Docetaxel - Docetaxel
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| Klinische Daten | |
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| Namen austauschen | Taxotere, Docecad, Docefrez, andere |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a696031 |
| Lizenzdaten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege Verwaltung |
Intravenös |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | N / A |
| Proteinbindung | >98% |
| Stoffwechsel | Leber |
| Beseitigung Halbwertszeit | 11 Stunden |
| Ausscheidung | Gallengang |
| Identifikatoren | |
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| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-InfoCard |
100.129.246 
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 43 H 53 N O 14 |
| Molmasse | 807,890 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
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  (was ist das?) (überprüfen)
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Docetaxel ( DTX oder DXL ), das unter anderem unter dem Markennamen Taxotere verkauft wird , ist ein Chemotherapeutikum, das zur Behandlung einer Reihe von Krebsarten eingesetzt wird . Dazu gehören Brustkrebs , Kopf- und Halskrebs , Magenkrebs , Prostatakrebs und nicht-kleinzelliger Lungenkrebs . Es kann allein oder zusammen mit anderen Chemotherapie-Medikamenten verwendet werden. Es wird langsam in eine Vene injiziert .
Häufige Nebenwirkungen sind Haarausfall , Zytopenie (niedrige Anzahl von Blutkörperchen), Taubheit, Kurzatmigkeit, Erbrechen und Muskelschmerzen. Andere schwere Nebenwirkungen sind allergische Reaktionen und zukünftige Krebserkrankungen. Docetaxel-induzierte Pneumotoxizität ist ebenfalls eine bekannte Nebenwirkung, die nach Absetzen des Arzneimittels rechtzeitig erkannt und behandelt werden muss. Nebenwirkungen treten häufiger bei Menschen mit Leberproblemen auf . Die Anwendung während der Schwangerschaft kann dem Baby schaden. Docetaxel gehört zur Familie der Taxane . Es wirkt, indem es die normale Funktion der Mikrotubuli stört und dadurch die Zellteilung stoppt .
Docetaxel wurde 1986 patentiert und 1995 für den medizinischen Gebrauch zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . Docetaxel ist als Generikum erhältlich .
Medizinische Anwendungen
Docetaxel wird zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt, darunter Brust-, Lungen-, Prostata-, Magen-, Kopf- und Halskrebs sowie Eierstockkrebs. Klinische Daten haben gezeigt, dass Docetaxel eine zytotoxische Wirkung gegen Brust-, Darm-, Lungen-, Eierstock-, Prostata-, Leber-, Nieren-, Magen-, Kopf- und Halskrebs und Melanome hat. Bei hormonresistentem Prostatakrebs verbessert Docetaxel die Lebenserwartung und die allgemeine Lebensqualität.
Die optimale Dosierung von Taxanen bleibt unbestätigt, aber die meisten Studien finden einen signifikanten Mortalitätsvorteil nach entweder einem dreiwöchigen oder einem einwöchigen Verabreichungsplan. Während ein Artikel aus dem Jahr 2010 in Current Clinical Pharmacology besagt, dass „die wöchentliche Verabreichung sich als der optimale Zeitplan herausgestellt hat“, empfiehlt die offizielle Packungsbeilage von Docetaxel die Verabreichung alle drei Wochen.
Ergebnisse
Die Behandlung mit Docetaxel verlängert die Überlebenszeit bei Menschen mit bestimmten Krebsarten. Während einige klinische Studien zeigen, dass die mediane Überlebenszeit nur um etwa drei Monate verlängert wird, ist die Spanne der Überlebenszeit groß. Viele Menschen überleben mit einer Behandlung mit Docetaxel länger als fünf Jahre, es ist jedoch schwierig, diese Ergebnisse direkt auf die Behandlung mit Docetaxel zurückzuführen. Die verbesserte mediane Überlebenszeit und das verbesserte Ansprechen weisen darauf hin, dass Docetaxel das Fortschreiten von metastasiertem Krebs verlangsamt und zu einem krankheitsfreien Überleben führen kann. Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung von Prednison mit Docetaxel im Vergleich zu Behandlungen mit Mitoxantron zu einer verbesserten Überlebensrate sowie einer verbesserten Lebensqualität und einer Schmerzreduktion führt .
Es wurde festgestellt, dass die Anwesenheit von Docetaxel nicht nur die Mitose hemmt, sondern auch zur Phosphorylierung des Onkoproteins bcl-2 führt, was zur Apoptose von Krebszellen führt, die zuvor den apoptotischen Induktionsmechanismus blockiert hatten, was zu einer Tumorregression führt. Bei Mäusen wurden verstärkte Wirkungen einer Strahlentherapie in Kombination mit Docetaxel beobachtet. Es wurde auch festgestellt, dass Docetaxel eine größere zelluläre Aufnahme aufweist und länger intrazellulär zurückgehalten wird als Paclitaxel, was eine Behandlung mit Docetaxel mit einer geringeren Dosis ermöglicht, was zu weniger und weniger schweren Nebenwirkungen führt.
Brustkrebs
Docetaxel und Paclitaxel haben eine vergleichbare Wirksamkeit bei metastasierendem Brustkrebs, Paclitaxel hat jedoch weniger schwere Nebenwirkungen. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Docetaxel über eine Vielzahl unterschiedlicher Mechanismen zu zellulärer Arzneimittelresistenz neigt.
Überwachung und kombinierte Verwendung
Docetaxel wird alle drei Wochen über zehn oder mehr Zyklen als einstündige Infusion verabreicht. Die Behandlung erfolgt unter der Aufsicht eines Onkologen. Eine strenge Überwachung der Blutzellzahl, der Leberfunktion, der Serumelektrolyte, des Serumkreatinins, der Herzfunktion, der Sauerstoffsättigung und der Flüssigkeitsretention ist erforderlich, um Nebenwirkungen und Toxizität zu erkennen, sodass die Behandlung bei Bedarf angepasst oder beendet werden kann.
Vor jeder Verabreichung von Docetaxel wird eine Prämedikation mit Kortikosteroiden empfohlen, um Flüssigkeitsretention und Überempfindlichkeitsreaktionen zu reduzieren. Andere Medikamente werden oft verabreicht, um die Schmerzbehandlung und andere Symptome zu unterstützen. Die Behandlung von Brustkrebs mit Doxorubicin und Cyclophosphamid wird durch eine adjuvante Behandlung mit Docetaxel verbessert. Docetaxel wird auch in Kombination mit Capecitabin, einem DNA-Synthesehemmer, angewendet.
Nebenwirkungen
Docetaxel ist ein zytotoxisches Chemotherapeutikum. Wie bei jeder Chemotherapie treten Nebenwirkungen häufig auf, und es wurden viele Nebenwirkungen dokumentiert. Da Docetaxel ein zellzyklusspezifischer Wirkstoff ist, ist es für alle sich teilenden Zellen im Körper zytotoxisch. Dazu gehören Tumorzellen ebenso wie Haarfollikel, Knochenmark und andere Keimzellen. Aus diesem Grund treten häufige Nebenwirkungen der Chemotherapie wie Haarausfall auf; manchmal kann dies dauerhaft sein. Nordwestfrankreich führt eine Umfrage durch, um herauszufinden, wie viele Menschen genau davon betroffen sind. Unabhängige Studien zeigen, dass er bis zu 6,3 % betragen könnte, was ihn in die „allgemeine und häufige“ Klassifizierung einordnet.
Hämatologische Nebenwirkungen umfassen Neutropenie (95,5 %), Anämie (90,4 %), febrile Neutropenie (11,0 %) und Thrombozytopenie (8,0 %). Todesfälle aufgrund von Toxizität entfielen 1,7 % der 2045 Patienten, und die Inzidenz war bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten der Leberfunktionstests (Leberfunktionsstörung) erhöht (9,8 %).
Taxan-induzierte Pneumotoxizität ist selten. Jedoch können 1–5% der Patienten, die Docetaxel einnehmen, eine schwere Pneumotoxizität entwickeln. Patienten können unter Belastung Atemnot und Entsättigung entwickeln, die frühzeitig erkannt werden müssen. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs kann bilaterale Trübungen zeigen und eine hochauflösende CT-Thoraxaufnahme kann das Muster einer Organisierenden Pneumonie (OP) oder eines Nicht-spezifischen Organisierenden Pneumonie (NSIP)-Musters oder eine Kombination zeigen. Docetaxel-induzierte DPLD ist eine tödliche Nebenwirkung, die durch Absetzen des Arzneimittels und Beginnen mit Steroiden in angemessenen Dosen behandelt werden kann.
Beobachtungen schwerer Nebenwirkungen in den oben genannten 40 Phase-II- und Phase-III-Studien wurden ebenfalls aufgezeichnet.
Viele weitere Nebenwirkungen wurden für die konjunktive und adjuvante Behandlung mit Docetaxel sowie seltene Ereignisse nach der Markteinführung berichtet.
Kontraindikationen und Patientenfaktoren
Docetaxel ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 1500 Zellen/µl zum Ausgangswert, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Docetaxel oder Polysorbat 80 in der Vorgeschichte, schwerer Leberfunktionsstörung und schwangeren oder stillenden Frauen.
Nebenwirkungen treten häufiger bei Patienten ab 65 Jahren auf, aber die Dosierung wird normalerweise nicht verringert. Es wird angenommen, dass Nierenversagen kein wesentlicher Faktor für die Dosisanpassung von Docetaxel ist. Patienten mit Leberinsuffizienz, die zu einem Serumbilirubin über dem oberen Normwert (ULN) führt, sollten Docetaxel nicht erhalten, obwohl dies keine angegebene Kontraindikation ist. Bei Patienten, die nach einer Docetaxel-Exposition eine Durchfallerkrankung 3. oder 4. Grades, eine durch Leberenzyme definierte Hepatotoxizität mit einem Gehalt von mehr als dem Fünffachen des ULN und eine Palmer-Planter-Toxizität 2. Grades entwickeln, sollte die Dosierung um 20 % reduziert werden.
Pädiatrische Studien mit Docetaxel sind begrenzt, daher ist die Sicherheit der Anwendung bei Patienten unter 16 Jahren nicht erwiesen.
Schwangerschaft
Basierend auf den begrenzten verfügbaren Daten scheint Docetaxel in der Schwangerschaft sicher zu sein, wenn es während des zweiten und dritten Trimesters verabreicht wird; jedoch sollten mütterliche und fetale Risiken gegen den Nutzen abgewogen werden, um die angemessene Vorgehensweise zu bestimmen. Wie alle Chemotherapeutika verursacht Docetaxel, das an trächtige Tiere verabreicht wird, eine Vielzahl von embryofetalen Toxizitäten, einschließlich Tod, wenn es während der Organogenese verabreicht wird. Es fehlen jedoch ausreichende Studien, die die Auswirkungen auf die Mutter und den Fötus beim Menschen untersuchen. Eine kleine systematische Übersichtsarbeit, die den Einsatz von Taxanen zur Behandlung von Brustkrebs in der Schwangerschaft untersuchte, zeigte, dass von 19 Patientinnen nur drei angeborene Fehlbildungen auftraten. Zwei in der Studie beobachtete Fälle von zerebraler Ventrikulomegalie wurden vor der Verabreichung der Chemotherapie dokumentiert, was auf eine andere Ursache einer angeborenen Fehlbildung schließen lässt. Der dritte Fall betraf eine Pylorusstenose bei einem Säugling, dessen Mutter eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel, Doxorubicin, Cyclophosphamid und Paclitaxel erhielt; Da der Fötus in utero mehreren Medikamenten ausgesetzt war, bleibt es schwierig, Docetaxel als ursächliches teratogenes Agens zu identifizieren. Weitere Studien sind erforderlich, um die Sicherheit von Docetaxel in der Schwangerschaft besser zu beurteilen und eine angemessene Dosierung bei Schwangeren zu bestimmen.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Arzneimittelwechselwirkungen können das Ergebnis einer veränderten Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik aufgrund eines der beteiligten Arzneimittel sein. Cisplatin , Dexamethason , Doxorubicin , Etoposid und Vinblastin werden alle potenziell zusammen mit Docetaxel verabreicht und veränderten die Plasmabindung von Docetaxel in Phase-II-Studien nicht. Es ist bekannt, dass Cisplatin eine komplexe Wechselwirkung mit einigen CYPs aufweist und in einigen Fällen die Docetaxel-Clearance um bis zu 25 % verringert. Antikonvulsiva induzieren einige für Docetaxel relevante Stoffwechselwege. CYP450 und CYP3A zeigen eine erhöhte Expression als Reaktion auf die Anwendung von Antikonvulsiva und der Metabolismus des Docetaxel-Metaboliten M4 wird von diesen CYPs verarbeitet. Eine entsprechende Erhöhung der Clearance von M4 um 25 % wird bei Patienten beobachtet, die Phenytoin und Phenobarbital, übliche Antikonvulsiva, einnehmen.
| Arzneimittelwechselwirkung mit Docetaxel | Nebenwirkungen durch Interaktion |
|---|---|
| Cisplatin | Erhöhtes Risiko einer verzögerten Neuropathie |
| Cyclosporin, Dalfopristin, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Quinupristin, Terfenadin, Troleandomycin | Erhöhtes Risiko einer Docetaxel-Toxizität, einschließlich einiger oder aller der folgenden Faktoren: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Fieber, Durchfall |
| Doxorubicinhydrochlorid | Cholestatischer Ikterus und pseudomembranöse Kolitis |
| Doxorubicinhydrochlorid-Liposom | Erhöhte Doxorubicin-Exposition |
| Impfungen gegen Bacillus Calmette und Guerin, Masern, Mumps, Poliovirus, Rotavirus, Röteln, Pocken, Typhus, Varizellen, Gelbfieber | Erhöhte Ansteckungsgefahr durch Lebendimpfstoff |
| Thalidomid | Erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien |
Erythromycin, Ketoconazol und Ciclosporin sind CYP3A4-Inhibitoren und hemmen daher den Stoffwechselweg von Docetaxel. Bei Anwendung mit Antikonvulsiva, die CYP3A4 induzieren, kann eine erhöhte Dosis von Docetaxel erforderlich sein.
Eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden wurde verwendet, um Überempfindlichkeitsreaktionen und Ödeme als Reaktion auf Docetaxel zu verringern, und zeigte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Docetaxel. Die Wirksamkeit von Docetaxel wurde durch die Behandlung mit oralem Capecitabin verbessert und nach mehr als 27 Monaten Nachbeobachtungszeit wurde der Überlebensvorteil bestätigt. Doxorubicin wurde in einer Studie mit 24 Patienten mit Docetaxel kombiniert und führte zu einer Erhöhung der AUC von Docetaxel um 50 bis 70 %, was darauf hindeutet, dass Doxorubicin die Disposition von Docetaxel beeinflussen kann. Es wurde auch gezeigt, dass Etoposid die Docetaxel-Clearance verringert, obwohl die Patientenzahlen für diese Beobachtung gering waren.
Die Gabe von Prednison mit Docetaxel führte bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs zu einer Verbesserung des Überlebens, der Lebensqualität und der Schmerztherapie.
Chemie
Docetaxel gehört zur Klasse der Chemotherapeutika; Taxan und ist ein halbsynthetisches Analogon von Paclitaxel (Taxol), einem Extrakt aus der Rinde der seltenen pazifischen Eibe Taxus brevifolia . Aufgrund der Knappheit von Paclitaxel wurden umfangreiche Forschungen durchgeführt, die zur Formulierung von Docetaxel führten – einem veresterten Produkt von 10-Deacetyl-Baccatin III, das aus den erneuerbaren und leichter verfügbaren Blättern der europäischen Eibe gewonnen wird .
Docetaxel unterscheidet sich von Paclitaxel an zwei Stellen in seiner chemischen Struktur. Es hat eine funktionelle Hydroxylgruppe am Kohlenstoff 10, während Paclitaxel einen Acetatester hat und ein tert-Butylcarbamatester an der Phenylpropionat-Seitenkette anstelle des Benzamids in Paclitaxel existiert. Die Änderung der funktionellen Kohlenstoffgruppe 10 bewirkt, dass Docetaxel wasserlöslicher ist als Paclitaxel.
Formulierungen und Zusammensetzungen
Docetaxel ist ein weißes Pulver und der Wirkstoff ist in Einzeldosis-Durchstechflaschen von 20 mg und 80 mg Taxotere mit konzentriertem wasserfreiem Docetaxel in Polysorbat 80 erhältlich . Die Lösung ist klar braun-gelb und enthält 40 mg Docetaxel und 1040 mg Polysorbat 80 pro ml. 20 mg Taxotere wird in einem Blisterkarton mit einer Einzeldosis-Durchstechflasche Taxotere (Docetaxel) in 0,5 ml sterilem pyrogenfreiem wasserfreiem Polysorbat 80 und einer Einzeldosis-Durchstechflasche mit Lösungsmittel Taxotere mit 1,5 ml 13%igem Ethanol in Kochsalzlösung zum Kombinieren geliefert und verdünnt in einem 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % Natriumchlorid oder 5 % Glucose zur Verabreichung. 80 mg Taxotere wird identisch geliefert, jedoch mit 2,0 ml Polysorbat 80 und 6,0 ml 13%igem Ethanol in Kochsalzlösung. Die Durchstechflaschen mit Docetaxel und Lösungsmittel werden zu einer Lösung von 10 mg/ml kombiniert und die erforderliche Dosis wird aus dieser Lösung entnommen. Die Fläschchen haben eine Überfüllung, um Flüssigkeitsverluste während der Zubereitung, Schaumbildung, Adhäsion an Fläschchenwänden und das Totvolumen auszugleichen. 20-mg-Durchstechflaschen können 24 Monate lang unter 25 °C lichtgeschützt und 80-mg-Durchstechflaschen 26 Monate lang unter den gleichen Bedingungen gelagert werden.
Kürzlich hat Sanofi die Zulassung für die Formulierung in einer Durchstechflasche erhalten. Bei dieser Formulierung in einer Durchstechflasche wird die Zubereitung der Infusionslösung durch den Wegfall des ersten Verdünnungsschritts vereinfacht. Die Formulierungen mit zwei Durchstechflaschen und einer Durchstechflasche enthalten den gleichen Wirkstoff, Docetaxel-Trihydrat, und die gleichen Hilfsstoffe (Ethanol, Polysorbat 80 und Zitronensäure). Die Formulierung mit einer Durchstechflasche wird als wässrige intravenöse Lösung verabreicht, die den gleichen Wirkstoff in der gleichen Konzentration wie die bereits zugelassene Formulierung mit zwei Durchstechflaschen enthält. Die Infusionslösung beider Formulierungen enthält die gleiche Qualität, Qualität und Menge von Polysorbat 80. Der einzige Unterschied zwischen diesen beiden Formulierungen ist die Menge an Ethanol.
Aktive Regionen
Zur Erklärung der Bindung von Docetaxel an β-Tubulin wurde ein Modell vorgeschlagen, das auf elektronenkristallographischer Dichte und kernmagnetischer Resonanzentfaltung basiert . In diesem T-förmigen/Schmetterlingsmodell existiert eine tiefe hydrophobe Spalte nahe der Oberfläche des β-Tubulins, wo drei potentielle Wasserstoffbrückenbindungen und mehrere hydrophobe Kontakte an Docetaxel binden. Die hydrophoben Taschenwände enthalten Helices H1, H6, H7 und eine Schleife zwischen H6 und H7, die hydrophobe Wechselwirkungen mit dem 3'-Benzamidophenyl, 3'-Phenyl und dem 2-Benzoylphenyl von Docetaxel bilden. 3'-Phenyl hat auch Kontakt mit den β-Faltblättern B8 und B10. Das C-8-Methyl von Docetaxel hat Van-der-Waals-Wechselwirkungen mit zwei Resten, Thr-276 und Gln-281 nahe dem C-terminalen Ende von β-Tubulin. Docetaxels O-21 erfährt eine elektrostatische Anziehung zu Thr-276 und das C-12-Methyl hat eine Nähe zu Leu-371 auf der Schleife zwischen B9 und B10.
Pharmakokinetik
Aufnahme und Verteilung
Die orale Bioverfügbarkeit allein beträgt 8 % ± 6 % und bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin stieg die Bioverfügbarkeit auf 90 % ± 44 %. In der Praxis wird Docetaxel nur intravenös verabreicht, um die Dosispräzision zu erhöhen. Die Bewertung der Pharmakokinetik von Docetaxel in klinischen Studien der Phasen II und III erfolgte mit einer Dosierung von 100 mg/m 2 über einstündige Infusionen alle drei Wochen.
Es wurde gezeigt, dass Docetaxel unabhängig von der Konzentration bei 37 °C und pH 7,4 zu mehr als 98 % an Plasmaprotein gebunden ist. Die Plasmaproteinbindung von Docetaxel umfasst Lipoproteine, saures Alpha1-Glykoprotein und Albumin. Das saure Alpha1-Glykoprotein ist interindividuell das variabelste dieser Proteine, insbesondere bei Krebspatienten, und ist daher die Hauptdeterminante der Plasmabindungsvariabilität von Docetaxel. Docetaxel interagierte wenig mit Erythrozyten und wurde durch das Polysorbat 80 in seinem Speichermedium nicht beeinflusst. Polysorbat 80 kann die Ursache von Überempfindlichkeitsgründen bei Taxanen sein, wie neuere Studien gezeigt haben.
Das Konzentrations-Zeit-Profil von Docetaxel stimmte mit einem pharmakokinetischen Drei-Kompartiment-Modell überein. Ein anfänglicher, relativ schneller Abfall mit einer α -Halbwertszeit von durchschnittlich 4,5 Minuten ist repräsentativ für die Verteilung auf periphere Kompartimente aus dem systemischen Kreislauf. Eine β-Halbwertszeit von durchschnittlich 38,3 Minuten und eine relativ langsame γ-Halbwertszeit von durchschnittlich 12,2 Stunden repräsentieren den langsamen Efflux von Docetaxel aus dem peripheren Kompartiment.
Die Verabreichung einer Dosis von 100 mg/m 2 über eine einstündige Infusion ergab eine mittlere Gesamtkörperclearance von 21 l/h/m 2 und ein mittleres Verteilungsvolumen im Steady State von 73,8 l/m 2 oder 123 l basierend auf dem mittleren BSA ( Körperoberfläche ) von 1,68 m 2 . Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve hatte einen Mittelwert von 2,8 mg.h/L. Die Cmax von Docetaxel betrug 4,15 ± 1,35 mg/l. Eine erhöhte Dosis führte zu einer linearen Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, und daher wird gefolgert, dass die Dosis direkt proportional zur Plasmakonzentration ist.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Docetaxel wird hauptsächlich in der Leber von den Isoenzymen der Cytochrom-P450- Unterfamilien CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich oxidativ und an der tert-Butylpropionat-Seitenkette, was zunächst zu einem Alkohol-Docetaxel (M2) führt, das dann zu drei weiteren Metaboliten (M1, M3 und M4) cyclisiert wird. M1 und M3 sind zwei diastereomere Hydroxyoxazolidinone und M4 ist ein Oxazolidindion. Phase-II-Studien mit 577 Patienten zeigten, dass die Docetaxel-Clearance mit der Körperoberfläche und den Plasmaspiegeln der Leberenzyme und des sauren Alpha1-Glykoproteins zusammenhängt. Das folgende Modell repräsentiert die Docetaxel-Clearance beim Menschen:
wobei CL die Gesamtkörperclearance (l/h) ist, BSA die Gesamtkörperoberfläche (m 2 ), AAG und ALB die Plasmakonzentrationen des sauren Alpha1-Glykoproteins bzw. Albumins (g/l) darstellen und AGE das Alter des Patienten (Jahre) ist. . HEP12 ist ein Maß für die Leberfunktionsstörung, die die Clearance von Docetaxel beeinflusst. Dieses endgültige Modell machte einen bescheidenen Anteil von Patienten aus und identifizierte die meisten Patienten, die vom Modell abweichen (Populationsmedian von CL = 35,6 l/h), mit Leberfunktionsstörungen, was darauf hindeutet, dass die Leberfunktion der unvorhersehbarste Faktor in Bezug auf die Clearance-Variabilität ist.
Patienten mit signifikanter Leberfunktionsstörung hatten eine um etwa 30 % verringerte Clearance von Docetaxel und hatten auch ein höheres Risiko für eine toxische Vergiftung durch die Behandlung mit Docetaxel. In Studien zur Populationspharmakokinetik wurde gezeigt, dass die Clearance mit zunehmendem Alter signifikant abnimmt, die Konzentrationen von saurem Alpha1-Glykoprotein und Albumin erhöht und die Körperoberfläche verringert wird.
Es ist unwahrscheinlich, dass eine Nierenfunktionsstörung den Metabolismus oder die Ausscheidung von Docetaxel beeinflusst, da die renale Ausscheidung weniger als 5 % der Elimination ausmacht. Für die Anwendung von Docetaxel bei Kindern mit einer Dosierung zwischen 55 und 75 mg/m 2 liegen begrenzte Daten vor . Es wurden zwei pädiatrische Studien durchgeführt, die eine mittlere Clearance von 33 l/h/m 2 und Konzentrations-Zeit-Profile zeigten, die am besten durch ein Zwei-Kompartiment-Modell der Verteilung und Elimination angepasst wurden. In pädiatrischen Studien betrug die mittlere Verteilungshalbwertszeit 0,09 Stunden und die mittlere Eliminationshalbwertszeit 1,4 Stunden.
Die Bioverteilung von 14C-markiertem Docetaxel bei drei Patienten zeigte, dass der Großteil des Arzneimittels metabolisiert und über die Galle mit den Fäzes ausgeschieden wird. Von dem verabreichten radioaktiv markierten Docetaxel wurden über sieben Tage 80 % mit den Fäzes und 5 % mit dem Urin ausgeschieden, ein Hinweis darauf, dass die Ausscheidung von Docetaxel über den Urin minimal ist. Speichel steuerte eine minimale Ausscheidung bei und es wurde keine Ausscheidung durch pulmonale Mittel nachgewiesen. Die terminale Halbwertszeit von Docetaxel wurde im Gegensatz zur klinisch angegebenen terminalen Halbwertszeit von 10–18 Stunden durch verlängerte Plasmaproben auf etwa 86 Stunden bestimmt.
Wirkmechanismus
Molekulares Ziel
Docetaxel bindet reversibel mit hoher Affinität an Mikrotubuli und hat eine maximale Stöchiometrie von 1 Mol Docetaxel pro Mol Tubulin in Mikrotubuli. Diese Bindung stabilisiert die Mikrotubuli und verhindert eine Depolymerisation durch Calciumionen, Temperatursenkung und Verdünnung, vorzugsweise am Plus-Ende der Mikrotubuli. Es wurde festgestellt, dass Docetaxel in Eierstock-Adenokarzinomzellen zu einer höheren Konzentration akkumuliert als in Nierenkarzinomzellen, was zu einer wirksameren Behandlung von Eierstockkrebs durch Docetaxel beitragen kann. Es wurde auch gefunden, dass es zur Phosphorylierung von Onkoprotein bcl-2 führt , das in seiner Onkoproteinform Apoptose-blockierend ist.
Wirkungsweisen
Die zytotoxische Aktivität von Docetaxel wird durch die Förderung und Stabilisierung des Mikrotubuluszusammenbaus ausgeübt, während die physiologische Mikrotubulusdepolymerisation/-zerlegung in Abwesenheit von GTP verhindert wird . Dies führt zu einer signifikanten Abnahme des freien Tubulins, das für die Bildung von Mikrotubuli benötigt wird, und führt zu einer Hemmung der mitotischen Zellteilung zwischen Metaphase und Anaphase, wodurch weitere Krebszellnachkommen verhindert werden.
Da sich Mikrotubuli in Gegenwart von Docetaxel nicht zerlegen, reichern sie sich innerhalb der Zelle an und verursachen die Initiierung der Apoptose. Die Apoptose wird auch durch die Blockierung des Apoptose-blockierenden bcl-2-Onkoproteins gefördert. Sowohl in vitro- als auch in vivo- Analysen zeigen, dass die antineoplastische Aktivität von Docetaxel gegen eine Vielzahl bekannter Krebszellen wirksam ist, mit der Aktivität anderer antineoplastischer Wirkstoffe kooperiert und eine größere Zytotoxizität als Paclitaxel aufweist, möglicherweise aufgrund seiner schnelleren intrazellulären Aufnahme.
Der Hauptmodus der therapeutischen Wirkung von Docetaxel ist die Unterdrückung der dynamischen Mikrotubuli-Montage und -Demontage und nicht die Mikrotubuli-Bündelung, die zur Apoptose führt, oder die Blockierung von bcl-2.
Zelluläre Antworten
Docetaxel zeigt zytotoxische Aktivität auf Brust-, Darm-, Lungen-, Eierstock-, Magen-, Nieren- und Prostatakrebszellen. Docetaxel blockiert nicht die Demontage von Interphase-Mikrotubuli und verhindert somit nicht den Eintritt in den mitotischen Zyklus, blockiert jedoch die Mitose, indem es die mitotische Spindelanordnung hemmt. Eine Resistenz gegen Paclitaxel oder Anthrazyklin-Doxorubicin weist nicht unbedingt auf eine Resistenz gegen Docetaxel hin. In Gegenwart von Docetaxel gebildete Mikrotubuli sind größer als die in Gegenwart von Paclitaxel gebildeten, was zu einer verbesserten zytotoxischen Wirksamkeit führen kann. Die reichliche Bildung von Mikrotubuli und die Verhinderung der durch Docetaxel verursachten Replikation führt zur Apoptose von Tumorzellen und ist die Grundlage für die Verwendung von Docetaxel zur Krebsbehandlung. Die Aktivität von Docetaxel ist bei Eierstock- und Brusttumoren signifikant höher als bei Lungentumoren.
Gesellschaft und Kultur
Entdeckung, Regulierung und Vermarktung
Docetaxel wird weltweit unter dem Namen Taxotere von Sanofi-Aventis sowie Docefrez von Sun Pharma Global und Zytax von Zydus vertrieben. Der Jahresumsatz von Taxotere belief sich im Jahr 2010 auf 2,122 Milliarden Euro ( 3,1 Milliarden US-Dollar ). Das Patent ist 2010 abgelaufen.
Taxotere wurde von Rhône-Poulenc Rorer (jetzt Sanofi-Aventis) nach den Entdeckungen von Pierre Potier am CNRS in Gif-sur-Yvette während seiner Arbeit an der Verbesserung der Taxol- Produktion entwickelt .
Kosten
Im Vereinigten Königreich (2009) Die Kosten für die sechs Zyklen (18 Wochen) von Docetaxel bei einer Dosis von 75 mg / m2 IV alle 21 Tagen beträgt £ 5.262 (basierend auf einer durchschnittliche Körperoberfläche von 1,75 m 2 ).
Siehe auch
- Exsudative hyponychiale Dermatitis
- Sklerodermie-ähnliche Reaktion auf Taxan
- Taxan
- Behandlung von Lungenkrebs
Verweise
Externe Links
- "Docetaxel" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.