Gerichtete ortho-Metallierung - Directed ortho metalation
Gerichtete ortho-Metallierung ( DoM ) ist eine Adaption der elektrophilen aromatischen Substitution, bei der sich Elektrophile ausschließlich an die ortho- Position einer direkten Metallierungsgruppe oder DMG über eine Aryllithiumverbindung binden. Das DMG interagiert mit Lithium über ein Heteroatom . Beispiele für DMGs sind die Methoxygruppe , eine tertiäre Amingruppe und eine Amidgruppe .
Das allgemeine Prinzip ist in Schema 1 skizziert . Ein aromatisches Ringsystem mit einer DMG-Gruppe 1 wechselwirkt mit einem Alkyllithium wie n- Butyllithium in seinem spezifischen Aggregatzustand (daher (R-Li) n ) zum Zwischenprodukt 2, da das Heteroatom am DMG eine Lewis-Base und Lithium die Lewis- Base ist Säure . Das sehr basische Alkyllithium deprotoniert dann den Ring in der nächsten ortho-Position und bildet das Aryllithium 3, während die Säure-Base-Wechselwirkung erhalten bleibt . Ein Elektrophil reagiert in der nächsten Phase in einer elektrophilen aromatischen Substitution mit einer starken Präferenz für die Lithium- ipso-Position, die das Lithiumatom ersetzt.
Gewöhnliche elektrophile Substitutionen mit einer aktivierenden Gruppe zeigen eine Bevorzugung sowohl der ortho- als auch der para-Position, diese Reaktion zeigt eine erhöhte Regioselektivität, da nur die ortho-Position gezielt wird.
Dieser Reaktionstyp wurde um 1940 unabhängig voneinander von Henry Gilman und Georg Wittig beschrieben .
Beispiele
DOM wurde traditionell bei tertiären Anilinen und Benzylaminen angewendet.
Die Methode wurde auch auf die Synthese von enantiomerenreinen Benzylaminen in Schema 3 angewendet , die eine ortho-Lithiierung von tert- Butylphenylsulfoxid beinhaltet . Auf Ansatz für die Lithium - Zwischenprodukt, die sperrige Tosyl - Gruppe auf dem Imin Elektro ist für die verantwortliche asymmetrische Induktion stattfindet.
In einer anderen Anwendung wird DOM angewendet, indem eine sperrige tert-Butylgruppe in eine ortho-Position gebracht wird ( Schema 4 ). Die Lithiierung ist eine nukleophile aromatische Substitution und die anschließende Reaktion zum Sulfoxid eine elektrophile aromatische Substitution . Im letzten Schritt wirkt tert- Butyllithium als Nukleophil bei einer weiteren nukleophilen aromatischen Substitution über ein anionisches Zwischenprodukt.
D o M wurde auch kombiniert mit einer Suzuki-Reaktion in einer Eintopfsynthese angewendet :
Thiophenol-Derivate
DOM wurde auch mit Thiophenolen verwendet , um Verbindungen herzustellen, die als gehinderte Liganden nützlich sind.
Verwandte Reaktion
Die dirigierte Metallierung ist nicht auf Lithiumintermediate oder sogar auf eine ortho-Präferenz beschränkt. In einer Studie wurde gefunden, dass das Reaktionsprodukt von N,N-Dimethylanilin mit einem Komplex von TMEDA , Natriumsalz von TMP und Di-tert-butylzink ein meta- zinkierter Komplex als stabile kristalline Verbindung ist. Dieser Komplex reagiert mit elektrophilem Jod zu N,N-Dimethyl-3-jodanilin:
