Cyclin - Cyclin
Cyclin ist eine Familie von Proteinen , die das Fortschreiten einer Zelle durch den Zellzyklus steuert, indem sie cyclinabhängige Kinase (CDK) -Enzyme oder eine Gruppe von Enzymen aktiviert, die für die Synthese des Zellzyklus erforderlich sind .
Etymologie
Cycline wurden ursprünglich 1982 von R. Timothy Hunt entdeckt, als er den Zellzyklus von Seeigeln untersuchte.
In einem Interview für "The Life Scientific" (ausgestrahlt am 13.12.2011), moderiert von Jim Al-Khalili , erklärte R. Timothy Hunt , dass der Name "Cyclin" ursprünglich nach seinem Hobby Radfahren benannt wurde. Erst nach der Namensgebung wurde seine Bedeutung im Zellzyklus deutlich. Wie es passend war, blieb der Name hängen. R. Timothy Hunt : "Der Name Cyclin, den ich geprägt habe, war übrigens wirklich ein Witz, weil mir das Radfahren damals so gut gefallen hat, aber sie kamen und gingen in der Zelle..."
Funktion
Cycline wurden ursprünglich genannt, weil ihre Konzentration während des Zellzyklus zyklisch variiert. (Beachten Sie, dass die Cycline jetzt nach ihrer konservierten Cyclin-Box-Struktur klassifiziert werden und nicht alle diese Cycline ihr Niveau während des Zellzyklus ändern.) , induzieren Oszillationen in der Cdk-Aktivität, um den Zellzyklus anzutreiben. Ein Cyclin bildet mit Cdk einen Komplex, der zu aktivieren beginnt, aber die vollständige Aktivierung erfordert ebenfalls eine Phosphorylierung. Die Komplexbildung führt zur Aktivierung des aktiven Zentrums von Cdk . Cycline selbst haben keine enzymatische Aktivität, besitzen jedoch Bindungsstellen für einige Substrate und lenken die Cdks an spezifische subzelluläre Orte.
Cycline bilden, wenn sie mit den abhängigen Kinasen , wie dem p34 / cdc2 / cdk1- Protein, gebunden sind, den reifungsfördernden Faktor . MPFs aktivieren andere Proteine durch Phosphorylierung . Diese phosphorylierten Proteine wiederum sind für bestimmte Ereignisse während der Zyklusteilung verantwortlich, wie zum Beispiel die Bildung von Mikrotubuli und den Chromatin-Remodeling . Cycline können basierend auf ihrem Verhalten im Zellzyklus von somatischen Zellen von Vertebraten und Hefezellen in vier Klassen eingeteilt werden: G1-Cycline, G1/S-Cycline, S-Cycline und M-Cycline. Diese Teilung ist nützlich, wenn man über die meisten Zellzyklen spricht, aber sie ist nicht universell, da einige Cycline in verschiedenen Zelltypen unterschiedliche Funktionen oder Timings haben.
G1/S-Cycline steigen in der späten G1-Phase und fallen in der frühen S-Phase. Der Cdk-G1/S-Cyclin-Komplex beginnt die anfänglichen Prozesse der DNA-Replikation zu induzieren, hauptsächlich durch das Anhalten von Systemen, die die S-Phase-Cdk-Aktivität in G1 verhindern. Die Cycline fördern auch andere Aktivitäten, um den Zellzyklus voranzutreiben, wie z. B. die Zentrosomenduplikation bei Vertebraten oder den Spindelpolkörper bei Hefen. Der Anstieg der Anwesenheit von G1/S-Cyclinen geht mit einem Anstieg von S-Cyclinen einher.
G1-Cycline verhalten sich nicht wie die anderen Cycline, da die Konzentrationen während des gesamten Zellzyklus allmählich (ohne Oszillation) ansteigen, basierend auf dem Zellwachstum und den externen wachstumsregulatorischen Signalen. Die Anwesenheit von G-Cyclinen koordiniert das Zellwachstum mit dem Eintritt in einen neuen Zellzyklus.
S-Cycline binden an Cdk und der Komplex induziert direkt die DNA-Replikation. Die Spiegel von S-Cyclinen bleiben hoch, nicht nur während der S-Phase, sondern auch durch G2 und die frühe Mitose, um frühe Ereignisse in der Mitose zu fördern.
Die M-Cyclin-Konzentrationen steigen, wenn die Zelle beginnt, in die Mitose einzutreten, und die Konzentrationen erreichen ihren Höhepunkt in der Metaphase. Zellveränderungen im Zellzyklus wie der Aufbau mitotischer Spindeln und die Ausrichtung von Schwesterchromatiden entlang der Spindeln werden durch M-Cyclin-Cdk-Komplexe induziert. Die Zerstörung von M-Cyclinen während der Metaphase und Anaphase, nachdem der Spindle Assembly Checkpoint erfüllt ist, führt zum Austritt von Mitose und Zytokinese. Die Expression von Zyklinen, die immunzytochemisch in einzelnen Zellen in Bezug auf den zellulären DNA-Gehalt (Zellzyklusphase) oder in Bezug auf die Initiierung und Beendigung der DNA-Replikation während der S-Phase nachgewiesen wurden, kann durch Durchflusszytometrie gemessen werden .
Das Kaposi-Sarkom- Herpesvirus ( KSHV ) kodiert für ein D-Typ-Cyclin (ORF72), das CDK6 bindet und wahrscheinlich zu KSHV-bedingten Krebsarten beiträgt.
Domänenstruktur
Cycline unterscheiden sich im Allgemeinen stark voneinander in der Primärstruktur oder Aminosäuresequenz. Alle Mitglieder der Cyclin-Familie sind jedoch in 100 Aminosäuren ähnlich, aus denen die Cyclin-Box besteht. Cycline enthalten zwei Domänen einer ähnlichen all-α-Faltung , die erste befindet sich am N-Terminus und die zweite am C-Terminus . Es wird angenommen, dass alle Cycline eine ähnliche Tertiärstruktur von zwei kompakten Domänen von 5 &agr;-Helices enthalten. Die erste davon ist die konservierte Cyclin-Box, außerhalb deren Cycline divergieren. Beispielsweise enthalten die aminoterminalen Regionen von S- und M-Cyclinen kurze Destruktionsbox-Motive, die auf diese Proteine zur Proteolyse in der Mitose abzielen.
Typen
Es gibt mehrere verschiedene Cycline, die in verschiedenen Teilen des Zellzyklus aktiv sind und die Cdk dazu veranlassen, verschiedene Substrate zu phosphorylieren. Es gibt auch mehrere "verwaiste" Cycline, für die kein Cdk-Partner identifiziert wurde. Cyclin F ist beispielsweise ein Orphan-Cyclin, das für den G 2 /M-Übergang essentiell ist . Eine Studie an C. elegans enthüllte die spezifische Rolle von mitotischen Cyclinen. Insbesondere haben neuere Studien gezeigt, dass Cyclin A eine zelluläre Umgebung schafft, die die Mikrotubuli-Ablösung von Kinetochoren in der Prometaphase fördert, um eine effiziente Fehlerkorrektur und eine treue Chromosomensegregation zu gewährleisten. Zellen müssen ihre Chromosomen präzise trennen, ein Ereignis, das auf der bi-orientierten Anheftung von Chromosomen an Spindelmikrotubuli durch spezialisierte Strukturen, die Kinetochore genannt werden, beruht. In den frühen Phasen der Teilung gibt es zahlreiche Fehler bei der Bindung von Kinetochoren an Spindelmikrotubuli. Die instabilen Befestigungen fördern die Korrektur von Fehlern, indem sie eine ständige Ablösung, Neuausrichtung und erneute Befestigung von Mikrotubuli von Kinetochoren in den Zellen bewirken, während sie versuchen, die richtige Befestigung zu finden. Protein Cyclin A steuert diesen Prozess, indem es den Prozess am Laufen hält, bis die Fehler beseitigt sind. In normalen Zellen verhindert eine anhaltende Cyclin A-Expression die Stabilisierung von Mikrotubuli, die an Kinetochore gebunden sind, selbst in Zellen mit ausgerichteten Chromosomen. Wenn der Cyclin-A-Spiegel abnimmt, werden die Anheftungen der Mikrotubuli stabil, sodass die Chromosomen bei fortschreitender Zellteilung korrekt aufgeteilt werden können. Im Gegensatz dazu werden in Cyclin A-defizienten Zellen Mikrotubuli-Anheftungen vorzeitig stabilisiert. Folglich können diese Zellen Fehler möglicherweise nicht korrigieren, was zu höheren Raten von Chromosomenfehlsegregation führt.
Hauptgruppen
Es gibt zwei Hauptgruppen von Cyclinen:
- G 1 /S-Cycline – essentiell für die Kontrolle des Zellzyklus beim G 1 /S-Übergang ,
- G 2 /M-Cycline – essentiell für die Kontrolle des Zellzyklus beim G2/M-Übergang ( Mitose ). G 2 /M-Cycline sammeln sich während G 2 stetig an und werden abrupt zerstört, wenn die Zellen die Mitose verlassen (am Ende der M-Phase ).
Untertypen
Die spezifischen Cyclin-Subtypen zusammen mit ihren entsprechenden CDK (in Klammern) sind:
| Spezies | G1 | G1/S | S | M |
|---|---|---|---|---|
| S. cerevisiae | Cln3 (Cdk1) | Cln 1,2 (Cdk1) | Clb 5,6 (Cdk1) | Klb 1,2,3,4 (Cdk 1) |
| S. pombe | Puc1? ( Cdc2 ) | Puc1, Cig1? (Cdc2) | Cig2, Cig1? (Cdc2) | Cdc13 (Cdc2) |
| D. melanogaster | Cyclin D (Cdk4) | Cyclin E (Cdk2) | Cyclin E, A (Cdk2,1) | Cyclin A, B, B3 (Cdk1) |
| X. laevis | entweder nicht bekannt oder nicht vorhanden | Cyclin E (Cdk2) | Cyclin E, A (Cdk2,1) | Cyclin A, B, B3 (Cdk1) |
| H. sapiens | Cyclin D 1,2,3 ( Cdk4 , Cdk6 ) | Cyclin E ( Cdk2 ) | Cyclin A ( Cdk2 , Cdk1 ) | Cyclin B ( Cdk1 ) |
| Familie | Mitglieder |
|---|---|
| EIN | CCNA1 , CCNA2 |
| B | CCNB1 , CCNB2 , CCNB3 |
| C | CCNC |
| D | CCND1 , CCND2 , CCND3 |
| E | CCNE1 , CCNE2 |
| F | CCNF |
| G | CCNG1 , CCNG2 |
| H | CCNH |
| ich | CCNI , CCNI2 |
| J | CCNJ , CCNJL |
| K | CCNK |
| L | CCNL1 , CCNL2 |
| Ö | CCNO |
| P | CCNP |
| T | CCNT1 , CCNT2 |
| Ja | CCNY , CCNYL1 , CCNYL2 , CCNYL3 |
Andere Proteine, die diese Domäne enthalten
Darüber hinaus enthält das folgende humane Protein eine Cyclin-Domäne:
Geschichte
Leland H. Hartwell , R. Timothy Hunt und Paul M. Nurse erhielten 2001 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Entdeckung von Cyclin und cyclinabhängiger Kinase.
Verweise
Weiterlesen
- Krieger M., Scott MP, Matsudaira PT, Lodish HF, Darnell JE, Zipursky L, Kaiser C, Berk A (2004). Molekulare Zellbiologie (Fünfte Aufl.). New York: WH Freeman und CO. ISBN 0-7167-4366-3.
Externe Links
- Eukaryotischen Linear Motiv Ressource Motivklasse LIG_CYCLIN_1