymologie

Das Wort "Cholesterin" kommt aus dem Altgriechischen Chole- ( Galle ) und Stereos (Feststoff), gefolgt von der chemischen Endung -ol für einen Alkohol .

Physiologie

Cholesterin ist essentiell für alles tierische Leben, da jede Zelle in der Lage ist, es in einem komplexen 37-stufigen Prozess zu synthetisieren. Dies beginnt mit dem Mevalonat- oder HMG-CoA-Reduktase-Weg , dem Ziel von Statin- Medikamenten, der die ersten 18 Schritte umfasst. Darauf folgen 19 weitere Schritte, um das resultierende Lanosterol in Cholesterin umzuwandeln .

Ein Mensch mit einem Gewicht von 68 kg (150 lb) synthetisiert normalerweise etwa 1 Gramm (1.000 mg) Cholesterin pro Tag, und sein Körper enthält etwa 35 g, die hauptsächlich in den Zellmembranen enthalten sind. Die typische tägliche Cholesterinaufnahme eines Mannes in den Vereinigten Staaten beträgt 307 mg.

Das meiste aufgenommene Cholesterin ist verestert , was dazu führt, dass es vom Darm schlecht aufgenommen wird. Der Körper gleicht auch die Aufnahme von aufgenommenem Cholesterin aus, indem er seine eigene Cholesterinsynthese reduziert. Aus diesen Gründen hat das Cholesterin in der Nahrung sieben bis zehn Stunden nach der Einnahme, wenn überhaupt, nur einen geringen Einfluss auf die Cholesterinkonzentration im Blut. Während der ersten sieben Stunden nach der Einnahme von Cholesterin jedoch, da die aufgenommenen Fette durch die verschiedenen Lipoproteine (die alle Fette im Wasser außerhalb der Zellen transportieren) im extrazellulären Wasser im Körper verteilt werden, steigen die Konzentrationen.

Pflanzen produzieren Cholesterin in sehr geringen Mengen. In größeren Mengen produzieren sie Phytosterine , chemisch ähnliche Substanzen, die mit Cholesterin um die Rückresorption im Darmtrakt konkurrieren können und so die Cholesterinrückresorption potenziell reduzieren. Wenn die Zellen der Darmschleimhaut Phytosterine anstelle von Cholesterin aufnehmen, scheiden sie die Phytosterolmoleküle normalerweise zurück in den GI-Trakt aus , ein wichtiger Schutzmechanismus. Die Einnahme von natürlich vorkommenden Phytosterole, die encompass Pflanzen Sterole und Stanole , im Bereich zwischen ≈200-300 mg / Tag auf Essgewohnheiten abhängig. Es wurden speziell entwickelte vegetarische Versuchsdiäten mit einer Ausbeute von mehr als 700 mg/Tag hergestellt.

Funktion in Zellen

Membranen

Cholesterin macht etwa 30% aller tierischen Zellmembranen aus . Es ist erforderlich, um Membranen aufzubauen und zu erhalten, und moduliert die Membranfluidität über den physiologischen Temperaturbereich. Die Hydroxyl - Gruppe jedes Cholesterinmolekül in Wechselwirkung mit Wassermolekülen , die Membran umgebenden, da die tun polaren Köpfe der Membran Phospholipide und Sphingolipide , während das voluminöse steroid und die Kohlenwasserstoffkette sind , in die Membran eingebettet sind , neben der unpolaren fettsäureKette des andere Lipide. Durch die Wechselwirkung mit den Phospholipid-Fettsäureketten erhöht Cholesterin die Membranpackung, was sowohl die Membranfluidität verändert als auch die Membranintegrität aufrechterhält, sodass tierische Zellen keine Zellwände aufbauen müssen (wie Pflanzen und die meisten Bakterien). Die Membran bleibt stabil und haltbar, ohne starr zu sein, wodurch Tierzellen ihre Form ändern und Tiere sich bewegen können.

Die Struktur des tetrazyklischen Cholesterinrings trägt zur Fluidität der Zellmembran bei, da das Molekül in einer trans- Konformation vorliegt, wodurch alles außer der Seitenkette des Cholesterins starr und planar wird. In dieser strukturellen Rolle verringert Cholesterin auch die Permeabilität der Plasmamembran für neutrale gelöste Stoffe, Wasserstoffionen und Natriumionen .

Tore

Innerhalb der Zellmembran fungiert Cholesterin auch beim intrazellulären Transport, der Zellsignalisierung und der Nervenleitung. Cholesterin ist wichtig für die Struktur und Funktion von invaginierten Caveolae und Clathrin beschichteten Gruben , einschließlich caveola abhängig und Clathrin-abhängige Endozytose . Die Rolle von Cholesterin bei der Endozytose dieser Typen kann untersucht werden, indem Methyl-beta-Cyclodextrin (MβCD) verwendet wird, um Cholesterin aus der Plasmamembran zu entfernen.

Substratpräsentation

Cholesterin reguliert den biologischen Prozess der Substratpräsentation und die Enzyme, die die Substratpräsentation als Mechanismus ihrer Aktivierung verwenden. ( PLD2 ) ist ein wohldefiniertes Beispiel für ein Enzym, das durch Substratpräsentation aktiviert wird. Das Enzym ist palmitoyliert, wodurch das Enzym zu cholesterinabhängigen Lipiddomänen transportiert wird, die manchmal als " Lipid-Rafts " bezeichnet werden. Das Substrat der Phospholipase D ist Phosphatidylcholin (PC), das ungesättigt ist und in Lipid-Rafts in geringer Häufigkeit vorkommt. PC lokalisiert sich zusammen mit dem mehrfach ungesättigten Lipid Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphat ( PIP2 ) in der ungeordneten Region der Zelle . PLD2 hat eine PIP2- Bindungsdomäne . Wenn die PIP2-Konzentration in der Membran ansteigt, verlässt PLD2 die cholesterinabhängigen Domänen und bindet an PIP2, wo es dann Zugang zu seinem Substrat PC erhält und die Katalyse basierend auf der Substratpräsentation beginnt.

Substratpräsentation ; PLD (blaues Oval) wird durch Palmitoylierung in cholesterinabhängige Lipiddomänen (grüne Lipide) sequestriert. PLD bindet mit Phosphatidylcholin (PC) auch PIP2-Domänen (rotes Sechseck) (graue Schattierung), die sich in der ungeordneten Region der Zelle befinden. Wenn das Cholesterin in der Zelle abnimmt oder PIP2 zunimmt, transloziert PLD zu PIP2, wo es dem PC ausgesetzt ist und hydrolysiert PC zu Phosphatidsäure (rotes kugelförmiges Lipid).

Signalisierung

Cholesterin ist auch an Zellsignalprozessen beteiligt und unterstützt die Bildung von Lipid-Rafts in der Plasmamembran , die Rezeptorproteine ​​mit hohen Konzentrationen von Second-Messenger-Molekülen in enge Nachbarschaft bringen. In mehreren Schichten können Cholesterin und Phospholipide, beides elektrische Isolatoren, die Geschwindigkeit der Übertragung elektrischer Impulse entlang des Nervengewebes erleichtern. Für viele Neuronenfasern sorgt eine Myelinscheide , die reich an Cholesterin ist, da sie aus verdichteten Schichten der Schwann- Zellmembran gewonnen wird, eine Isolierung für eine effizientere Weiterleitung von Impulsen. Demyelinisierung (Verlust einiger dieser Schwann-Zellen) wird als Teil der Grundlage für Multiple Sklerose angesehen .

Cholesterin bindet an eine Reihe von Ionenkanälen wie den nikotinergen Acetylcholinrezeptor , den GABA A -Rezeptor und den nach innen gerichteten Kaliumkanal und beeinflusst deren Gating . Cholesterin aktiviert auch den östrogenbezogenen Rezeptor alpha (ERRα) und kann der endogene Ligand für den Rezeptor sein . Die konstitutiv aktive Natur des Rezeptors kann durch die Tatsache erklärt werden, dass Cholesterin im Körper allgegenwärtig ist. Die Hemmung des ERRα - Signals durch die Verringerung der Cholesterinproduktion wurde als ein wichtiger Mediator der Wirkung von Statinen und Bisphosphonaten auf Knochen , Muskeln und Makrophagen identifiziert . Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde vorgeschlagen, ERRα zu deorphanisieren und als Rezeptor für Cholesterin zu klassifizieren.

Chemische Vorstufe

Innerhalb von Zellen ist Cholesterin auch ein Vorläufermolekül für mehrere biochemische Stoffwechselwege . Zum Beispiel ist es das Vorläufermolekül für die Synthese von Vitamin D in den Calciumstoffwechsel und alle Steroidhormone , einschließlich der Nebenniere Hormone Cortisol und Aldosteron , sowie die Geschlechtshormone Progesteron , Östrogene und Testosteron , und deren Derivate.

Stoffwechsel

Cholesterin wird im Körper recycelt . Die Leber excretes Cholesterin in Gallenflüssigkeiten, die in der dann gespeichert werden , die Gallenblase , die dann scheidet sie in einer nicht - veresterten Form (via Galle) in den Verdauungstrakt. Typischerweise werden etwa 50% des ausgeschiedenen Cholesterins vom Dünndarm wieder in den Blutkreislauf resorbiert .

Biosynthese und Regulation

Biosynthese

Alle tierischen Zellen produzieren Cholesterin sowohl für die Membranstruktur als auch für andere Zwecke, wobei die relativen Produktionsraten je nach Zelltyp und Organfunktion variieren. Etwa 80 % der gesamten täglichen Cholesterinproduktion findet in der Leber und im Darm statt ; andere Stellen mit höheren Syntheseraten sind das Gehirn , die Nebennieren und die Fortpflanzungsorgane .

Die Synthese im Körper beginnt mit dem Mevalonat-Weg, bei dem zwei Moleküle Acetyl-CoA kondensieren, um Acetoacetyl-CoA zu bilden . Darauf folgt eine zweite Kondensation zwischen Acetyl-CoA und Acetoacetyl-CoA , um 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA ( HMG-CoA ) zu bilden.

Kondensation von Acetyl-CoA zu HMG-CoA.gif

Dieses Molekül wird dann durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase zu Mevalonat reduziert . Die Produktion von Mevalonat ist der geschwindigkeitsbestimmende und irreversible Schritt bei der Cholesterinsynthese und ist der Wirkort für Statine (eine Klasse von cholesterinsenkenden Arzneimitteln).

Melavonsäuresynthese.gif

Mevalonat wird schließlich durch zwei Phosphorylierungsschritte und einen Decarboxylierungsschritt, der ATP erfordert, in Isopentenylpyrophosphat (IPP) umgewandelt .

Melavonat-Weg zu IPP.gif

Drei Moleküle Isopentenylpyrophosphat kondensieren durch die Wirkung der Geranyltransferase zu Farnesylpyrophosphat .

Kationenbildung aus DMAPP.gif
Farnesylpyrophosphat-Synthase (FPPS)-Reaktion.svg

Zwei Moleküle Farnesylpyrophosphat dann kondensieren unter Bildung von Squalen durch die Wirkung von Squalen - Synthase im endoplasmatischen Retikulum .

Squalensynthese.gif
Squalensynthese 2.gif

Oxidosqualenzyklase zyklisiert dann Squalen, um Lanosterol zu bilden .

Flavinoid-Mechanismus.gif
Oxidosqualen.gif
Lanosterolbildung.gif

Schließlich wird Lanosterol über einen von zwei Wegen, den Bloch-Weg oder den Kandutsch-Russell-Weg, in Cholesterin umgewandelt. Die letzten 19 Schritte , um Cholesterin enthalten NADPH und Sauerstoff zu Hilfe oxidize Methylgruppen für die Entfernung von Kohlenstoffatomen, Mutasen zu bewegen Alken - Gruppen und NADH zur Verringerung Ketone .

Cholesterinsynthese 19 step.gif
Cholesterinsynthese 12.gif

Konrad Bloch und Feodor Lynen erhielten 1964 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Entdeckungen über einige der Mechanismen und Methoden der Regulierung des Cholesterin- und Fettsäurestoffwechsels .

Regulierung der Cholesterinsynthese

Die Biosynthese von Cholesterin wird direkt durch den vorhandenen Cholesterinspiegel reguliert, obwohl die beteiligten homöostatischen Mechanismen nur teilweise verstanden sind. Eine höhere Aufnahme aus der Nahrung führt zu einer Nettoabnahme der endogenen Produktion, während eine geringere Aufnahme aus der Nahrung den gegenteiligen Effekt hat. Der Hauptregulationsmechanismus ist die Wahrnehmung von intrazellulärem Cholesterin im endoplasmatischen Retikulum durch das Protein SREBP (sterol regulatorisches Element-bindendes Protein 1 und 2). In Gegenwart von Cholesterin wird SREBP an zwei andere Proteine ​​gebunden: SCAP (SREBP spaltungsaktivierendes Protein) und INSIG-1 . Wenn der Cholesterinspiegel sinkt, dissoziiert INSIG-1 vom SREBP-SCAP-Komplex, wodurch der Komplex in den Golgi-Apparat wandern kann . Hier wird SREBP von S1P und S2P (Site-1-Protease und Site-2-Protease) gespalten, zwei Enzymen, die von SCAP aktiviert werden, wenn der Cholesterinspiegel niedrig ist.

Das gespaltene SREBP wandert dann in den Zellkern und wirkt als Transkriptionsfaktor , um an das Sterolregulatorelement (SRE) zu binden, das die Transkription vieler Gene stimuliert . Dazu gehören der Low-Density-Lipoprotein ( LDL )-Rezeptor und die HMG-CoA-Reduktase . Der LDL-Rezeptor fängt zirkulierendes LDL aus dem Blutkreislauf ab, während die HMG-CoA-Reduktase zu einer Erhöhung der endogenen Cholesterinproduktion führt. Ein Großteil dieses Signalweges wurde in den 1970er Jahren von Dr. Michael S. Brown und Dr. Joseph L. Goldstein aufgeklärt . 1985 erhielten sie für ihre Arbeit den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin . Ihre anschließende Arbeit zeigt, wie der SREBP-Weg die Expression vieler Gene reguliert, die die Lipidbildung und den Stoffwechsel sowie die Zuteilung von Brennstoffen im Körper steuern.

Die Cholesterinsynthese kann auch ausgeschaltet werden, wenn der Cholesterinspiegel hoch ist. HMG-CoA-Reduktase enthält sowohl eine zytosolische Domäne (verantwortlich für ihre katalytische Funktion) als auch eine Membrandomäne. Die Membrandomäne erkennt Signale für ihren Abbau. Steigende Konzentrationen von Cholesterin (und anderen Sterolen) führen zu einer Veränderung des Oligomerisierungszustands dieser Domäne, wodurch sie anfälliger für die Zerstörung durch das Proteasom wird . Diese Aktivität des Enzyms kann auch durch Phosphorylierung durch einen AMP-aktivierten Protein reduziert werden Kinase . Da diese Kinase durch AMP aktiviert wird, das bei der Hydrolyse von ATP entsteht, folgt daraus, dass die Cholesterinsynthese bei niedrigen ATP-Spiegeln gestoppt wird.

Plasmatransport und Resorptionsregulation

Lipidlogistik: Transport von Triglyceriden und Cholesterin in Organismen in Form von Lipoproteinen wie Chylomikronen, VLDL, LDL, IDL, HDL.

Als ein isoliertes Molekül ist, Cholesterin in nur minimal löslich Wasser oder hydrophilem . Aus diesem Grund löst es sich in sehr geringen Konzentrationen im Blut auf. Um effektiv transportiert zu werden, wird Cholesterin stattdessen in Lipoproteine verpackt , komplexe scheibenförmige Partikel mit äußeren amphiphilen Proteinen und Lipiden, deren nach außen gerichtete Oberflächen wasserlöslich und nach innen gerichtete Oberflächen fettlöslich sind. Dadurch kann es durch Emulgierung durch das Blut wandern . Ungebundenes Cholesterin, das amphipathisch ist, wird zusammen mit Phospholipiden und Proteinen in der einschichtigen Oberfläche des Lipoproteinpartikels transportiert. An Fettsäure gebundene Cholesterinester werden dagegen zusammen mit Triglyceriden innerhalb des fettigen hydrophilen Kerns des Lipoproteins transportiert.

Es gibt verschiedene Arten von Lipoproteinen im Blut. In der Reihenfolge zunehmender Dichte sind es Chylomikronen , Lipoproteine ​​sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoproteine ​​mittlerer Dichte (IDL), Lipoproteine ​​niedriger Dichte (LDL) und Lipoproteine ​​hoher Dichte (HDL). Niedrigere Protein/Lipid-Verhältnisse sorgen für weniger dichte Lipoproteine. Cholesterin in verschiedenen Lipoproteinen ist identisch, obwohl einige als seine native "freie" Alkoholform (die Cholesterin-OH-Gruppe gegenüber dem die Partikel umgebenden Wasser) enthalten sind, während andere als Fettacylester, auch als Cholesterinester bekannt, in den Partikeln enthalten sind.

Lipoproteinpartikel werden durch komplexe Apolipoproteine ​​organisiert , typischerweise 80–100 verschiedene Proteine ​​pro Partikel, die von spezifischen Rezeptoren auf Zellmembranen erkannt und gebunden werden können und ihre Lipid-Nutzlast in spezifische Zellen und Gewebe lenken, die derzeit diese Fetttransportpartikel aufnehmen. Diese Oberflächenrezeptoren dienen als einzigartige molekulare Signaturen, die dann helfen, die Fettverteilung im Körper zu bestimmen.

Chylomikronen, die Cholesterintransportmoleküle mit der geringsten Dichte, enthalten in ihren Schalen Apolipoprotein B-48 , Apolipoprotein C und Apolipoprotein E (der wichtigste Cholesterinträger im Gehirn). Chylomikronen transportieren Fette aus dem Darm zu Muskeln und anderen Geweben, die Fettsäuren für die Energie- oder Fettproduktion benötigen. Ungenutztes Cholesterin verbleibt in cholesterinreicheren Chylomikronenresten und wird von dort von der Leber in die Blutbahn aufgenommen.

VLDL-Moleküle werden von der Leber aus Triacylglycerin und Cholesterin hergestellt, das bei der Synthese von Gallensäuren nicht verwendet wurde. Diese Moleküle enthalten Apolipoprotein B100 und Apolipoprotein E in ihren Hüllen und können durch Lipoproteinlipase an der Arterienwand zu IDL abgebaut werden . Diese Arterienwandspaltung ermöglicht die Absorption von Triacylglycerin und erhöht die Konzentration des zirkulierenden Cholesterins. IDL-Moleküle werden dann in zwei Prozessen verbraucht: Die eine Hälfte wird von HTGL metabolisiert und vom LDL-Rezeptor auf der Leberzelloberfläche aufgenommen, während die andere Hälfte weiterhin Triacylglycerine im Blutkreislauf verliert, bis sie zu cholesterinhaltigen LDL-Partikeln werden.

LDL-Partikel sind die wichtigsten Blutcholesterinträger. Jeder enthält ungefähr 1.500 Moleküle Cholesterinester. LDL-Molekülhüllen enthalten nur ein Molekül Apolipoprotein B100 , das von LDL-Rezeptoren in peripheren Geweben erkannt wird . Nach Bindung von Apolipoprotein B100 konzentrieren sich viele LDL-Rezeptoren in Clathrin- beschichteten Grübchen. Sowohl LDL als auch sein Rezeptor bilden innerhalb einer Zelle durch Endozytose Vesikel . Diese Vesikel fusionieren dann mit einem Lysosom , wo das lysosomale saure Lipaseenzym die Cholesterinester hydrolysiert. Das Cholesterin kann dann für die Membranbiosynthese verwendet oder verestert und in der Zelle gespeichert werden, um die Zellmembranen nicht zu stören.

LDL-Rezeptoren werden während der Cholesterinabsorption verbraucht, und seine Synthese wird durch SREBP reguliert , das gleiche Protein, das die Synthese von Cholesterin de novo entsprechend seiner Anwesenheit in der Zelle steuert . Bei einer Zelle mit reichlich Cholesterin wird die LDL-Rezeptorsynthese blockiert, um zu verhindern, dass neues Cholesterin in LDL-Molekülen aufgenommen wird. Umgekehrt läuft die LDL-Rezeptor-Synthese ab, wenn eine Zelle einen Cholesterinmangel hat.

Wenn dieser Prozess nicht mehr reguliert wird, erscheinen LDL-Moleküle ohne Rezeptoren im Blut. Diese LDL-Moleküle werden oxidiert und von Makrophagen aufgenommen , die anschwellen und Schaumzellen bilden. Diese Schaumzellen werden oft in den Wänden von Blutgefäßen eingeschlossen und tragen zur Bildung von atherosklerotischer Plaque bei. Unterschiede in der Cholesterinhomöostase beeinflussen die Entwicklung einer frühen Arteriosklerose (Intima-Media-Dicke der Karotis). Diese Plaques sind die Hauptursachen für Herzinfarkte, Schlaganfälle und andere schwerwiegende medizinische Probleme, die dazu führen, dass sogenanntes LDL-Cholesterin (eigentlich ein Lipoprotein ) mit "schlechtem" Cholesterin in Verbindung gebracht wird.

Es wird angenommen, dass HDL-Partikel Cholesterin zurück zur Leber transportieren, entweder zur Ausscheidung oder zu anderen Geweben, die Hormone synthetisieren, in einem Prozess, der als umgekehrter Cholesterintransport (RCT) bekannt ist. Eine große Anzahl von HDL-Partikeln korreliert mit besseren Gesundheitsergebnissen, während eine geringe Anzahl von HDL-Partikeln mit dem Fortschreiten der atheromatösen Erkrankung in den Arterien verbunden ist.

Stoffwechsel, Recycling und Ausscheidung

Cholesterin ist anfällig für Oxidation und bildet leicht sauerstoffhaltige Derivate, die Oxysterole genannt werden . Diese können durch drei verschiedene Mechanismen gebildet werden: Autoxidation, Sekundäroxidation zu Lipidperoxidation und Cholesterin-metabolisierende Enzymoxidation. Ein großes Interesse an Oxysterolen entstand, als gezeigt wurde, dass sie hemmende Wirkungen auf die Cholesterinbiosynthese ausüben. Dieser Befund wurde als "Oxysterol-Hypothese" bekannt. Zusätzliche Rollen für Oxysterole in der menschlichen Physiologie umfassen ihre Beteiligung an der Gallensäurebiosynthese, ihre Funktion als Transportformen von Cholesterin und die Regulation der Gentranskription.

In biochemischen Experimenten werden radioaktiv markierte Formen von Cholesterin, wie beispielsweise tritiiertes Cholesterin, verwendet. Diese Derivate unterliegen bei der Lagerung einem Abbau, und es ist wichtig, das Cholesterin vor der Verwendung zu reinigen. Cholesterin kann mit kleinen Sephadex LH-20-Säulen gereinigt werden.

Cholesterin wird von der Leber zu einer Vielzahl von Gallensäuren oxidiert . Diese wiederum sind mit Glycin , Taurin , Glucuronsäure oder Sulfat konjugiert . Eine Mischung aus konjugierten und nicht-konjugierten Gallensäuren wird zusammen mit Cholesterin selbst von der Leber in die Galle ausgeschieden . Etwa 95 % der Gallensäuren werden aus dem Darm resorbiert, der Rest geht über den Kot verloren. Die Ausscheidung und Resorption von Gallensäuren bildet die Grundlage des enterohepatischen Kreislaufs , der für die Verdauung und Aufnahme von Nahrungsfetten unerlässlich ist. Unter bestimmten Umständen kristallisiert Cholesterin , wenn es stärker konzentriert ist, wie in der Gallenblase , und ist der Hauptbestandteil der meisten Gallensteine ( Lecithin- und Bilirubin- Gallensteine ​​kommen ebenfalls vor, jedoch seltener). Jeden Tag gelangt bis zu 1 g Cholesterin in den Dickdarm. Dieses Cholesterin stammt aus der Nahrung, der Galle und den abgeschuppten Darmzellen und kann von den Dickdarmbakterien verstoffwechselt werden. Cholesterin wird hauptsächlich in umgewandelt Coprostanin , einen nicht resorbierbaren Sterin , die in dem Kot ausgeschieden wird.

Obwohl Cholesterin ein allgemein mit Säugetieren assoziiertes Steroid ist, kann der humanpathogene Mycobacterium tuberculosis dieses Molekül vollständig abbauen und enthält eine Vielzahl von Genen, die durch seine Anwesenheit reguliert werden. Viele dieser Cholesterin-regulierten Gene sind Homologe von Fettsäure- β-Oxidationsgenen , haben sich jedoch so entwickelt, dass sie große Steroidsubstrate wie Cholesterin binden.

Nahrungsquellen

Tierische Fette sind komplexe Mischungen von Triglyceriden mit geringeren Mengen sowohl der Phospholipide als auch der Cholesterinmoleküle, aus denen alle tierischen (und menschlichen) Zellmembranen aufgebaut sind. Da alle tierischen Zellen Cholesterin produzieren, enthalten alle tierischen Lebensmittel Cholesterin in unterschiedlichen Mengen. Zu den wichtigsten Nahrungsquellen für Cholesterin gehören rotes Fleisch , Eigelb und ganze Eier , Leber , Niere , Innereien , Fischöl und Butter . Auch Muttermilch enthält erhebliche Mengen an Cholesterin.

Pflanzenzellen synthetisieren Cholesterin als Vorläufer für andere Verbindungen, wie Phytosterole und steroidale Glykoalkaloide , wobei Cholesterin in pflanzlichen Nahrungsmitteln nur in geringen Mengen verbleibt oder nicht vorhanden ist. Einige pflanzliche Lebensmittel wie Avocado , Leinsamen und Erdnüsse enthalten Phytosterine, die mit Cholesterin um die Aufnahme im Darm konkurrieren und die Aufnahme von Nahrungs- und Gallencholesterin reduzieren. Eine typische Diät trägt in der Größenordnung von 0,2 Gramm Phytosterine bei, was nicht ausreicht, um einen signifikanten Einfluss auf die Blockierung der Cholesterinaufnahme zu haben. Die Einnahme von Phytosterinen kann durch die Verwendung von Phytosterin enthaltenden funktionellen Lebensmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln ergänzt werden , von denen anerkannt ist, dass sie das Potenzial haben, den LDL- Cholesterinspiegel zu senken .

Medizinische Leitlinien und Empfehlungen

Im Jahr 2015 empfahl das Dietary Guidelines Advisory Committee (DGAC) des US-Landwirtschaftsministeriums den Amerikanern, so wenig Cholesterin wie möglich zu sich zu nehmen, da die meisten cholesterinreichen Lebensmittel auch reich an gesättigten Fettsäuren sind und dadurch das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen können . Seit über 2 Jahrzehnten empfehlen die Ernährungsrichtlinien für Amerikaner , dass das Cholesterin in der Nahrung nicht mehr als 300 mg pro Tag beträgt. In einem Entwurf aus dem Jahr 2014 hat die DGAC diese Empfehlung fallen gelassen, da die Evidenz keinen nennenswerten Zusammenhang zwischen Nahrungs- und Serumcholesterin zeigte. Dies erregte die Aufmerksamkeit von PCRM , das die DGAC wegen Bedenken wegen Interessenkonflikten verklagte, was dazu führte, dass der endgültige Entwurf den Verzehr von „so wenig Cholesterin wie möglich“ empfiehlt. Ein Bericht der American Heart Association und des American College of Cardiology aus dem Jahr 2013 empfahl, sich stattdessen auf gesunde Ernährungsmuster und nicht auf Cholesteringrenzen zu konzentrieren, da diese für Kliniker und Verbraucher schwer umzusetzen sind. Sie empfehlen die cholesterinarme DASH- und Mittelmeerdiät . Eine Überprüfung der American Heart Association aus dem Jahr 2017 empfiehlt, gesättigte Fette durch mehrfach ungesättigte Fette zu ersetzen , um das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu reduzieren .

Einige ergänzende Richtlinien empfehlen Phytosteroldosen im Bereich von 1,6–3,0 Gramm pro Tag (Health Canada, EFSA, ATP III, FDA). Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse zeigt eine 12%ige Reduzierung des LDL-Cholesterins bei einer mittleren Dosis von 2,1 Gramm pro Tag. Allerdings wurden auch die Vorteile einer mit Phytosterinen ergänzten Ernährung in Frage gestellt.

Klinische Bedeutung

Hypercholesterinämie

Cholesterinämie und Mortalität bei Männern und Frauen <50 Jahre und >60 Jahre

Nach der Lipidhypothese führt ein erhöhter Cholesterinspiegel im Blut zu Arteriosklerose, die das Risiko für Herzinfarkt , Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit erhöhen kann . Da höheres Blut-LDL – insbesondere höhere LDL-Konzentrationen und kleinere LDL-Partikelgröße – zu diesem Prozess mehr beitragen als der Cholesteringehalt der HDL-Partikel, werden LDL-Partikel oft als „schlechtes Cholesterin“ bezeichnet. Hohe Konzentrationen an funktionellem HDL, das Cholesterin aus Zellen und Atheromen entfernen kann, bieten Schutz und werden allgemein als "gutes Cholesterin" bezeichnet. Diese Gleichgewichte sind meist genetisch bedingt, können aber durch Körperzusammensetzung, Medikamente , Ernährung und andere Faktoren verändert werden. Eine Studie aus dem Jahr 2007 zeigte, dass der Gesamtcholesterinspiegel im Blut einen exponentiellen Effekt auf die kardiovaskuläre und die Gesamtmortalität hat, wobei der Zusammenhang bei jüngeren Probanden stärker ausgeprägt ist. Da Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei der jüngeren Bevölkerung relativ selten sind, sind die Auswirkungen eines hohen Cholesterinspiegels auf die Gesundheit bei älteren Menschen größer.

Erhöhte Spiegel der Lipoproteinfraktionen LDL, IDL und VLDL korrelieren eher als der Gesamtcholesterinspiegel mit dem Ausmaß und dem Fortschreiten der Arteriosklerose. Umgekehrt kann das Gesamtcholesterin innerhalb normaler Grenzen liegen, jedoch hauptsächlich aus kleinen LDL- und kleinen HDL-Partikeln bestehen, unter denen Atherom-Wachstumsraten hoch sind. Eine Post-hoc- Analyse der prospektiven Studien IDEAL und EPIC ergab einen Zusammenhang zwischen hohen HDL-Cholesterinwerten (bereinigt um Apolipoprotein AI und Apolipoprotein B) und einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, was Zweifel an der kardioprotektiven Rolle des „guten Cholesterins“ aufkommen lässt.

Etwa einer von 250 Personen kann eine genetische Mutation des LDL-Cholesterin-Rezeptors aufweisen, die zu einer familiären Hypercholerinämie führt. Vererbte hohe Cholesterinwerte können auch genetische Mutationen im PCSK9-Gen und im Gen für Apolipoprotein B beinhalten.

Erhöhte Cholesterinspiegel werden mit einer strengen Diät behandelt, die aus wenig gesättigten Fettsäuren, transfettfreien , cholesterinarmen Lebensmitteln besteht, oft gefolgt von einem von verschiedenen hypolipidämischen Mitteln , wie Statine , Fibrate , Cholesterinabsorptionshemmer, monoklonale Antikörpertherapie ( PCSK9- Hemmer) , Nicotinsäure-Derivate oder Gallensäure-Sequestriermittel. Es gibt mehrere internationale Leitlinien zur Behandlung der Hypercholesterinämie.

Humanstudien mit HMG-CoA-Reduktase- Hemmern, den sogenannten Statinen , haben wiederholt bestätigt, dass eine Änderung der Lipoprotein-Transportmuster von ungesunden zu gesünderen Mustern die Ereignisraten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen signifikant senkt, selbst bei Menschen mit derzeit als niedrig angesehenen Cholesterinwerten für Erwachsene. Studien haben gezeigt, dass eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um etwa 38,7 mg/dL unter Verwendung von Statinen Herz-Kreislauf-Erkrankungen und das Schlaganfallrisiko um etwa 21 % senken kann. Studien haben auch gezeigt, dass Statine das Fortschreiten von Atherom reduzieren. Infolgedessen können Menschen mit einer Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen unabhängig von ihrem Cholesterinspiegel (Gesamtcholesterin unter 5,0 mmol/l [193 mg/dl]) von Statinen profitieren, und bei Männern ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist eine abnormale Senkung von Vorteil hohe Cholesterinwerte ("Primärprävention"). Die Primärprävention bei Frauen wurde ursprünglich nur durch Erweiterung der Ergebnisse aus Studien an Männern praktiziert, da bei Frauen keine der vor 2007 durchgeführten großen Statinstudien eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität oder der kardiovaskulären Endpunkte zeigte. Metaanalysen haben eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität gezeigt, ohne signifikante Heterogenität nach Geschlecht.

Risiko für Herzerkrankungen
Niveau Interpretation
mg / dl mmol / L
< 200 < 5.2 Erwünschtes Niveau
(geringeres Risiko)
200–240 5,2–6,2 Borderline hohes Risiko
> 240 > 6.2 Hohes Risiko

Der Bericht von 1987 des National Cholesterol Education Program , Adult Treatment Panels schlägt vor, dass der Gesamtcholesterinspiegel im Blut betragen sollte: < 200 mg/dl normales Blutcholesterin, 200–239 mg/dl grenzwertig hoch, > 240 mg/dl hohes Cholesterin. Die American Heart Association bietet ähnliche Richtlinien für den Gesamtcholesterinspiegel im Blut (Nüchtern) und das Risiko für Herzerkrankungen: Statine sind bei der Senkung des LDL-Cholesterins wirksam und werden häufig zur Primärprävention bei Menschen mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie bei Sekundärprävention für diejenigen, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen entwickelt haben.

Aktuellere Testmethoden bestimmen LDL ("schlecht") und HDL ("gutes") Cholesterin getrennt, was eine differenziertere Cholesterinanalyse ermöglicht. Der wünschenswerte LDL-Spiegel wird als weniger als 100 mg/dl (2,6 mmol /l) angesehen, obwohl eine neuere Obergrenze von 70 mg/dl (1,8 mmol/l) bei Personen mit höherem Risiko auf der Grundlage einiger der oben genannten Versuche. Ein Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL – ein weiteres nützliches Maß – von weit weniger als 5:1 gilt als gesünder.

Referenzbereiche für Bluttests , die sowohl normale als auch optimale Werte von HDL, LDL und Gesamtcholesterin in Massen- und molaren Konzentrationen anzeigen, finden sich in oranger Farbe rechts, d. h. unter den Blutbestandteilen mit der höchsten Konzentration.

Das Gesamtcholesterin ist definiert als die Summe von HDL, LDL und VLDL. Normalerweise werden nur Gesamt-, HDL- und Triglyceride gemessen. Aus Kostengründen wird das VLDL normalerweise auf ein Fünftel der Triglyceride geschätzt und das LDL wird mit der Friedewald-Formel (oder einer Variante ) geschätzt: geschätztes LDL = [Gesamtcholesterin] – [Gesamt-HDL] – [Geschätztes VLDL]. Direkte LDL-Messungen werden verwendet, wenn die Triglyceride 400 mg/dL überschreiten. Die geschätzten VLDL- und LDL-Werte weisen mehr Fehler auf, wenn Triglyceride über 400 mg/dl liegen.

In der Framingham Heart Study erhöhte jeder Anstieg des Gesamtcholesterinspiegels um 10 mg/dl (0,6 mmol /l) die 30-Jahres-Gesamtsterblichkeit um 5 % und die CVD-Mortalität um 9 %. Bei Patienten über 50 Jahren stieg die Gesamtmortalität um 11 % und die Mortalität durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen um 14 % pro 1 mg/dl (0,06 mmol /l) Jahr Abfall des Gesamtcholesterinspiegels. Die Forscher führten dieses Phänomen auf eine umgekehrte Kausalität zurück , wobei die Krankheit selbst das Sterberisiko erhöht und eine Vielzahl von Faktoren wie Gewichtsverlust und die Unfähigkeit zu essen verändert, die das Serumcholesterin senken. Dieser Effekt wurde auch im Vorarlberger Gesundheitsmonitoring und -förderungsprogramm bei Männern jeden Alters und bei Frauen über 50 gezeigt. Diese Gruppen starben häufiger an Krebs, Lebererkrankungen und psychischen Erkrankungen mit sehr niedrigem Gesamtcholesterin von 186 mg/dl (10,3 mmol /l) und darunter. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass der cholesterinarme Effekt auch bei jüngeren Befragten auftritt und widerspricht der früheren Einschätzung bei Kohorten älterer Menschen, dass dies ein Marker für mit zunehmendem Alter auftretende Gebrechlichkeit ist.

Hypocholesterinämie

Abnorm niedrige Cholesterinwerte werden als Hypocholesterinämie bezeichnet . Die Erforschung der Ursachen dieses Zustands ist relativ begrenzt, aber einige Studien deuten auf einen Zusammenhang mit Depressionen , Krebs und Hirnblutungen hin . Im Allgemeinen scheinen die niedrigen Cholesterinwerte eher eine Folge als eine Ursache einer Grunderkrankung zu sein. Ein genetischer Defekt in der Cholesterinsynthese verursacht das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom , das oft mit einem niedrigen Cholesterinspiegel im Plasma einhergeht. Hyperthyreose oder jede andere endokrine Störung, die eine Hochregulierung des LDL-Rezeptors verursacht , kann zu einer Hypocholesterinämie führen.

Cholesterintests

Die American Heart Association empfiehlt, das Cholesterin alle 4–6 Jahre für Personen ab 20 Jahren zu testen. Ein separater Satz von Richtlinien der American Heart Association aus dem Jahr 2013 gibt an, dass bei Patienten, die Statine einnehmen , ihr Cholesterin 4–12 Wochen nach der ersten Dosis und danach alle 3–12 Monate getestet werden sollte.

Eine Blutprobe nach 12-stündigem Fasten von einem Arzt eingenommen wird, oder ein Haus Cholesterin-Überwachungseinrichtung verwendet wird , eine Messung Lipidprofil , ein Ansatz verwendet , um eine Person zu schätzen Lipoproteine , die weitaus wichtiger Punkt , da Lipoproteine haben immer concordant gewesen mit Ergebnisse , obwohl das Lipidprofil in der Framingham - Offspring - Studie häufig widersprüchlich ist . LDL - Partikelanzahl und Risiko für zukünftige kardiovaskuläre Erkrankungen .

Das Lipidprofil misst: (a) Gesamtcholesterin, (b) Cholesterin, das mit HDL-Partikeln (dh mit höherer Dichte {als Wasser} Lipid-transported-in-Proteins)-Partikeln assoziiert ist ("die eine Arterienerkrankung zurückbilden können"), (c) Triglyceride und (d) (durch eine Berechnung und Annahmen) Cholesterin, das von LDL-Partikeln (dh niedrigere Dichte {als Wasser} Lipide-transportierte-innerhalb-Proteine) transportiert wird ("die eine Arterienerkrankung antreiben").

Es wird empfohlen, das Cholesterin mindestens alle fünf Jahre zu testen, wenn eine Person ein Gesamtcholesterin von 5,2 mmol/L oder mehr (200+ mg/dL) hat oder wenn ein Mann über 45 oder eine Frau über 50 HDL-C-Werte hat weniger als 1 mmol/L (40 mg/dL) oder es liegen andere Fahrer Herzerkrankungen und Schlaganfälle vor. Weitere Ursachen für Herzerkrankungen sind Diabetes mellitus , Bluthochdruck (oder die Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten ), niedriger HDL-Spiegel, koronare Herzkrankheit (CAD) in der Familienanamnese und Hypercholesterinämie sowie Zigarettenrauchen .

Interaktiver Wegplan

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Cholesterische Flüssigkristalle

Von einigen Cholesterinderivaten (unter anderen einfachen cholesterischen Lipiden) ist bekannt, dass sie die flüssigkristalline "cholesterische Phase" erzeugen . Die cholesterische Phase ist tatsächlich eine chiral- nematische Phase und ändert ihre Farbe, wenn sich ihre Temperatur ändert. Dies macht Cholesterolderivate nützlich zur Temperaturanzeige in Flüssigkristalldisplay- Thermometern und in temperaturempfindlichen Lacken.

Stereoisomere

Cholesterin hat 256 Stereoisomere , die aus seinen acht Stereozentren hervorgehen, obwohl nur zwei der Stereoisomere von biochemischer Bedeutung sind ( nat -Cholesterin und ent -Cholesterin, für natürliches bzw. Enantiomer ) und nur eines kommt natürlich vor ( nat -Cholesterin).

Nat-Cholesterin und ent-Cholesterin.jpg

Zusätzliche Bilder

Siehe auch

Verweise

Externe Links

  • Medien im Zusammenhang mit Cholesterin bei Wikimedia Commons