Clozapin - Clozapine

Clozapin
Skelettformel von Clozapin
Stab-und-Kugel-Modell des Clozapin-Moleküls
Klinische Daten
Namen austauschen Clozaril, Leponex, Versacloz, andere
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a691001
Lizenzdaten
Schwangerschaft
Kategorie
Wege
Verwaltung
Durch den Mund , intramuskuläre Injektion
Wirkstoffklasse Atypisches Antipsychotikum
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit 60 bis 70 %
Stoffwechsel Leber , durch mehrere CYP- Isozyme
Beseitigung Halbwertszeit 4 bis 26 Stunden (Mittelwert 14,2 Stunden unter stationären Bedingungen)
Ausscheidung 80% im metabolisierten Zustand: 30% biliär und 50% Niere
Identifikatoren
  • 8-Chlor-11- (4-methylpiperazin-1-yl) -5 H - dibenzo [ b , e ] [1,4] diazepin
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-InfoCard 100.024.831 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 18 H 19 Cl N 4
Molmasse 326,83  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
Schmelzpunkt 183 °C (361 °F)
Löslichkeit in Wasser 0,1889
  • CN1CCN(CC1)C2=Nc3cc(ccc3Nc4c2cccc4)Cl
  • InChI=1S/C18H19ClN4/c1-22-8-10-23(11-9-22)18-14-4-2-3-5-15(14)20-16-7-6-13(19) 12-17(16)21-18/h2-7,12,20H,8-11H2,1H3 prüfenJa
  • Schlüssel:QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N prüfenJa
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Clozapin ist ein psychiatrisches Medikament und das erste atypische Antipsychotikum . Es wird hauptsächlich zur Behandlung von Menschen mit Schizophrenie und schizoaffektiven Störungen angewendet, die auf andere Antipsychotika unzureichend angesprochen haben oder die andere Medikamente aufgrund extrapyramidaler Nebenwirkungen nicht vertragen haben. Es wird auch zur Behandlung von Psychosen bei der Parkinson-Krankheit verwendet . Clozapin gilt als Goldstandard bei unzureichender Wirksamkeit anderer Medikamente und wird von mehreren internationalen Behandlungsrichtlinien empfohlen.

Die Rolle von Clozapin bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde durch die wegweisende Clozaril Collaborative Study Group Study #30 nachgewiesen, in der Clozapin im Vergleich zu Chlorpromazin bei einer Gruppe von Patienten mit protrahierter Psychose, die bereits auf andere Antipsychotika unzureichend angesprochen hatten, deutliche Vorteile zeigte. Obwohl es erhebliche Nebenwirkungen gibt, bleibt Clozapin die wirksamste Behandlung, wenn ein oder mehrere andere Antipsychotika unzureichend angesprochen haben. Die Anwendung von Clozapin ist mit mehreren verbesserten Ergebnissen verbunden, einschließlich einer geringeren Gesamtmortalität, Suizid und Krankenhausaufenthalt. In einer netzwerkvergleichenden Metaanalyse von 15 Antipsychotika erwies sich Clozapin als signifikant wirksamer als alle anderen Medikamente. In einer anderen britischen Studie zog die Mehrheit der Patienten (über 85% der Befragten), die Clozapin einnahmen, es ihren früheren Therapien vor, fühlten sich besser und wollten es weiterhin einnehmen. In einer kanadischen Umfrage unter 130 Patienten berichtete die Mehrheit von einer besseren Zufriedenheit, Lebensqualität, Therapietreue, Denkweise, Stimmung und Wachsamkeit.

Im Vergleich zu anderen Antipsychotika hat Clozapin in den ersten 18 Behandlungswochen ein erhöhtes Risiko für Blutdyskrasien , insbesondere Agranulozytose . Nach einem Jahr reduziert sich dieses Risiko auf das der meisten Antipsychotika. Die Anwendung von Clozapin ist daher Personen vorbehalten, die auf zwei andere Antipsychotika nicht angesprochen haben, und erfolgt nur unter strenger Blutkontrolle. Insgesamt ist die Einnahme von Clozapin trotz der Bedenken in Bezug auf Blut und andere Nebenwirkungen mit einer verringerten Sterblichkeit verbunden, insbesondere durch Suizid, das eine der Hauptursachen für vorzeitigen Tod bei Menschen mit Schizophrenie ist. Das Risiko einer Clozapin-bedingten Agranulozytose und Neutropenie führte zur obligatorischen Anwendung strenger Risikoüberwachungs- und -managementsysteme, die seit mehreren Jahrzehnten dazu führen, dass Todesfälle aufgrund dieser Nebenwirkungen sehr selten sind und in der Größenordnung von 1 von 7700 liegen Zwischen der Einnahme von Clozapin und spezifischen Blutdyskrasien wurde erstmals in den 1970er Jahren festgestellt, als in Finnland acht Todesfälle durch Agranulozytose festgestellt wurden. Zu diesem Zeitpunkt war nicht klar, ob dies die etablierte Rate dieser Nebenwirkung, die auch bei anderen Antipsychotika zu finden ist, überstieg, und obwohl das Medikament nicht vollständig abgesetzt wurde, wurde seine Anwendung eingeschränkt. Clozapin wurde in den frühen 1990er Jahren allgemein verfügbar und ist nach wie vor die einzige Behandlung, die bei der Behandlung resistenter Schizophrenie wahrscheinlich wirksam ist.

Häufige Nebenwirkungen sind Benommenheit , Verstopfung , Hypersalivation (erhöhte Speichelproduktion), Tachykardie , niedriger Blutdruck , verschwommenes Sehen , Gewichtszunahme und Schwindel . Clozapin ist normalerweise nicht mit Spätdyskinesie (TD) verbunden und wird als Medikament der Wahl empfohlen, wenn diese vorhanden ist, obwohl einige Fallberichte eine Clozapin-induzierte TD beschreiben. Andere schwerwiegende Risiken sind Krampfanfälle , Herzentzündungen , hoher Blutzuckerspiegel , Verstopfung . Die Anwendung dieses Arzneimittels kann in seltenen Fällen zu einem Clozapin-induzierten gastrischen Hypomotilitätssyndrom führen, das zu Darmverschluss und zum Tod führen kann, und bei älteren Menschen mit Psychose kann es als Folge einer Demenz zu einem erhöhten Sterberisiko führen. Der Wirkmechanismus ist in der aktuellen medizinischen Literatur nicht ganz klar. Clozapin steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation, die die sichersten und wirksamsten Medikamente auflistet, die in einem Gesundheitssystem benötigt werden . Es ist als Generikum erhältlich .

Geschichte

Clozapin wurde 1956 von Wander AG, einem Schweizer Pharmaunternehmen, basierend auf der chemischen Struktur des trizyklischen Antidepressivums Imipramin synthetisiert . Der erste Test beim Menschen im Jahr 1962 galt als gescheitert. Versuche in Deutschland 1965 und 1966 sowie ein Versuch in Wien 1966 waren erfolgreich. 1967 wurde die Wander AG von Sandoz übernommen . Weitere Versuche fanden 1972 statt, als Clozapin in der Schweiz und in Österreich als Leponex freigegeben wurde. Zwei Jahre später wurde es 1975 in Westdeutschland und Finnland veröffentlicht. Etwa zur gleichen Zeit wurden in den Vereinigten Staaten erste Tests durchgeführt. 1975 wurden 16 Fälle von Agranulozytose, die zu 8 Todesfällen bei mit Clozapin behandelten Patienten führten, aus 6 Krankenhäusern gemeldet, die hauptsächlich in Südwestfinnland Anlass zur Besorgnis gaben. Die Analyse der finnischen Fälle ergab, dass alle Agranulozytose-Fälle innerhalb der ersten 18 Behandlungswochen aufgetreten waren und die Autoren schlugen eine Blutüberwachung während dieser Zeit vor. Die Agranulozytoserate in Finnland schien 20-mal höher zu sein als im Rest der Welt, und es gab Spekulationen, dass dies auf eine einzigartige genetische Vielfalt in der Region zurückzuführen sein könnte. Während das Medikament weiterhin von Sandoz hergestellt und in Europa erhältlich blieb, wurde die Entwicklung in den USA eingestellt.

In den Vereinigten Staaten blieb das Interesse an Clozapin in Untersuchungskapazitäten bestehen, da selbst in den 1980er Jahren die Dauer des Krankenhausaufenthalts, insbesondere in staatlichen Krankenhäusern für Patienten mit behandlungsresistenter Schizophrenie, oft in Jahren statt in Tagen gemessen werden konnte. Die Rolle von Clozapin bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde durch die wegweisende Clozaril Collaborative Study Group Study #30 nachgewiesen, in der Clozapin im Vergleich zu Chlorpromazin bei einer Gruppe von Patienten mit protrahierter Psychose, die bereits auf andere Antipsychotika unzureichend angesprochen hatten, deutliche Vorteile zeigte. Dies beinhaltete sowohl eine strenge Blutüberwachung als auch ein doppelblindes Design mit der Fähigkeit, die Überlegenheit gegenüber der standardmäßigen antipsychotischen Behandlung zu demonstrieren. Einschlusskriterien waren Patienten, die auf mindestens drei vorangegangene Antipsychotika nicht angesprochen hatten und dann auf eine einzelne Blindbehandlung mit Haloperidol (mittlere Dosis 61 mg +/- 14 mg/d) nicht angesprochen hatten. Zweihundertachtundsechzig wurden randomisiert zu Doppelblindstudien mit Clozapin (bis zu 900 mg/Tag) oder Chlorpromazin (bis zu 1800 mg/Tag). 30% der Clozapin-Patienten reagierten im Vergleich zu 4% der Kontrollen, mit einer signifikant größeren Verbesserung auf der Psychiatrischen Kurzbewertungsskala, der Clinical Global Impression Scale und der Nurses' Observation Scale for Inpatient Evaluation; diese Verbesserung umfasste sowohl "negative" als auch positive Symptombereiche. Nach dieser Studie 1990 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) seine Verwendung. Angesichts dieses Risikos forderte die FDA jedoch eine Black-Box-Warnung für bestimmte Nebenwirkungen, einschließlich Agranulozytose, und unternahm den einzigartigen Schritt, dass Patienten in einem formalen System zur Nachverfolgung registriert werden mussten, damit die Blutbildwerte systematisch ausgewertet werden konnten .

Im Dezember 2002 wurde Clozapin in den USA zur Verringerung des Suizidrisikos bei Menschen mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Erkrankungen zugelassen, bei denen ein chronisches Suizidrisiko eingeschätzt wurde. Im Jahr 2005 genehmigte die FDA Kriterien, die eine reduzierte Häufigkeit von Blutuntersuchungen ermöglichen. Im Jahr 2015 wurden die Patientenregister der einzelnen Hersteller auf Antrag der FDA in ein einziges gemeinsames Patientenregister namens The Clozapine REMS Registry konsolidiert. Trotz der nachgewiesenen Sicherheit der neuen FDA-Überwachungsanforderungen, die niedrigere Neutrophilenspiegel aufweisen und die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen nicht einschließen, wurde die internationale Überwachung nicht standardisiert.

Chemie

Clozapin ist ein Dibenzodiazepin , das strukturell mit Loxapin verwandt ist . Es ist in Wasser leicht löslich, in Aceton löslich und in Chloroform sehr gut löslich . Seine Löslichkeit in Wasser beträgt 0,1889 mg/L (25 °C). Der Hersteller Novartis gibt eine Löslichkeit von <0,01% in Wasser (<100 mg/L) an.

Klinische Anwendungen

Schizophrenie

Clozapin wird normalerweise bei Patienten mit diagnostizierter Schizophrenie angewendet , die auf andere Antipsychotika unzureichend angesprochen haben oder die andere Medikamente aufgrund extrapyramidaler Nebenwirkungen nicht vertragen haben. Es wird auch zur Behandlung von Psychosen bei der Parkinson-Krankheit verwendet . Es gilt als Goldstandard, wenn andere Medikamente nicht ausreichend wirksam waren, und seine Anwendung wird von mehreren internationalen Behandlungsleitlinien empfohlen, die durch systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen unterstützt werden . Während alle aktuellen Leitlinien Clozapin Einzelpersonen vorbehalten, wenn zwei andere Antipsychotika-Evidenz darauf hindeutet, dass Clozapin als Zweitlinienmedikament verwendet werden könnte. Die Behandlung mit Clozapin führt nachweislich zu verbesserten Ergebnissen in mehreren Bereichen, einschließlich; ein verringertes Risiko einer Krankenhauseinweisung, ein verringertes Risiko des Absetzens des Arzneimittels, eine Verringerung der Gesamtsymptome und eine verbesserte Wirksamkeit bei der Behandlung positiver psychotischer Symptome der Schizophrenie. Trotz einer Reihe von Nebenwirkungen berichten die Patienten über eine gute Zufriedenheit und die langfristige Adhärenz ist im Vergleich zu anderen Antipsychotika günstig. Sehr langfristige Follow-up-Studien zeigen mehrere Vorteile in Bezug auf die Verringerung der Sterblichkeit, mit einer besonders starken Wirkung auf die Verringerung der Sterblichkeit durch Suizid. Clozapin ist das einzige Antipsychotikum, von dem bekannt ist, dass es das Risiko eines versuchten oder vollendeten Suizids verringert. Clozapin hat eine signifikante antiaggressive Wirkung. Clozapin wird häufig in sicheren und forensischen Einrichtungen der psychischen Gesundheit eingesetzt, in denen Verbesserungen der Aggression, verkürzte Aufnahmezeiten und Reduzierungen restriktiver Praktiken wie Abgeschiedenheit festgestellt wurden. In sicheren Krankenhäusern und anderen Einrichtungen wurde Clozapin auch zur Behandlung von Borderline- und antisozialen Persönlichkeitsstörungen eingesetzt, wenn diese mit Gewalt oder Selbstverletzung in Verbindung gebracht wurden. Obwohl die orale Behandlung fast universell ist, wurde Clozapin gelegentlich entweder mit einer nasogastrischen oder einer kurz wirkenden Injektion durchgesetzt, obwohl in fast 50% der etwa 100 gemeldeten Fälle die Patienten zustimmten, vor der Anwendung einer Zwangsmaßnahme orale Medikamente einzunehmen.

Bipolare affektive Störung

Aufgrund systematischer Übersichtsarbeiten wird Clozapin in einigen Behandlungsleitlinien als Dritt- oder Viertlinientherapie bei refraktärer bipolarer affektiver Störung empfohlen . Die bipolare affektive Störung ist eine nicht zugelassene Indikation für Clozapin.

Schwere Persönlichkeitsstörungen

Clozapin wird auch bei emotional instabiler Persönlichkeitsstörung eingesetzt und derzeit läuft eine randomisierte kontrollierte Studie . Die Anwendung von Clozapin zur Behandlung von Persönlichkeitsstörungen ist selten und nicht zugelassen.

Einleitung

Während Clozapin normalerweise im Krankenhaus eingeleitet wird, ist auch eine ambulante Einleitung möglich. Bevor mit Clozapin begonnen werden kann, werden mehrere Bewertungen und Ausgangsuntersuchungen durchgeführt. Im Vereinigten Königreich und in Irland muss geprüft werden, ob der Patient die Verschreibungskriterien erfüllt; therapieresistente Schizophrenie, Intoleranz aufgrund extrapyramidaler Symptome anderer Antipsychotika oder Psychosen bei der Parkinson-Krankheit. Die Feststellung einer Behandlungsresistenz in der Anamnese kann eine sorgfältige Überprüfung der Medikamentenanamnese beinhalten, einschließlich der Dauer, Dosierung und Compliance der vorherigen antipsychotischen Therapie, und dass diese keine ausreichende klinische Wirkung hatten. Es kann auch eine diagnostische Überprüfung durchgeführt werden. Dies könnte eine Überprüfung der Plasmakonzentrationen von Antipsychotika umfassen, falls verfügbar. Der verschreibende Arzt, der Patient, die Apotheke und das Blutbild durchführende Labor sind alle bei einem bestimmten Clozapin-Anbieter registriert, der darauf hingewiesen werden muss, dass keine Neutropenie aus irgendeinem Grund in der Vorgeschichte vorliegt. Die Clozapin-Anbieter arbeiten zusammen, indem sie Informationen über Patienten austauschen, die eine Clozapin-bedingte Neutropenie oder Agranulozytose hatten, sodass Clozapin nicht erneut auf Lizenz verwendet werden kann. Clozapin darf nur abgegeben werden, nachdem ein zufriedenstellendes Blutergebnis bei der Risikoüberwachungsstelle eingegangen ist, wonach ein individuelles Rezept nur für einen einzelnen Patienten ausgestellt werden kann.

Baseline-Tests umfassen normalerweise auch; eine körperliche Untersuchung einschließlich Ausgangsgewicht, Taillenumfang und BMI , Beurteilungen der Nieren- und Leberfunktion , ein EKG und andere Ausgangswerte können ebenfalls zur Überwachung einer möglichen Myokarditis abgenommen werden, dazu können C-reaktives Protein (CRP) und Troponin gehören . In Australien und Neuseeland werden auch Echokardiogramme vor Clozapin durchgeführt. Es stehen eine Reihe von Serviceprotokollen zur Verfügung, und es gibt Unterschiede im Umfang der Aufarbeitungen mit Preclzapin. Einige können auch Fastenlipide , HbA1c und Prolaktin umfassen . Im Maudsley Hospital im Vereinigten Königreich führt der Treat Service auch routinemäßig eine Vielzahl anderer Untersuchungen durch, einschließlich mehrerer Untersuchungen auf andere Ursachen von Psychosen und Komorbiditäten, einschließlich; MRT- Bildgebung des Gehirns , Schilddrüsenfunktionstests , B12- , Folat- und Serumkalziumspiegel , Infektionsscreening auf durch Blut übertragene Viren einschließlich Hepatitis B und C , HIV und Syphilis sowie Screening auf Autoimmunpsychose durch Anti-NMDA , Anti-VGKC und Anti-Nuklear- Antikörper- Screening. Es werden auch Untersuchungen durchgeführt, um die Möglichkeit von Clozapin-bedingten Nebenwirkungen wie Myokarditis zu überwachen, einschließlich der Ausgangswerte für Troponin, CRP und BNP und für das maligne neuroleptische Syndrom CK .

Die Clozapin-Dosis ist anfangs niedrig und wird über mehrere Wochen schrittweise erhöht. Die Anfangsdosen können von 6,5 bis 12,5 mg/Tag reichen und werden in der Regel schrittweise bis zu Dosen im Bereich von 250 bis 350 mg pro Tag erhöht, wonach eine Beurteilung des Ansprechens durchgeführt wird. Im Vereinigten Königreich beträgt die durchschnittliche Clozapin-Dosis 450 mg/Tag. Das Ansprechen ist jedoch sehr variabel und einige Patienten sprechen bei viel niedrigeren Dosen an und umgekehrt.

Überwachung

Während der anfänglichen Dosistitrationsphase wird typischerweise Folgendes überwacht; anfangs meist täglich; Puls, Blutdruck und da orthostatische Hypotonie problematisch sein kann, sollte diese sowohl im Sitzen als auch im Stehen überwacht werden. Bei einem signifikanten Abfall kann die Geschwindigkeit der Dosiserhöhung verlangsamt werden, Temperatur.

Wöchentliche Tests umfassen; In den ersten 18 Wochen wird wöchentlich ein obligatorisches Blutbild durchgeführt. In einigen Diensten wird es auch eine Überwachung von Markern geben, die auf eine Myokarditis hinweisen könnten; Troponin, CRP und BNP, obwohl die genauen Tests und die Häufigkeit zwischen den Diensten variieren. Das Gewicht wird normalerweise wöchentlich gemessen.

Darauf folgen weitere Untersuchungen und Überwachungen immer ein Blutbild (vierzehntägig für 1 Jahr, dann monatlich). Gewicht, Taillenumfang, Lipide und Glukose oder HbA1c können ebenfalls überwacht werden.

Clozapin-Ansprechen und Behandlungsoptimierung

Wie bei anderen Antipsychotika und im Gegensatz zu den allgemein anerkannten Erkenntnissen, werden Reaktionen auf Clozapin typischerweise kurz nach der Einleitung und oft innerhalb der ersten Woche beobachtet. Allerdings können sich Antworten, insbesondere solche, die partiell sind, verzögern. Es ist ungewiss, was eine angemessene Studie mit Clozapin ist, aber eine Empfehlung lautet, dass dies mindestens 8 Wochen lang bei einem Plasma-Talspiegel von über 350-400 Mikrogramm/l erfolgen sollte. Es gibt erhebliche interindividuelle Unterschiede. Eine signifikante Anzahl von Patienten spricht bei niedrigeren und auch viel höheren Plasmakonzentrationen an, und einige Patienten, insbesondere junge männliche Raucher, erreichen diese Plasmaspiegel möglicherweise selbst bei Dosen von 900 mg/Tag nie. Zu den Optionen gehören dann entweder die Erhöhung der Dosis über das zugelassene Maximum oder die Zugabe eines Arzneimittels, das den Clozapin-Stoffwechsel hemmt. Die Vermeidung unnötiger Polypharmazie ist ein allgemeines Prinzip in der medikamentösen Behandlung.

Optimierung der Blutentnahme

Der Neutrophilen-Cut-off für Clozapin hat eine außergewöhnliche Fähigkeit gezeigt, das Risiko von Neutropenie und Agranulozytose zu mindern. Es gibt einen erheblichen Sicherheitsspielraum. Bei einigen Patienten kann es vor und nach der Einleitung zu einer marginalen Neutrophilenzahl kommen, und es besteht das Risiko eines vorzeitigen Absetzens von Clozapin. Kenntnisse in der Biologie der Neutrophilen ermöglichen eine Optimierung der Blutentnahme. Neutrophile zeigen eine Tagesvariation als Reaktion auf den natürlichen Zyklus der G-CSF-Produktion, sie sind nachmittags erhöht, sie werden auch nach Sport und Rauchen in den Kreislauf mobilisiert. Es hat sich gezeigt, dass eine einfache Verschiebung der Blutentnahme unnötige Abbrüche vermeidet, insbesondere bei schwarzen Bevölkerungsgruppen. Dies ist jedoch eine Störung der üblichen Krankenhauspraxis. Andere praktische Schritte bestehen darin, sicherzustellen, dass Blutergebnisse innerhalb von Stunden verfügbar sind und wenn leitende Mitarbeiter verfügbar sind.

Unteranwendung von Clozapin

Clozapin wird allgemein als zu wenig angewendet mit großer Variabilität in der Verschreibung angesehen, insbesondere bei Patienten mit afrikanischer Herkunft.

Es hat sich herausgestellt, dass Psychiater, die Praktiken verschreiben, die wichtigste Variable in Bezug auf die Varianz in der Anwendung sind. Umfragen über die Einstellung von Psychiatern zu Clozapin haben ergeben, dass viele wenig Erfahrung mit der Anwendung hatten, die Inzidenz überschätzten und Angst vor Nebenwirkungen hatten Erfahrung mit der Anwendung und glaubten, dass Patienten, die mit Clozapin behandelt wurden, weniger zufrieden waren als Patienten, die mit anderen Antipsychotika behandelt wurden. Im Gegensatz zu den Erwartungen vieler Psychiater glauben die meisten Patienten, dass die Bluttests und andere Schwierigkeiten die vielfältigen Vorteile, die sie wahrnehmen, wert sind. Während Psychiater die schweren Nebenwirkungen wie Agranulozytose befürchten, sind Patienten eher wegen Hypersalivation besorgt. Clozapin wird nicht mehr aktiv vermarktet und dies kann auch eine der Erklärungen für seine unzureichende Anwendung sein.

Trotz der starken Evidenz und der universellen Bestätigung durch nationale und internationale Behandlungsleitlinien und der Erfahrungen der Patienten selbst werden die meisten Menschen, die für Clozapin in Frage kommen, nicht damit behandelt. Eine große Studie in England ergab, dass etwa 30% der für Clozapin in Frage kommenden Personen damit behandelt wurden. Diejenigen Patienten, die mit Clozapin beginnen, sind normalerweise mit einer verlängerten Verzögerung, mehreren Episoden von Psychosen und Behandlungen wie hochdosierten Antipsychotika oder Polypharmazie konfrontiert. Anstelle von zwei früheren Antipsychotika wurden viele zehn oder mehr Medikamente ausgesetzt, die nicht wirksam waren. In einer Studie mit 120 Patienten, die in vier Krankenhäusern im Südosten Londons durchgeführt wurde, wurde eine durchschnittliche Verschreibung von Antipsychotika von 9,2 Episoden vor Beginn der Behandlung mit Clozapin und eine durchschnittliche Verzögerung der Anwendung von Clozapin von 5 Jahren festgestellt. Behandlungen, die keine Evidenzbasis haben oder als aktiv schädlich angesehen werden, werden anstelle von Mehrfach- und/oder Hochdosisbehandlungen verwendet.

Rassenunterschiede bei der Verwendung von Clozapin

Ein allgemeiner Befund in der Gesundheitsversorgung ist, dass Minderheitengruppen eine minderwertige Behandlung erhalten, dies ist ein besonderer Befund in den USA. In den USA ist eine allgemeine Feststellung , dass im Vergleich zu ihren weißen Kollegen African American Menschen weniger geeignet sind , die zweite Generation Antipsychotika verschrieben werden, die teurer als Alternativen sind , und dies war auch offensichtlich , und besonders für Clozapin , wenn ein Vergleich in dem hergestellt wurde Veterans Angelegenheiten des medizinischen Systems und wenn Unterschiede in Bezug auf sozioökonomische Faktoren berücksichtigt wurden. Abgesehen davon, dass Patienten mit Clozapin weniger wahrscheinlich mit der Einnahme von Clozapin beginnen, ist es wahrscheinlicher, dass Patienten mit Clozapin absetzen, möglicherweise aufgrund einer benignen ethnischen Neutropenie .

Gutartige ethnische Neutropenie

Gutartige Reduktionen der Neutrophilen werden bei Personen aller ethnischen Herkunft beobachtet. Ethnische Neutropenie (BEN), Neutropenie ohne Immundysfunktion oder erhöhte Anfälligkeit für Infektionen ist nicht auf eine abnormale Neutrophilenproduktion zurückzuführen; die genaue Ätiologie der Verminderung der zirkulierenden Zellen bleibt jedoch unbekannt. BEN wird mit mehreren ethnischen Gruppen in Verbindung gebracht, insbesondere aber mit schwarzafrikanischen und westafrikanischen Vorfahren. Eine Schwierigkeit bei der Anwendung von Clozapin besteht darin, dass die Neutrophilenzahl auf weiße Populationen standardisiert wurde. Bei einer signifikanten Anzahl von Patienten mit schwarzer Hautfarbe erlaubten die standardmäßigen Schwellenwerte für die Neutrophilenzahl keine Anwendung von Clozapin, da die Schwellenwerte BEN nicht berücksichtigten. Seit 2002 verwenden Clozapin-Überwachungsdienste in Großbritannien 0,5 × 10 9 /l niedrigere Referenzbereiche für Patienten mit hämatologisch bestätigtem BEN und ähnliche Anpassungen sind in den aktuellen US-Kriterien verfügbar, wenn auch mit niedrigeren zulässigen Mindestwerten. Aber selbst dann kommt eine beträchtliche Anzahl schwarzer Patienten nicht in Frage, obwohl die niedrigen Neutrophilenzahlen in ihrem Fall nicht die Krankheit widerspiegeln. Der Duffy- Null-Polymorphismus, der gegen einige Arten von Malaria schützt, ist prädiktiv für BEN.

Nebenwirkungen

Clozapin kann schwerwiegende und potenziell tödliche Nebenwirkungen haben. Clozapin trägt fünf Black-Box-Warnungen , darunter (1) schwere Neutropenie (niedrige Neutrophilenspiegel), (2) orthostatische Hypotonie (niedriger Blutdruck bei Positionswechsel), einschließlich langsamer Herzfrequenz und Ohnmacht , (3) Krampfanfälle, (4) Myokarditis (Entzündung des Herzens) und (5) Todesrisiko bei Anwendung bei älteren Menschen mit Demenz-bedingter Psychose. Das Absenken der Anfallsschwelle kann dosisabhängig sein. Eine langsame Dosiserhöhung kann das Risiko für Krampfanfälle und orthostatische Hypotonie verringern.

Häufige Nebenwirkungen sind Verstopfung , Bettnässen, nächtliches Sabbern , Muskelsteifheit , Sedierung , Zittern , orthostatische Hypotonie, hoher Blutzucker und Gewichtszunahme . Das Risiko, extrapyramidale Symptome wie Spätdyskinesie zu entwickeln , liegt unter dem typischer Antipsychotika; dies kann auf die anticholinergen Wirkungen von Clozapin zurückzuführen sein. Extrapyramidale Symptome können etwas nachlassen, nachdem eine Person von einem anderen Antipsychotikum auf Clozapin umgestellt hat. Sexuelle Probleme, wie retrograde Ejakulation , wurden während der Einnahme von Clozapin berichtet. Trotz des Risikos zahlreicher Nebenwirkungen können viele Nebenwirkungen bei fortgesetzter Einnahme von Clozapin behandelt werden.

Neutropenie und Agranulozytose

Eine Clozapin-induzierte Neutropenie (CIN) tritt in etwa 3,8% der Fälle auf und eine Clozapin-induzierte Agranulozytose (CIA) in 0,4%. Dies sind potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen und Agranulozytose kann zum Tod führen. Um dieses Risiko zu mindern, wird Clozapin nur mit obligatorischer Überwachung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) verwendet (Neutrophile sind die am häufigsten vorkommenden Granulozyten); in den USA beispielsweise die Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS). Die genauen Zeitpläne und Blutbildgrenzwerte variieren international und die Grenzwerte, bei denen Clozapin in den USA verwendet werden kann, sind seit einiger Zeit niedriger als die derzeit in Großbritannien und Australien verwendeten. Die Wirksamkeit der verwendeten Risikomanagementstrategien ist derart, dass Todesfälle aufgrund dieser Nebenwirkungen bei etwa 1 von 7700 behandelten Patienten sehr selten auftreten. Fast alle unerwünschten Blutreaktionen treten innerhalb des ersten Behandlungsjahres und die meisten innerhalb der ersten 18 Wochen auf. Nach einjähriger Behandlung reduzieren sich diese Risiken deutlich auf die bei anderen Antipsychotika beobachteten 0,01 % oder etwa 1 von 10.000, und das Sterberisiko ist noch deutlich geringer. Wenn bei der regelmäßigen Blutkontrolle eine Abnahme der Neutrophilenwerte festgestellt wird, kann je nach Wert die Überwachung erhöht werden oder bei ausreichend niedriger Neutrophilenzahl wird Clozapin sofort abgesetzt und darf dann nicht mehr im Rahmen der arzneimittelrechtlichen Zulassung verwendet werden. Das Absetzen von Clozapin führt fast immer zu einer Auflösung der Neutrophilenreduktion. Eine schwere Agranulozytose kann jedoch zu einer Spontaninfektion und zum Tod führen. ist eine starke Abnahme der Menge einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen, die Granulozyten genannt werden . Clozapin trägt eine Black-Box-Warnung für arzneimittelinduzierte Agranulozytose. Schnelle Point-of-Care-Tests können die Überwachung auf Agranulozytose vereinfachen.

Clozapin-Rechallenge

Eine Clozapin-"Rechallenge" ist, wenn jemand, bei dem während der Einnahme von Clozapin eine Agranulozytose aufgetreten ist, das Medikament wieder einnimmt. In Ländern, in denen die Neutrophilen-Schwellenwerte höher sind als die in den USA verwendeten, besteht ein einfacher Ansatz darin, Clozapin wieder einzuführen, wenn der niedrigste ANC über dem US-Grenzwert lag, jedoch mit dem US-Überwachungsregime. Dies wurde in einer großen Kohorte von Patienten in einem Krankenhaus in London gezeigt, in der festgestellt wurde, dass von 115 Patinets, bei denen Clozapin nach den US-Kriterien abgesetzt worden war, nur 7 Clozapin abgesetzt hätten, wenn die US-Cut-Offs verwendet worden wären. Von diesen 62 wurden erneut ausgesetzt, 59 setzten Clozapin weiterhin problemlos ein und nur 1 hatte einen Rückgang der Neutrophilenzahl unter den US-Grenzwert. Andere Ansätze umfassten die Verwendung anderer Medikamente zur Unterstützung der Neutrophilenzahl, einschließlich des Lithium- oder Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF). Tritt jedoch während einer Reexposition immer noch eine Agranulozytose auf, sind die alternativen Möglichkeiten begrenzt.

Herztoxizität

Clozapin kann selten Myokarditis und Kardiomyopathie verursachen . Eine große Metaanalyse der Clozapin-Exposition bei über 250.000 Patienten ergab, dass diese bei etwa 7 von 1.000 behandelten Patienten auftraten und bei 3 bzw kann viel später auftreten. Erste Krankheitssymptome sind Fieber, das von Symptomen begleitet sein kann, die mit einer Infektion der oberen Atemwege, des Magen-Darm-Trakts oder der Harnwege einhergehen. Typischerweise steigt das C-reaktive Protein (CRP) mit dem Einsetzen von Fieber an und ein Anstieg des Herzenzyms Troponin tritt bis zu 5 Tage später auf. In den Überwachungsrichtlinien wird empfohlen, CRP und Troponin zu Studienbeginn und wöchentlich in den ersten 4 Wochen nach Beginn der Clozapin-Therapie zu überprüfen und den Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Krankheit zu beobachten. Anzeichen einer Herzinsuffizienz sind seltener und können sich mit dem Anstieg von Troponin entwickeln. Eine kürzlich durchgeführte Fall-Kontroll-Studie ergab, dass das Risiko einer Clozapin-induzierten Myokarditis mit zunehmender Titration der Clozapin-Dosis, zunehmendem Alter und gleichzeitiger Natriumvalproat-Behandlung zunimmt. Eine große elektronische Gesundheitsregisterstudie hat ergeben, dass fast 90 % der Fälle von Verdacht auf eine Clozapin-bedingte Myokarditis falsch positiv sind. Nach einer Clozapin-induzierten Myokarditis wurde eine erneute Reizung durchgeführt und ein Protokoll für diesen spezialisierten Ansatz wurde veröffentlicht. Eine systematische Überprüfung der Reexposition nach Myokarditis hat in über 60 % der gemeldeten Fälle Erfolg gezeigt.

Gastrointestinale Hypomotilität

Ein weiteres unterschätztes und potenziell lebensbedrohliches Wirkungsspektrum ist die gastrointestinale Hypomotilität, die sich als schwere Obstipation , Kotstau , paralytischer Ileus , Darmverschluss , akutes Megakolon, Ischämie oder Nekrose äußern kann . Es wurde gezeigt, dass bei bis zu 80 % der Patienten, denen Clozapin verschrieben wurde, eine Hypomotilität des Dickdarms auftritt, wenn die Magen-Darm- Funktion objektiv mit röntgendichten Markern gemessen wird . Clozapin-induzierte gastrointestinale Hypomotilität hat derzeit eine höhere Mortalitätsrate als die besser bekannte Nebenwirkung der Agranulozytose. Ein Cochrane-Review fand wenig Beweise, um Entscheidungen über die beste Behandlung von gastrointestinaler Hypomotilität, die durch Clozapin und andere antipsychotische Medikamente verursacht wird, zu unterstützen. Die Überwachung der Darmfunktion und die vorbeugende Anwendung von Abführmitteln bei allen mit Clozapin behandelten Personen verbessert nachweislich die Darmtransitzeiten und reduziert schwerwiegende Folgeerscheinungen.

Hypersalivation

Hypersalivation oder übermäßige Speichelproduktion ist eine der häufigsten Nebenwirkungen von Clozapin (30-80%). Die Speichelproduktion ist besonders nachts und morgens als erstes störend, da die Schlaflosigkeit die normale Ausscheidung des Speichels durch Schlucken, die den ganzen Tag über auftritt, verhindert. Während Clozapin ein muskarinischer Antagonist an den M1- , M2- , M3- und M5- Rezeptoren ist, ist Clozapin ein vollständiger Agonist an der M4- Untergruppe. Da M4 in der Speicheldrüse stark exprimiert wird , wird angenommen, dass seine M4-Agonistenaktivität für den Hypersalivation verantwortlich ist. Clozapin-induzierter Hypersalivation ist wahrscheinlich ein dosisabhängiges Phänomen und neigt dazu, zu Beginn der Medikation schlimmer zu sein. Neben der Verringerung der Dosis oder der Verlangsamung der anfänglichen Dosistitration umfassen andere Interventionen, die einen gewissen Nutzen gezeigt haben, systemisch resorbierte anticholinerge Medikamente wie Hyoscin , Diphenhydramin und topische anticholinerge Medikamente wie Ipratropiumbromid . Leichter Speichelfluss kann durch Schlafen mit einem Handtuch über dem Kissen nachts behandelt werden.

Zentrales Nervensystem

ZNS - Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit , Schwindel , Kopfschmerzen , Zittern , Synkope , Schlafstörungen , Alpträume , Unruhe, Akinese , Agitation , Krampfanfälle , Steifigkeit , Akathisie , Verwirrung , Müdigkeit , Schlaflosigkeit , Hyperkinesie , Schwäche , Lethargie , Ataxie , verwaschene Sprache , Depression , myoklonische Zuckungen und Angstzustände . Selten werden Wahnvorstellungen , Halluzinationen , Delirium , Amnesie , Zunahme oder Abnahme der Libido , Paranoia und Reizbarkeit , abnormales EEG , Verschlechterung der Psychose , Parästhesien , Status epilepticus und Zwangssymptome beobachtet . Clozapin ist, ähnlich wie andere Antipsychotika, selten dafür bekannt, ein malignes neuroleptisches Syndrom zu verursachen .

Harninkontinenz

Clozapin wird mit Harninkontinenz in Verbindung gebracht , obwohl sein Auftreten möglicherweise unterschätzt wird.

Entzugseffekte

Ein abrupter Entzug kann zu cholinergen Rebound-Effekten wie Verdauungsstörungen, Durchfall, Übelkeit/Erbrechen, Speichelüberfluss, starkem Schwitzen, Schlaflosigkeit und Agitiertheit führen. Ein abrupter Entzug kann auch schwere Bewegungsstörungen, Katatonie und Psychosen verursachen. Ärzte haben empfohlen, Patienten, Familien und Betreuer auf die Symptome und Risiken eines abrupten Absetzens von Clozapin aufmerksam zu machen. Beim Absetzen von Clozapin wird eine schrittweise Dosisreduktion empfohlen, um die Intensität der Entzugserscheinungen zu verringern.

Gewichtszunahme und Diabetes

Zusätzlich zur Hyperglykämie kommt es bei Patienten, die mit Clozapin behandelt werden, häufig zu einer signifikanten Gewichtszunahme . Ein gestörter Glukosestoffwechsel und Fettleibigkeit sind nachweislich Bestandteile des metabolischen Syndroms und können das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen . Die Daten deuten darauf hin, dass Clozapin mit höherer Wahrscheinlichkeit nachteilige metabolische Wirkungen verursacht als einige der anderen atypischen Antipsychotika .

Lungenentzündung

Internationale Datenbanken zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen weisen darauf hin, dass die Einnahme von Clozapin mit einer signifikant erhöhten Inzidenz und zum Tod durch Lungenentzündung einhergeht, und dies kann eines der wichtigsten unerwünschten Ereignisse sein. Die Mechanismen dafür sind unbekannt, obwohl spekuliert wurde, dass es mit Hypersalivation, Immunwirkungen von Clozapin auf die Auflösung von Entzündungen, in Verbindung stehen könnte.

Überdosis

Symptome einer Überdosierung können sein: Sedierung , Verwirrtheit , Tachykardie , Krampfanfälle und Ataxie. Todesfälle wurden aufgrund einer Clozapin-Überdosierung berichtet, obwohl Überdosierungen > 4000 mg überlebt wurden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Fluvoxamin hemmt den Clozapin-Metabolismus, was zu signifikant erhöhten Clozapin-Blutspiegeln führt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin mit Clozapin hat sich gezeigt, dass es die Plasmaspiegel von Clozapin signifikant senkt, wodurch die positiven Wirkungen von Clozapin verringert werden. Die Patienten sollten auf „verminderte therapeutische Wirkungen von Clozapin, wenn Carbamazepin begonnen oder erhöht wird“ überwacht werden. Wenn Carbamazepin abgesetzt oder die Carbamazepin- Dosis verringert wird, sollte die therapeutische Wirkung von Clozapin überwacht werden. In der Studie wird empfohlen, Carbamazepin aufgrund des erhöhten Risikos einer Agranulozytose nicht gleichzeitig mit Clozapin einzunehmen .

Ciprofloxacin ist ein CYP1A2- Inhibitor und Clozapin ist ein wichtiges CYP1A2-Substrat. Randomisierte Studie berichtete über eine Erhöhung der Clozapin-Konzentration bei Patienten, die gleichzeitig Ciprofloxacin einnahmen . Daher empfehlen die Verschreibungsinformationen für Clozapin „die Dosis von Clozapin Verringerung um ein Drittel der ursprünglichen Dosis“ , wenn Ciprofloxacin und andere CYP1A2 - Inhibitoren zur Therapie hinzugefügt werden, aber sobald Ciprofloxacin aus der Therapie entfernt wird, wird es auf Rückkehr Clozapin zu ursprünglicher Dosis empfohlen .

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Clozapin- und Norclozapin- Bindung
Protein CZP K i ( nM ) NDMC K i ( nM )
5-HT 1A 123,7 13,9
5-HT 1B 519 406.8
5-HT 1D 1.356 476.2
5-HT 2A 5,35 10.9
5-HT 2B 8.37 2,8
5-HT 2C 9,44 11,9
5-HT 3 241 272,2
5-HT 5A 3.857 350,6
5-HT 6 13.49 11,6
5-HT 7 17.95 60,1
α 1A 1.62 104,8
α 1B 7 85,2
α 2A 37 137,6
α 2B 26,5 95,1
α 2C 6 117,7
β 1 5.000 6.239
β 2 1.650 4.725
D 1 266.25 14,3
D 2 157 101.4
D 3 269.08 193,5
D 4 26.36 63,94
D 5 255.33 283,6
H 1 1,13 3.4
H 2 153 345.1
H 3 >10.000 >10.000
H 4 665 1.028
M 1 6.17 67,6
M 2 36,67 414,5
M 3 19.25 95,7
M 4 15.33 169.9
M 5 15,5 35,4
SERT 1,624 316.6
NETZ 3.168 493,9
DAT >10.000 >10.000
Je kleiner der Wert, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle. Alle Daten beziehen sich auf klonierte menschliche Proteine.

Clozapin wird als atypisches Antipsychotikum eingestuft, da es sowohl an Serotonin- als auch an Dopamin- Rezeptoren bindet.

Clozapin ist ein Antagonist an der 5-HT 2A- Untereinheit des Serotoninrezeptors, der mutmaßlich Depressionen, Angstzustände und die negativen kognitiven Symptome im Zusammenhang mit Schizophrenie verbessert.

Eine direkte Wechselwirkung von Clozapin mit dem GABA B -Rezeptor wurde ebenfalls gezeigt. GABA B -Rezeptor-defiziente Mäuse zeigen erhöhte extrazelluläre Dopaminspiegel und ein verändertes Bewegungsverhalten , das dem in Schizophrenie-Tiermodellen entspricht. GABA B -Rezeptoragonisten und positive allosterische Modulatoren reduzieren die lokomotorischen Veränderungen in diesen Modellen.

Clozapin induziert die Freisetzung von Glutamat und D-Serin , einem Agonisten an der Glycinstelle des NMDA-Rezeptors , aus Astrozyten und reduziert die Expression von astrozytenischen Glutamattransportern . Dies sind direkte Effekte, die auch in Astrozyten-Zellkulturen vorhanden sind, die keine Neuronen enthalten. Clozapin verhindert eine beeinträchtigte NMDA-Rezeptor- Expression, die durch NMDA-Rezeptor-Antagonisten verursacht wird.

Pharmakokinetik

N - Desmethylclozapin (Norclozapin), der wichtigste aktive Metabolit von Clozapin.

Die Resorption von Clozapin ist nach oraler Gabe fast vollständig, die orale Bioverfügbarkeit beträgt jedoch aufgrund des First-Pass-Metabolismus nur 60 bis 70 % . Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration nach oraler Gabe beträgt etwa 2,5 Stunden, und Nahrung scheint die Bioverfügbarkeit von Clozapin nicht zu beeinflussen. Es wurde jedoch gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Nahrung die Resorptionsrate verringert. Die Eliminationshalbwertszeit von Clozapin beträgt unter Steady-State- Bedingungen etwa 14 Stunden (je nach Tagesdosis).

Clozapin wird in der Leber über das Cytochrom-P450- System weitgehend zu polaren Metaboliten metabolisiert, die für die Elimination im Urin und im Stuhl geeignet sind. Der Hauptmetabolit Norclozapin ( Desmethyl- Clozapin) ist pharmakologisch aktiv. Das Cytochrom-P450- Isoenzym 1A2 ist hauptsächlich für den Clozapin-Stoffwechsel verantwortlich, aber 2C, 2D6 , 2E1 und 3A3/4 scheinen ebenfalls Rollen zu spielen. Wirkstoffe, die CYP1A2 induzieren (z. B. Zigarettenrauch) oder hemmen (z. B. Theophyllin , Ciprofloxacin , Fluvoxamin ), können den Clozapin-Metabolismus erhöhen bzw. verringern. Die durch das Rauchen verursachte Induktion des Stoffwechsels führt beispielsweise dazu, dass Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern bis zur doppelten Dosis Clozapin benötigen, um eine äquivalente Plasmakonzentration zu erreichen.

Die Plasmaspiegel von Clozapin und Norclozapin (Desmethyl-Clozapin) können ebenfalls überwacht werden, obwohl sie erhebliche Schwankungen aufweisen und bei Frauen höher sind und mit dem Alter zunehmen. Die Überwachung der Plasmaspiegel von Clozapin und Norclzapin hat sich als nützlich für die Beurteilung der Compliance, des Stoffwechselstatus, der Vorbeugung von Toxizität und der Dosisoptimierung erwiesen.

Gesellschaft und Kultur

Liste der Handelsnamen für Clozapin
EIN Alemoxan, Azaleptin, Azaleptol
C Cloment, Clonex, Clopin, Clopin, Clopsin, Cloril, Clorilex, Clozamed, Clozapex, Clozapin, Clozapina, Clozapinum, Clozapyl, Clozarem, Clozaril
D Denzapin, Dicomex®
E Elcrit, Excloza
F FazaClo, Froidir
ich Ich hoffe
K Klozapol
L Lanolept, Lapenax, Leponex, Lodux, Lozapin, Lozatric, Luften
m Medazepine, Mezapin
n Nemea, Nirva
Ö Ozadep, Ozapim
R Brechung, Refraxol
S Sanosen, Schizonex, Sensipin, Sequax, Sicozapina, Sizoril, Syclop, Syzopin
T Tanyl
U Uspen
V Versacloz
x Xenopal
Z Zaclo, Zapenia, Zapin, Zaponex, Zaporil, Ziproc, Zopin

Wirtschaft

Trotz der Kosten der erforderlichen Risikoüberwachungs- und -managementsysteme ist die Einnahme von Clozapin sehr kosteneffektiv; mit einer Reihe von Studien, die Einsparungen von Zehntausenden von Dollar pro Patient und Jahr im Vergleich zu anderen Antipsychotika sowie Vorteile hinsichtlich der Verbesserung der Lebensqualität nahelegen. Clozapin ist als Generikum erhältlich .

Clozapin in der Kunst

Carrie Mathison , eine fiktive CIA-Agentin in der Fernsehserie Homeland , nimmt heimlich Clozapin ein, das von ihrer Schwester zur Behandlung einer bipolaren affektiven Störung geliefert wird.

In dem Film Out of Darkness spielte Diana Ross die Protagonistin Paulie Cooper, "eine paranoide Schizophrene", die eine dramatische Verbesserung gegenüber Clozapin hat.

Verweise

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Externe Links