Kryoglobulinämie - Cryoglobulinemia

Kryoglobulinämie
Andere Namen Kryoglobulinämie, kryoglobulinämische Erkrankung
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Spezialität Hämatologie

Kryoglobulinämie ist eine Erkrankung, bei der das Blut große Mengen pathologischer kälteempfindlicher Antikörper, sogenannte Kryoglobuline, enthält – Proteine ​​(meist Immunglobuline selbst), die bei niedrigeren Temperaturen unlöslich werden. Dies sollte mit kalten Agglutininen verglichen werden , die eine Agglutination der roten Blutkörperchen verursachen .

Kryoglobuline typischerweise Niederschlag (verklumpt) bei Temperaturen unterhalb der normalen Körpertemperatur - 37 Grad Celsius (99 Grad Fahrenheit) - und wird wieder auflösen , wenn das Blut erwärmt wird. Der ausgefällte Klumpen kann Blutgefäße verstopfen und Zehen und Finger gangränös werden lassen . Während diese Krankheit in der medizinischen Literatur allgemein als Kryoglobulinämie bezeichnet wird, wird sie aus zwei Gründen besser als kryoglobulinämische Krankheit bezeichnet: 1) Kryoglobulinämie wird auch verwendet, um die Zirkulation von (normalerweise niedrigen) Kryoglobulinen ohne Symptome oder Krankheit anzuzeigen und 2) gesunde Personen können nach bestimmten Infektionen eine vorübergehende asymptomatische Kryoglobulinämie entwickeln.

Im Gegensatz zu diesen gutartigen Fällen von zirkulierenden Kryoglobulinen umfasst die kryoglobulinämische Erkrankung die Anzeichen und Symptome der Ausfällung von Kryoglobulinen und wird häufig mit verschiedenen prämalignen , malignen , infektiösen oder Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht , die die zugrunde liegende Ursache für die Produktion der Kryoglobuline sind.

Einstufung

Seit der Erstbeschreibung der Kryoglobulinämie im Zusammenhang mit der klinischen Trias Hautpurpura , Gelenkschmerzen und Schwäche durch Meltzer et al. 1967 ist der Prozentsatz der kryoglobulinämischen Erkrankungen, die als essentielle Kryoglobulinämie oder idiopathische Kryoglobulinämie beschrieben wurden, dh kryoglobulinämische Erkrankungen, die nicht mit einer zugrunde liegenden Erkrankung verbunden sind, gesunken. Gegenwärtig werden die meisten Fälle dieser Krankheit mit prämalignen, malignen, infektiösen oder Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht, die die bekannten oder vermuteten Ursachen für die Produktion von Kryoglobulinen sind. Diese Form der nicht-essentiellen oder nicht-idiopathischen kryoglobulinämischen Erkrankung wird klassischerweise nach der Brouet-Klassifikation in drei Typen eingeteilt. Die Klassifikation unterscheidet drei Subtypen von kryoglobulinämischen Erkrankungen basierend auf zwei Faktoren, der Klasse der Immunglobuline im Kryoglobulin und der Assoziation der kryoglobulinämischen Erkrankung mit anderen Erkrankungen. Die folgende Tabelle listet diese drei Arten von kryoglobulinämischen Erkrankungen auf, charakterisiert durch das/die monoklonale(n) Immunglobulin(e), die das betroffene Kryoglobulin umfassen, den Prozentsatz der gesamten kryoglobulinämischen Erkrankungsfälle und die Klasse der mit jedem Typ assoziierten Störungen.

Art Komposition Prozent der Fälle Assoziation mit anderen Krankheiten
Tippe I Monoklonales IgG, IgM, IgA oder deren κ oder λ leichte Ketten 10–15% Hämatologische Erkrankungen, insbesondere MGUS , schwelendes multiples Myelom , multiples Myelom , Makroglobulinämie Waldenström und chronische lymphatische Leukämie
Typ II Monoklonales IgM plus polyklonales IgG oder selten IgA 50–60% Infektionskrankheiten, insbesondere Hepatitis-C- Infektion, HIV- Infektion und Hepatitis-C- und HIV-Koinfektion ; hämatologische Erkrankungen, insbesondere B-Zell-Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen
Typ III Polyklonales IgM plus polyklonales IgG oder IgA 25–30% Autoimmunerkrankungen , insbesondere Sjögren-Syndrom und seltener systemischer Lupus erythematodes und rheumatoide Arthritis ; Infektionskrankheiten insbesondere HCV- Infektion

Die monoklonalen oder polyklonalen IgM-Proteine, die an der kryoglobulinämischen Erkrankung vom Typ II und III beteiligt sind, haben Rheumafaktor- Aktivität. Das heißt, sie binden an polyklonalen Immunglobuline, um das Blut zu aktivieren Komplementsystems und dadurch Gewebeablagerungen bilden , die enthalten IgM, IgG (oder, selten, IgA), und Komponenten des Komplementsystems, insbesondere Komplementkomponente 4 . Die vaskuläre Ablagerung dieser Arten von kryoglobulinhaltigen Immunkomplexen und Komplement kann ein klinisches Syndrom der kutanen Vaskulitis kleiner Gefäße verursachen, das durch systemische Vaskulitis und Entzündung gekennzeichnet ist, die als kryoglobulinämische Vaskulitis bezeichnet wird . Dementsprechend werden kryoglobulinämische Erkrankungen vom Typ II und Typ III oft zusammengruppiert und als gemischte kryoglobulinämische Erkrankung oder gemischte kryoglobulinämische Erkrankung bezeichnet. Dem monoklonalen IgM, das an kryoglobulinämischen Erkrankungen vom Typ I beteiligt ist, fehlt die Aktivität des Rheumafaktors.

Neuere Verfahren der hochauflösenden Proteinelektrophorese haben eine kleine monoklonale Immunglobulinkomponente in Typ-III-Kryoglobulinen und/oder eine mikroheterogene Zusammensetzung von oligoklonalen (dh mehr als einer monoklonalen) Immunglobulinkomponenten oder Immunglobulinen mit Strukturen, die in keine passen . nachgewiesen Klassifikationen in die Kryoglobuline von ≈10% der Typ-II- und III-Krankheitsfälle. Es wurde vorgeschlagen, dass diese Fälle als intermediäre Typ-II-III-Variante der kryoglobulinämischen Erkrankung bezeichnet werden und dass einige der Typ-III-Fälle, die mit der Expression niedriger Spiegel eines oder mehrerer Isotypen von zirkulierenden monoklonalen Immunglobulinen verbunden sind, sich im Übergang befinden zur Krankheit Typ II.

Anzeichen und Symptome

Die klinischen Merkmale einer kryoglobulinämischen Erkrankung können jene widerspiegeln, die nicht nur auf die Zirkulation von Kryoglobulinen zurückzuführen sind, sondern auch auf eine zugrunde liegende hämatologische prämaligne oder maligne Erkrankung, Infektionskrankheit oder ein Autoimmunsyndrom. Die folgenden Abschnitte der klinischen Merkmale konzentrieren sich auf diejenigen, die den Kryoglobulinen zugeschrieben werden. Kryoglobuline verursachen Gewebeschäden durch drei Mechanismen; Sie können:

  • a) Erhöhen der Blutviskosität, wodurch der Blutfluss zu Geweben verringert wird, um das Hyperviskositätssyndrom (dh Kopfschmerzen, Verwirrtheit, verschwommenes Sehen oder Verlust des Sehvermögens, Hörverlust und Nasenbluten) zu verursachen ;
  • b) Ablagerung in kleinen Arterien und Kapillaren, wodurch diese Blutgefäße verstopft werden und Infarkt und Nekrose von Geweben einschließlich insbesondere der Haut (zB Ohren), distalen Extremitäten und Nieren verursacht werden;
  • c) bei Typ-II- und Typ-III-Krankheit, Ablagerung auf dem Endothel von Blutgefäßen und Aktivierung des Blutkomplementsystems, um entzündungsfördernde Elemente wie C5a zu bilden, wodurch die systemische vaskuläre Entzündungsreaktion ausgelöst wird, die als kryoglobulinämische Vaskulitis bezeichnet wird .

Essentielle kryoglobulinämische Krankheit

Die Anzeichen und Symptome in den immer seltener werdenden Fällen einer kryoglobulinämischen Erkrankung, die nicht auf eine Grunderkrankung zurückgeführt werden können, ähneln im Allgemeinen denen von Patienten, die an einer kryoglobulinämischen Erkrankung des Typs II und III (dh einer gemischten) leiden.

Kryoglobulinämische Erkrankung Typ I

Anzeichen und Symptome aufgrund der Kryoglobuline der Typ-I-Krankheit spiegeln die Hyperviskosität und Ablagerung von Kryoglobulinen in den Blutgefäßen wider , die die Blutperfusion zu Geweben reduzieren oder stoppen. Diese Ereignisse treten insbesondere in Fällen auf, in denen die Blutkryoglobulinspiegel von monoklonalem IgM bei Patienten mit IgM MGUS, schwelender Waldenström-Makroglobulinämie oder Waldenström-Makroglobulinämie hoch sind, und in seltenen Fällen, in denen die Spiegel von monoklonalem IgA, IgG, freien κ leichten Ketten oder freien λ leichten Ketten hoch sind Ketten sind bei Patienten mit Nicht-IgM-MGUS, Nicht-IgM-schwelendem Multiplem Myelom oder Multiplem Myelom extrem hoch. Die Unterbrechung des Blutflusses zu neurologischen Geweben kann Symptome wie Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Hörverlust und periphere Neuropathie verursachen . Eine Unterbrechung des Blutflusses zu anderen Geweben bei der Typ-I-Krankheit kann zu kutanen Manifestationen von Purpura , Blaufärbung der Arme oder Beine (Akrozyanose) , Nekrose, Geschwüren und Livedo reticularis führen ; spontanes Nasenbluten , Gelenkschmerzen , membranoproliferative Glomerulonephritis ; und Herz-Kreislauf-Störungen wie Kurzatmigkeit, Sauerstoffmangel im Blut (Hypoxämie) und kongestive Herzinsuffizienz .

Kryoglobulinämische Erkrankung Typ II und III

Die kryoglobulinämischen Erkrankungen des Typs II und III (oder gemischt oder als Variante) können auch mit Symptomen und Anzeichen eines Hyperviskositätssyndroms und der Ablagerung von Kryoglobulinen in Blutgefäßen auftreten, umfassen aber auch solche, die auf eine kryoglobulinämische Vaskulitis zurückzuführen sind. Die " Meltzer-Trias " aus tastbarer Purpura , Gelenkschmerzen und generalisierter Schwäche tritt bei ≈33 % der Patienten mit Typ-II- oder Typ-III-Krankheit auf. Eine oder mehrere Hautläsionen, einschließlich tastbarer Purpura, Geschwüre, digitaler Gangrän und Nekrosebereiche, treten in 69-89% dieser Fälle mit gemischten Erkrankungen auf (siehe beigefügtes Foto); weniger häufige Befunde sind schmerzhafte periphere Neuropathie (die sich oft in 19-44 % der Fälle als Mononeuritis multiplex manifestiert ), Nierenerkrankungen (hauptsächlich membranoproliferative Glomerulonephritis (30 %), Gelenkschmerzen (28 %) und seltener das Syndrom des trockenen Auges , Raynaud Phänomen (dh episodische schmerzhafte Kürzungen in dem Blutfluss zu den Fingern und Zehen). Während die Glomerulonephritis in gemischter Krankheit auftretenden durch entzündliche Vaskulitis zu sein scheinen, Glomerulonephritis die auftretenden Typ - I - Erkrankung tritt aufgrund der Unterbrechung des Blutflusses. die hämatologischen , Infektions- und Autoimmunerkrankungen, die der kryoglobulinämischen Typ-II-Erkrankung zugrunde liegen, und die Infektions- und Autoimmunerkrankungen, die der kryoglobulinämischen Typ-III-Erkrankung zugrunde liegen, sind ebenfalls kritische Teile der klinischen Befunde der Krankheit.

Mechanismus

Kryoglobuline

Kryoglobuline besteht aus einer oder mehreren der folgenden Komponenten: monoklonale oder polyklonale IgM , IgG , IgA Antikörper, monoklonale κ oder & lgr freie leichte Kette Teile dieser Antikörper und Proteine des Blut Komplementsystems , besonders Komplement - Komponente 4 (C4). Die einzelnen beteiligten Komponenten spiegeln die Störungen wider, die mit der kryoglobulinämischen Erkrankung in Verbindung stehen und als deren Ursache angesehen werden. Die Kryoglobulinzusammensetzungen und Störungsassoziationen bei kryoglobulinämischen Erkrankungen sind wie folgt:

Diagnose

Kryoglobulinämie und kryoglobulinämische Erkrankung müssen von Kryofibrinogenämie oder kryofibrinogenem Krankheitsbild unterschieden werden, Zustände, die die kälteinduzierte intravaskuläre Ablagerung von zirkulierenden nativen Fibrinogenen beinhalten. Diese Moleküle fallen bei niedrigeren Temperaturen (zB 4 °C) aus. Da Kryofibrinogene im Plasma vorhanden, aber im Serum stark abgereichert sind, sind Präzipitationstests für sie im Plasma positiv, im Serum jedoch negativ. Kryofibrinogenämie wird gelegentlich bei kryoglobulinämischen Erkrankungen gefunden. Cryoglobulinemic Krankheit muss auch unterschieden wird Erfrierungen sowie zahlreiche andere Bedingungen , die eine klinische (insbesondere kutane) Darstellung ähnlich wie cryoglobulinemic Krankheit haben , aber nicht durch Kälte noch verschärft, beispielsweise Dysfibrinogenämie und dysfibrinogenemic Krankheit (Bedingungen , die die intravaskulären Ablagerung von genetisch anomalen Einbeziehung zirkulierende Fibrinogene), Purpura fulminans , Cholesterinembolie , Warfarin-Nekrose , Ekthyma gangraenosum und verschiedene hyperkoagulierbare Zustände .

Der Rheumafaktor ist ein sensitiver Test für Kryoglobulinämie. Die ausgefällten Kryoglobuline werden durch Immunelektrophorese und Immunfixierung untersucht , um das Vorhandensein von monoklonalen IgG-, IgM-, IgA- , , -Leichtketten- oder λ-Leichtketten-Immunglobinen nachzuweisen und zu quantifizieren. Andere Routinetests umfassen die Messung der Blutspiegel der Rheumafaktoraktivität, des Komplements C4, anderer Komplementkomponenten und des hepatischen C-Antigens . Biopsien von Hautläsionen und, falls angezeigt, von Nieren- oder anderem Gewebe können bei der Bestimmung der Art der Gefäßerkrankung helfen (Immunglobulinablagerung, kryoglobulinämische Vaskulitis oder bei Vorliegen einer Kryfibrinogenämie Fibrinogenablagerung Die Feststellung des Vorliegens von hämatologischen, Infektionen und Autoimmunerkrankungen erfolgt auf der Grundlage dieser Befunde sowie der jeweils klinischen Befunde.

Behandlung

Allen Patienten mit symptomatischer Kryoglobulinämie wird empfohlen, Kälte zu vermeiden oder ihre Extremitäten davor zu schützen. Kühlschränke, Gefrierschränke und Klimaanlagen stellen Gefahren einer solchen Exposition dar.

Asymptomatische Kryoglobulinämie

Personen mit zirkulierenden Kryoglobulinen, aber keine Anzeichen oder Symptome von kryoglobulinämischen Erkrankungen, sollten auf die Möglichkeit hin untersucht werden, dass ihre Kryoglobulinämie eine vorübergehende Reaktion auf eine kürzlich aufgetretene oder abklingende Infektion ist. Patienten mit einer kürzlichen Infektion in der Vorgeschichte, bei denen auch ihre Kryoglobulinämie spontan und vollständig zurückgegangen ist, benötigen keine weitere Behandlung. Personen ohne Infektionsvorgeschichte und ohne Abklingen ihrer Kryoglobulinämie müssen weiter untersucht werden. Ihre Kryoglobuline sollten auf ihre Zusammensetzung von Immunglobulintyp(en) und Komplementkomponente(n) analysiert und auf das Vorliegen prämaligner und bösartiger Erkrankungen im Zusammenhang mit der Typ-I-Erkrankung sowie der Infektions- und Autoimmunerkrankungen im Zusammenhang mit Typ II und Typ . untersucht werden III. Krankheit. Eine in Italien an >140 asymptomatischen Personen durchgeführte Studie ergab fünf Fälle von Kryoglobulinämie im Zusammenhang mit Hepatitis C und einen Fall von Kryoglobulinämie im Zusammenhang mit Hepatitis B, was darauf hindeutet, dass eine vollständige klinische Untersuchung asymptomatischer Personen mit Kryoglobulinämie ein Mittel zum Auffinden von Personen mit schwerwiegenden, aber potenziell behandelbaren und sogar heilbare Krankheiten. Personen, die keine Anzeichen für eine ihrer Kryoglobulinämie zugrunde liegende Erkrankung aufweisen und die asymptomatisch bleiben, sollten engmaschig auf Veränderungen überwacht werden, die auf die Entwicklung einer kryoglobulinämischen Erkrankung hinweisen können.

Schwer symptomatische kryoglobulinämische Erkrankung

Menschen, die von den schwersten, oft lebensbedrohlichen Komplikationen einer kryoglobulinämischen Erkrankung betroffen sind, benötigen dringend eine Plasmaphareese und/oder einen Plasmaaustausch, um die zirkulierenden Spiegel ihrer Kryoglobuline schnell zu senken. Komplikationen, die diese Intervention häufig erfordern, umfassen: Hyperviskositätserkrankung mit schweren Symptomen von neurologischen (zB Schlaganfall , geistige Beeinträchtigung und Myelitis ) und/oder kardiovaskulären (zB kongestive Herzinsuffizienz , Myokardinfarkt ) Störungen; Vaskulitis- bedingte Darmischämie , Darmperforation, Cholezystitis oder Pankreatitis , die akute Bauchschmerzen, allgemeines Unwohlsein, Fieber und/oder blutigen Stuhlgang verursacht ; vaskulitisbedingte Lungenstörungen (z. B. Bluthusten , akutes Atemversagen , Röntgennachweis von diffusen Lungeninfiltraten durch diffuse Alveolarblutung ); und schwere Nierenfunktionsstörung aufgrund intravaskulärer Ablagerung von Immunglobulinen oder Vaskulitis. Zusammen mit dieser dringenden Behandlung wird bei schwer symptomatischen Patienten üblicherweise eine Therapie zur Behandlung einer Grunderkrankung eingeleitet; diese Behandlung wird oft durch entzündungshemmende Medikamente wie Kortikosteroide (zB Dexamethason ) und/oder Immunsuppressiva ergänzt . Auch Fälle, in denen keine Grunderkrankung bekannt ist, werden häufig mit letzteren Kortikosteroiden und immunsuppressiven Medikamenten behandelt.

Kryoglobulinämische Erkrankung Typ I

Die Behandlung der Typ-I-Krankheit richtet sich im Allgemeinen auf die Behandlung der zugrunde liegenden prämalignen oder malignen Erkrankung (siehe Plasmazelldyskrasie , Waldenström-Makroglobulinämie und chronische lymphatische Leukämie ). Dies beinhaltet geeignete Chemotherapieschemata, die Bortezomib (fördert den Zelltod durch Apoptose in Zellen, die Immunglobuline anhäufen) bei Patienten mit monoklonalem Immunglobulin-induziertem Nierenversagen und Rituximab (Antikörper gegen CD20- Oberflächenantigen-tragende Lymphozyten) bei Patienten mit Waldenströms-Makroglobulonämie umfassen.

Kryoglobulinämische Erkrankung Typ II und III

Die Behandlung der gemischten kryoglobulinämischen Erkrankung ist ähnlich der Typ-I-Krankheit auf die Behandlung einer zugrunde liegenden Erkrankung gerichtet. Dazu gehören bösartige (insbesondere Waldenström-Makroglobulinämie bei der Typ-II-Erkrankung), infektiöse oder Autoimmunerkrankungen bei den Typ-II- und III-Erkrankungen. Kürzlich wurde in den meisten Fällen mit gemischter Erkrankung eine Hepatitis-C- Infektion nachgewiesen, wobei die Raten in Gebieten mit hoher Hepatitis-C-Inzidenz bei 70-90% liegen. Die wirksamste Therapie der Hepatitis-C-assoziierten kryoglobulinämischen Erkrankung besteht aus einer Kombination von Anti- -virale Medikamente, pegyliertes INFα und Ribavirin ; B-Zellen- Depletion mit Rituximab in Kombination mit einer antiviralen Therapie oder allein bei Patienten, die auf eine antivirale Therapie refraktär sind, hat sich auch bei der Behandlung der Hepatitis-C-assoziierten Erkrankung als erfolgreich erwiesen. Die Datenlage zur Behandlung anderer infektiöser Ursachen als Hepatitis C bei der Mischerkrankung ist begrenzt. Eine aktuelle Empfehlung behandelt die Grunderkrankung mit geeigneten antiviralen, antibakteriellen oder antimykotischen Mitteln, falls verfügbar; in Fällen, die auf ein geeignetes Arzneimittel nicht ansprechen, kann die Zugabe von Immunsuppressiva zum Therapieschema die Ergebnisse verbessern. Gemischte kryoglobulinämische Erkrankungen im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen werden mit Immunsuppressiva behandelt: Die Kombination eines Kortikosteroids mit entweder Cyclophosphamid , Azathioprin oder Mycophenolat oder die Kombination eines Kortikosteroids mit Rituximab wurden erfolgreich zur Behandlung von gemischten Erkrankungen im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen eingesetzt.

Siehe auch

Verweise

Externe Links

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