Cisplatin - Cisplatin

Cisplatin
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Cisplatin-3D-balls.png Cisplatin-3D-vdW.png
Klinische Daten
Namen austauschen Platinol, andere
Andere Namen Cisplatin, Platamin, Neoplatin, Cismaplat, cis- Diammindichlorplatin(II) (CDDP)
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a684036
Lizenzdaten
Schwangerschaft
Kategorie
Wege
Verwaltung
Intravenös
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit 100% (IV)
Proteinbindung > 95%
Beseitigung Halbwertszeit 30–100 Stunden
Ausscheidung Nieren
Bezeichner
CAS-Nummer
PubChem- CID
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-InfoCard 100.036.106 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel [Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ]
Molmasse 300,05  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
  • [NH3+]-[Pt-2](Cl)(Cl)[NH3+]
  • InChI=1S/2ClH.2H3N.Pt/h2*1H;2*1H3;/q;;;;+2/p-2 prüfenJa
  • Schlüssel:LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L prüfenJa
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Cisplatin ist ein Chemotherapeutikum, das zur Behandlung einer Reihe von Krebsarten eingesetzt wird . Dazu gehören Hodenkrebs , Eierstockkrebs , Gebärmutterhalskrebs , Brustkrebs , Blasenkrebs , Kopf- und Halskrebs , Speiseröhrenkrebs , Lungenkrebs , Mesotheliom , Hirntumore und Neuroblastom . Es wird durch Injektion in eine Vene verabreicht .

Häufige Nebenwirkungen sind Knochenmarksuppression , Hörprobleme , Nierenschäden und Erbrechen . Andere schwerwiegende Nebenwirkungen sind Taubheitsgefühl, Schwierigkeiten beim Gehen, allergische Reaktionen , Elektrolytprobleme und Herzerkrankungen . Die Anwendung während der Schwangerschaft kann dem Baby schaden. Cisplatin gehört zur Gruppe der antineoplastischen Medikamente auf Platinbasis . Es funktioniert teilweise, indem es an DNA bindet und deren Replikation hemmt .

Cisplatin wurde 1845 entdeckt und 1978 und 1979 für die medizinische Verwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation .

Medizinische Verwendung

Cisplatin wird intravenös als Kurzzeitinfusion in normaler Kochsalzlösung zur Behandlung solider und hämatologischer Malignome verabreicht . Es wird zur Behandlung verschiedener Krebsarten verwendet, darunter Sarkome , einige Karzinome (z. B. kleinzelliger Lungenkrebs , Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses und Eierstockkrebs ), Lymphome , Blasenkrebs , Gebärmutterhalskrebs und Keimzelltumoren .

Cisplatin ist besonders wirksam gegen Hodenkrebs; seine Einführung hat die Heilungsrate von 10 % auf 85 % erhöht.

Darüber hinaus wird Cisplatin in der Auger-Therapie eingesetzt .

Nebenwirkungen

Cisplatin hat eine Reihe von Nebenwirkungen, die seine Anwendung einschränken können:

  • Nephrotoxizität (Nierenschädigung) ist ein großes Problem. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis reduziert werden . Ausreichende Flüssigkeitszufuhr wird verwendet, um Schäden zu vermeiden. Amifostin wurde untersucht, um Probleme zu vermeiden. Nephrotoxizität ist eine dosislimitierende Nebenwirkung.
  • Neurotoxizität (Nervenschädigung) kann durch die Durchführung von Nervenleitungsstudien vor und nach der Behandlung antizipiert werden . Häufige neurologische Nebenwirkungen von Cisplatin sind die visuelle Wahrnehmung und Hörstörungen, die kurz nach Beginn der Behandlung auftreten können. Während das Auslösen der Apoptose durch die Störung der DNA-Replikation der primäre Mechanismus von Cisplatin bleibt, wurde nicht gefunden, dass dies zu neurologischen Nebenwirkungen beiträgt. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Cisplatin nicht kompetitiv einen archetypischen, membrangebundenen mechanosensitiven Natrium-Wasserstoff-Ionentransporter namens NHE-1 hemmt . Es findet sich hauptsächlich auf Zellen des peripheren Nervensystems, die in großer Zahl in der Nähe der okulären und akustischen Reizempfangszentren aggregiert sind. Diese nicht-kompetitive Wechselwirkung wurde mit hydroelektrolytischen Ungleichgewichten und Veränderungen des Zytoskeletts in Verbindung gebracht, die beide in vitro und in vivo bestätigt wurden. Es wurde jedoch festgestellt, dass die NHE-1-Hemmung sowohl dosisabhängig (halbe Hemmung = 30 μg/ml) als auch reversibel ist.
  • Übelkeit und Erbrechen : Cisplatin ist eines der am stärksten emetogenen Chemotherapeutika, aber dieses Symptom wird mit prophylaktischen Antiemetika ( Ondansetron , Granisetron usw.) in Kombination mit Kortikosteroiden behandelt . Aprepitant in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason hat sich für eine stark emetogene Chemotherapie als besser erwiesen als nur Ondansetron und Dexamethason .
  • Ototoxizität (Hörverlust): Es gibt derzeit keine wirksame Behandlung zur Vorbeugung dieser Nebenwirkung, die schwerwiegend sein kann, obwohl Acetylcystein- Injektionen als vorbeugende Maßnahme derzeit untersucht werden . Eine audiometrische Analyse kann erforderlich sein, um den Schweregrad der Ototoxizität zu beurteilen. Andere Arzneimittel (wie die Klasse der Aminoglykosid-Antibiotika) können ebenfalls eine Ototoxizität verursachen, und die Verabreichung dieser Klasse von Antibiotika bei Patienten, die Cisplatin erhalten, wird im Allgemeinen vermieden. Die Ototoxizität sowohl der Aminoglykoside als auch von Cisplatin kann mit ihrer Fähigkeit zusammenhängen, an Melanin in der Stria vascularis des Innenohrs zu binden, oder mit der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies .
  • Elektrolytstörung : Cisplatin kann Hypomagnesiämie, Hypokaliämie und Hypokalzämie verursachen. Die Hypokalzämie scheint bei Patienten mit niedrigem Serum-Magnesium sekundär zu Cisplatin aufzutreten, ist also nicht primär auf Cisplatin zurückzuführen.
  • Eine hämolytische Anämie kann nach mehreren Zyklen mit Cisplatin auftreten. Es wird vermutet, dass ein Antikörper, der mit einer Cisplatin-Erythrozyten-Membran reagiert, für die Hämolyse verantwortlich ist .

Pharmakologie

Cisplatin stört die DNA-Replikation, die die am schnellsten proliferierenden Zellen abtötet, die theoretisch krebserregend sind. Nach der Verabreichung wird ein Chlorid-Ion langsam durch Wasser verdrängt, um den Aquo-Komplex cis- [PtCl(NH 3 ) 2 (H 2 O)] + zu ergeben , in einem Verfahren, das als Aquation bezeichnet wird . Die Dissoziation des Chlorids wird innerhalb der Zelle begünstigt, da die intrazelluläre Chloridkonzentration nur 3–20% der ca. 100 mM Chloridkonzentration in der extrazellulären Flüssigkeit beträgt.

Das Wassermolekül in cis - [PtCl (NH 3 ) 2 (H 2 O)] + selbst leicht durch die verdrängte N - heterocyclischen Basen an DNA . Guanin bindet bevorzugt. Nach der Bildung von [PtCl(Guanin-DNA)(NH 3 ) 2 ] + kann eine Vernetzung durch Verdrängung des anderen Chlorids, typischerweise durch ein anderes Guanin, erfolgen. Cisplatin vernetzt die DNA auf verschiedene Weise und stört die Zellteilung durch Mitose . Die beschädigte DNA löst DNA-Reparaturmechanismen aus , die wiederum die Apoptose aktivieren, wenn sich eine Reparatur als unmöglich erweist. 2008 konnten Forscher zeigen, dass die durch Cisplatin induzierte Apoptose auf menschlichen Dickdarmkrebszellen von der mitochondrialen Serin-Protease Omi/Htra2 abhängt . Da dies nur für Kolonkarzinomzellen nachgewiesen wurde, bleibt offen, ob das Omi/Htra2-Protein bei Karzinomen aus anderen Geweben an der Cisplatin-induzierten Apoptose beteiligt ist.

Am bemerkenswertesten unter den Veränderungen in der DNA sind die 1,2-Intrastrang-Quervernetzungen mit Purinbasen . Dazu gehören 1,2-Intrastrang-d( GpG )-Addukte, die fast 90% der Addukte bilden, und die weniger verbreiteten 1,2-Intrastrang-d( ApG )-Addukte. 1,3-Intrastrang-d(GpXpG)-Addukte treten auf, werden aber durch die Nukleotidexzisionsreparatur ( NER ) leicht ausgeschnitten . Andere Addukte umfassen Quervernetzungen zwischen Strängen und nichtfunktionelle Addukte, von denen postuliert wurde, dass sie zur Aktivität von Cisplatin beitragen. Die Wechselwirkung mit zellulären Proteinen, insbesondere HMG- Domänenproteinen, wurde ebenfalls als Mechanismus zur Störung der Mitose entwickelt, obwohl dies wahrscheinlich nicht ihre primäre Wirkungsmethode ist.

Cisplatin-Resistenz

Die Kombinations-Chemotherapie mit Cisplatin ist der Eckpfeiler der Behandlung vieler Krebsarten. Die anfängliche Ansprechbarkeit auf Platin ist hoch, aber die Mehrheit der Krebspatienten wird schließlich mit einer Cisplatin-resistenten Erkrankung einen Rückfall erleiden. Es wurden viele Mechanismen der Cisplatin-Resistenz vorgeschlagen, darunter Veränderungen der zellulären Aufnahme und des Ausflusses des Arzneimittels, eine verstärkte Entgiftung des Arzneimittels, eine Hemmung der Apoptose und eine erhöhte DNA-Reparatur . Oxaliplatin ist in hochgradig Cisplatin-resistenten Krebszellen im Labor aktiv; Es gibt jedoch wenig Beweise für seine Aktivität bei der klinischen Behandlung von Patienten mit Cisplatin-resistentem Krebs. Das Medikament Paclitaxel kann bei der Behandlung von Cisplatin-resistentem Krebs nützlich sein; der Mechanismus für diese Aktivität ist unbekannt.

Transplatin

Transplatin , das trans- Stereoisomer von Cisplatin, hat die Formel trans- [PtCl 2 (NH 3 ) 2 ] und zeigt keine vergleichbar nützliche pharmakologische Wirkung. Zwei Mechanismen wurden vorgeschlagen, um die reduzierte krebshemmende Wirkung von Transplatin zu erklären. Erstens wird angenommen, dass die trans- Anordnung der Chlorliganden Transplatin mit größerer chemischer Reaktivität verleiht, was bewirkt, dass Transplatin deaktiviert wird, bevor es die DNA erreicht, wo Cisplatin seine pharmakologische Wirkung entfaltet. Zweitens ist die Stereokonformation von Transplatin so, dass es nicht in der Lage ist, die charakteristischen 1,2-Intrastrang-d(GpG)-Addukte zu bilden, die von Cisplatin im Überfluss gebildet werden.

Molekulare Struktur

Cisplatin ist der quadratisch-planare Koordinationskomplex cis-[Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ]. Das Präfix cis bezeichnet das cis- Isomer, bei dem sich zwei ähnliche Liganden in benachbarten Positionen befinden. Der systematische chemische Name dieses Moleküls ist cis -diamminedichloroplatinum, wo Ammin mit zwei M zeigt eine Ammoniak (NH 3 ) Liganden , wie einen organischen Gegensatz Amin mit einem m.

Geschichte

Die Verbindung cis- [Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ] wurde erstmals 1845 von Michele Peyrone beschrieben und ist seit langem als Peyrone-Salz bekannt. Die Struktur wurde 1893 von Alfred Werner abgeleitet . 1965 entdeckten Barnett Rosenberg , Van Camp et al. von der Michigan State University entdeckte, dass die Elektrolyse von Platinelektroden einen löslichen Platinkomplex erzeugte, der die binäre Spaltung in Escherichia coli ( E. coli )-Bakterien hemmte . Obwohl das Wachstum der Bakterienzellen fortgesetzt wurde, wurde die Zellteilung gestoppt, wobei die Bakterien als Filamente bis zum 300-fachen ihrer normalen Länge wuchsen. Es wurde gefunden, dass der oktaedrische Pt(IV)-Komplex cis- [PtCl 4 (NH 3 ) 2 ], jedoch nicht das trans- Isomer, wirksam das filamentöse Wachstum von E. coli- Zellen erzwingt . Der quadratisch-planare Pt(II)-Komplex, cis- [PtCl 2 (NH 3 ) 2 ], erwies sich als noch effektiver beim Erzwingen des filamentösen Wachstums. Dieser Befund führte zu der Beobachtung , dass cis - [PtCl 2 (NH 3 ) 2 ] tatsächlich sehr effektiv bei der Rückbildung der Sarkommasse bei Ratten war . Die Bestätigung dieser Entdeckung und die Ausweitung der Tests auf andere Tumorzelllinien eröffneten die medizinischen Anwendungen von Cisplatin. Cisplatin wurde am 19. Dezember 1978 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration und 1979 im Vereinigten Königreich (und in mehreren anderen europäischen Ländern) zur Verwendung bei Hoden- und Eierstockkrebs zugelassen. Cisplatin war das erste, das entwickelt wurde. 1983 begann der pädiatrische Onkologe Roger Packer, Cisplatin in die adjuvante Chemotherapie zur Behandlung des Medulloblastoms im Kindesalter einzubauen . Das von ihm entwickelte neue Protokoll führte zu einer deutlichen Steigerung der krankheitsfreien Überlebensrate bei Patienten mit Medulloblastom auf etwa 85 %. Das Packer-Protokoll hat sich seitdem zu einer Standardbehandlung für Medulloblastome entwickelt. Ebenso hat sich Cisplatin als besonders wirksam gegen Hodenkrebs erwiesen , wo seine Verwendung die Heilungsrate von 10 % auf 85 % verbesserte.

Vor kurzem haben einige Forscher auf präklinischer Ebene neue Formen von Cisplatin- Prodrugs in Kombination mit Nanomaterialien untersucht, um die Freisetzung des Wirkstoffs im Target zu lokalisieren .

Synthese

Die Synthesen von Cisplatin gehen von Kaliumtetrachloroplatinat aus . Es stehen mehrere Verfahren zur Verfügung. Ein Hindernis ist die leichte Bildung von Magnus's Green Salt (MGS), das die gleiche empirische Formel wie Cisplatin hat. Der traditionelle Weg zur Vermeidung von MGS beinhaltet die Umwandlung von K 2 PtCl 4 in K 2 PtI 4 , wie ursprünglich von Dhara beschrieben. Die Reaktion mit Ammoniak bildet PtI 2 (NH 3 ) 2 , das als gelbe Verbindung isoliert wird. Bei Zugabe von Silbernitrat in Wasser fällt unlösliches Silberiodid aus und [Pt(OH 2 ) 2 (NH 3 ) 2 ](NO 3 ) 2 bleibt in Lösung. Die Zugabe von Kaliumchlorid bildet das Endprodukt, das ausfällt. Im Triiod-Zwischenprodukt wird die Zugabe des zweiten Ammoniakliganden durch den trans-Effekt bestimmt .

Cisplatin-Synthese.svg

Eine Ein-Topf - Synthese von Cisplatin von K 2 PtCl 4 wurde entwickelt. Es beruht auf der langsamen Freisetzung von Ammoniak aus Ammoniumacetat.

Siehe auch

Verweise

Weiterlesen

  • Riddell IA, Lippard SJ (2018). „Cisplatin und Oxaliplatin: Unser aktuelles Verständnis ihrer Handlungen“. In Sigel A, Sigel H, Freisinger E, Sigel RK (Hrsg.). Metallo-Drugs: Entwicklung und Wirkung von Antikrebsmitteln . Metallionen in den Biowissenschaften . 18 . Berlin: de Gruyter GmbH. S. 1–42. doi : 10.1515/9783110470734-007 . ISBN 978-3-11-046984-4. PMID  29394020 .

Externe Links