PPP1R1B - PPP1R1B
Die regulatorische Untereinheit 1B der Proteinphosphatase 1 (PPP1R1B), auch bekannt als Dopamin- und cAMP-reguliertes neuronales Phosphoprotein (DARPP-32), ist ein Protein , das beim Menschen vom PPP1R1B- Gen kodiert wird .
Funktion
Dopaminerge Neuronen des Mittelhirns spielen eine kritische Rolle bei mehreren Gehirnfunktionen, und eine abnormale Signalübertragung durch dopaminerge Signalwege wurde mit mehreren wichtigen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Ein gut untersuchtes Ziel für die Wirkung von Dopamin ist DARPP32. Im dicht dopamin- und glutamatinnervierten Caudate-Putamen der Ratte wird DARPP32 in mittelgroßen stacheligen Neuronen exprimiert, die auch Dopamin-D1-Rezeptoren exprimieren . Die Funktion von DARPP32 scheint durch Rezeptorstimulation reguliert zu werden. Sowohl die dopaminerge als auch die glutamaterge ( NMDA ) Rezeptorstimulation regulieren das Ausmaß der DARPP32-Phosphorylierung, jedoch in entgegengesetzte Richtungen. Die Stimulation des Dopamin-D1-Rezeptors erhöht die cAMP- Bildung, was zur Phosphorylierung von DARPP32 führt; (Dies wird durch neuere Forschungen bestritten, die behaupten, dass die cAMP-Signalgebung die Dephosphorylierung von DARPP32 induziert) phosphoryliertes DARPP32 ist ein potenter Proteinphosphatase-1 ( PPP1CA )-Inhibitor. Die Stimulation des NMDA-Rezeptors erhöht das intrazelluläre Calcium, was zur Aktivierung von Calcineurin und zur Dephosphorylierung von Phospho-DARPP32 führt, wodurch die Phosphatase-1-Hemmaktivität von DARPP32 verringert wird. DARPP-32 ist entscheidend für die dopaminabhängige striatale synaptische Plastizität, möglicherweise indem es als dopaminabhängiger Gating-Mechanismus für die Calcium/CaMKII-Signalübertragung dient. Es wurde vorhergesagt, dass DARPP-32 in Verbindung mit ARPP-21 auch am Aufbau eines spurenähnlichen zeitlichen Fensters für die striatale postsynaptische Signalübertragung beteiligt sein könnte.
Klinische Bedeutung
ZNS
Dieses Gen ist auch als DARPP-32 bekannt , was seine Rolle als Dopamin- und zyklisches AMP-reguliertes Phosphoprotein unterstreicht. Als solches beeinflusst PPP1R1B Dopamin , Glutamat und Adenosin ; und es gibt eine gewisse Unterstützung für eine Rolle des Gens bei Schizophrenie sowie bei der Wirkung von Drogen wie Kokain, Amphetamin, Nikotin, LSD, Koffein, PCP, Ethanol und Morphin sowie bei der Parkinson-Krankheit oder EPS (Extra- Pyramidensymptome). Die DARPP-32-Spiegel sind im dorsolateralen präfrontalen Kortex und in den Lymphozyten sowohl von Patienten mit Schizophrenie als auch mit bipolarer Störung erniedrigt . Es wird vermutet, dass diese Veränderung mit der Pathologie zusammenhängt, da Antipsychotika die Expression von DARPP-32 nicht regulieren.
Ein beträchtlicher Teil der psychomotorischen Wirkungen von Cannabinoiden kann auf eine Signalkaskade in striatalen Projektionsneuronen mit PKA-abhängiger Phosphorylierung von DARPP-32 zurückgeführt werden, die durch Modulation der Dopamin-D2- und Adenosin-A2A-Übertragung erreicht wird.
PPP1R1B wurde auch mit einer verbesserten Informationsübertragung zwischen dem Striatum und dem präfrontalen Kortex in Verbindung gebracht , was darauf hindeutet, dass Varianten von PPP1R1B unter bestimmten Umständen zu einer verbesserten und flexibleren Wahrnehmung führen können, während sie in Gegenwart anderer genetischer und umweltbedingter Faktoren zu einer zu den Symptomen der Schizophrenie.
Krebs
Es gibt zwei Proteinprodukte, die von PPP1R1B kodiert werden: DARPP-32 und t-Darpp. t-Darpp ist eine verkürzte Version von DARPP-32, da ihm die ersten 36 Aminosäuren am N-Terminus fehlen. Beide Isoformen werden bei einer Reihe von Krebsarten überexprimiert, einschließlich solchen, die aus Magen-, Dickdarm-, Prostata-, Speiseröhren-, Brust- und Lungengewebe stammen. In Her-2-positiven Brustkrebszellen verleiht die Überexpression von t-Darpp eine Resistenz gegen Trastuzumab (Herceptin), das Chemotherapeutikum, das den Her-2-Signalweg abschaltet.
Verordnung
Der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor reguliert die Expression von DARPP-32. Es wird vermutet, dass der intrazelluläre Weg von Akt und CDK5/p35 an dieser Regulation beteiligt ist. Außerdem wurde vorgeschlagen , dass neuronaler Calciumsensor-1 die Expression von DARPP-32 moduliert.
Entdeckung
PPP1R1B wurde von Paul Greengard und seinen Mitarbeitern entdeckt.
Interaktiver Wegplan
Klicken Sie unten auf Gene, Proteine und Metaboliten, um zu den entsprechenden Artikeln zu verlinken.
Verweise
Weiterlesen
- Hemmings HC, Nairn AC, Greengard P (Dezember 1984). "DARPP-32, ein Dopamin- und Adenosin 3':5'-monophosphat-reguliertes neuronales Phosphoprotein. II. Vergleich der Kinetik der Phosphorylierung von DARPP-32 und Phosphatase-Inhibitor 1" . Die Zeitschrift für biologische Chemie . 259 (23): 14491-7. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42626-3 . PMID 6501303 .
- V. Zachariou, V. Sgambato-Faure, T. Sasaki, P. Svenningsson, O. Berton, AA Fienberg, AC Nairn, P. Greengard, E.J. Nestler (März 2006). "Die Phosphorylierung von DARPP-32 an Threonin-34 ist für die Kokainwirkung erforderlich" . Neuropsychopharmakologie . 31 (3): 555–62. doi : 10.1038/sj.npp.1300832 . PMID 16123776 .
- Rosack, J (20. September 2002). "DARPP-32 kann Schuld an Schizophrenie-Symptomen sein" . Psychiatrische Nachrichten . 37 (18): 24.
- Meister B, Askergren J, Tunevall G, Hemmings HC, Greengard P (September 1991). "Identifizierung eines Dopamin- und 3'5'-cyclischen Adenosinmonophosphat-regulierten Phosphoproteins von 32 kD (DARPP-32) in Parathormon-produzierenden Zellen der menschlichen Nebenschilddrüse". Zeitschrift für endokrinologische Untersuchung . 14 (8): 655–61. doi : 10.1007/bf03347888 . PMID 1663529 . S2CID 36936723 .
- Meister B, Schultzberg M, Hemmings HC, Greengard P, Goldstein M, Hökfelt T (Oktober 1991). „Dopamin- und Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP)-reguliertes Phosphoprotein von 32 kDa (DARPP-32) in der Nebenniere: immunhistochemische Lokalisation“. Zeitschrift des autonomen Nervensystems . 36 (1): 75–84. doi : 10.1016/0165-1838(91)90132-M . PMID 1721636 .
- Meister B, Arvidsson U., Hemmings HC, Greengard P, Hökfelt T (September 1991). "Dopamin- und Adenosin-3':5'-monophosphat (cAMP)-reguliertes Phosphoprotein von Mr 32.000 (DARPP-32) in der Netzhaut von Katze, Affe und Mensch". Briefe der Neurowissenschaften . 131 (1): 66–70. doi : 10.1016/0304-3940(91)90338-T . PMID 1791981 . S2CID 1735579 .
- Halpain S., Girault JA, Greengard P (Januar 1990). „Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren induziert die Dephosphorylierung von DARPP-32 in Striatal-Schnitten der Ratte“. Natur . 343 (6256): 369–72. Bibcode : 1990Natur.343..369H . doi : 10.1038/343369a0 . PMID 2153935 . S2CID 4319592 .
- Ouimet CC, Greengard P (Februar 1990). „Verteilung von DARPP-32 in den Basalganglien: eine elektronenmikroskopische Studie“. Zeitschrift für Neurozytologie . 19 (1): 39–52. doi : 10.1007/BF01188438 . PMID 2191086 . S2CID 33812522 .
- Girault JA, Hemmings HC, Williams KR, Nairn AC, Greengard P (Dezember 1989). "Phosphorylierung von DARPP-32, einem Dopamin- und cAMP-regulierten Phosphoprotein, durch Caseinkinase II" . Die Zeitschrift für biologische Chemie . 264 (36): 21748–59. doi : 10.1016/S0021-9258(20)88248-9 . PMID 2557337 .
- HC Hemmings, P. Greengard, HY Tung, P. Cohen (1984). „DARPP-32, ein Dopamin-reguliertes neuronales Phosphoprotein, ist ein potenter Inhibitor der Proteinphosphatase-1“. Natur . 310 (5977): 503–5. Bibcode : 1984Natur.310..503H . doi : 10.1038/310503a0 . PMID 6087160 . S2CID 4307053 .
- Walaas SI, Greengard P (Januar 1984). "DARPP-32, ein Dopamin- und Adenosin 3':5'-monophosphat-reguliertes Phosphoprotein, das in Dopamin-innervierten Hirnregionen angereichert ist. I. Regionale und zelluläre Verteilung im Rattenhirn" . Die Zeitschrift für Neurowissenschaften . 4 (1): 84–98. doi : 10.1523/JNEUROSCI.04-01-00084.1984 . PMC 6564747 . PMID 6319627 .
- Brené S, Lindefors N, Ehrlich M, Taubes T, Horiuchi A, Kopp J, Hall H, Sedvall G, Greengard P, Persson H (März 1994). "Expression von mRNAs, die ARPP-16/19, ARPP-21 und DARPP-32 in menschlichem Hirngewebe kodieren" . Die Zeitschrift für Neurowissenschaften . 14 (3 Pkt 1): 985–98. doi : 10.1523/JNEUROSCI.14-03-00985.1994 . PMC 6577526 . PMID 8120638 .
- Maruyama K, Sugano S (Januar 1994). „Oligo-Capping: eine einfache Methode, um die Cap-Struktur von eukaryotischen mRNAs durch Oligoribonukleotide zu ersetzen“. Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Kwon YG, Huang HB, Desdouits F, Girault JA, Greengard P, Nairn AC (April 1997). „Charakterisierung der Wechselwirkung zwischen DARPP-32 und Proteinphosphatase 1 (PP-1): DARPP-32-Peptide antagonisieren die Wechselwirkung von PP-1 mit Bindungsproteinen“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 94 (8): 3536–41. Bibcode : 1997PNAS...94.3536K . doi : 10.1073/pnas.94.8.3536 . PMC 20474 . PMID 9108011 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (Oktober 1997). „Konstruktion und Charakterisierung einer Volllängen-angereicherten und einer 5'-Ende-angereicherten cDNA-Bibliothek“. Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Mayerhofer A, Hemmings HC, Snyder GL, Greengard P, Boddien S, Berg U, Brucker C (Januar 1999). "Funktionale Dopamin-1-Rezeptoren und DARPP-32 werden in menschlichen Eierstock- und Granulosa-Lutealzellen in vitro exprimiert". Das Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 84 (1): 257–64. doi : 10.1210/jc.84.1.257 . PMID 9920093 .
- Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Nairn AC, Greengard P (Dezember 1999). „Phosphorylierung von DARPP-32 durch Cdk5 moduliert Dopamin-Signalisierung in Neuronen“. Natur . 402 (6762): 669–71. Bibcode : 1999Natur.402..669B . doi : 10.1038/45251 . PMID 10604473 . S2CID 4387962 .
- Mayerhofer A, Fritz S, Grünert R, Sanders SL, Duffy DM, Ojeda SR, Stouffer RL (Dezember 2000). "D1-Rezeptor, DARPP-32 und PP-1 in den Corpus luteum und luteinisierten Granulosazellen von Primaten: Beweise für die Phosphorylierung von DARPP-32 durch Dopamin und humanes Choriongonadotropin" . Das Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 85 (12): 4750–7. doi : 10.1210/jc.85.12.4750 . PMID 11134138 .
- El-Rifai W, Smith MF, Li G, Beckler A, Carl VS, Montgomery E, Knuutila S, Moskaluk CA, Frierson HF, Powell SM (Juli 2002). „Magenkrebs überexprimiert DARPP-32 und eine neuartige Isoform, t-DARPP“. Krebsforschung . 62 (14): 4061-4. PMID 12124342 .
- Beckler A, Moskaluk CA, Zaika A, Hampton GM, Powell SM, Frierson HF, El-Rifai W (Oktober 2003). „Überexpression des 32-Kilodalton-Dopamins und des zyklischen Adenosins 3',5'-monophosphat-reguliertes Phosphoprotein in gemeinsamen Adenokarzinomen“. Krebs . 98 (7): 1547–51. doi : 10.1002/cncr.11654 . PMID 14508844 . S2CID 21961891 .
- Varis A, Zaika A, Puolakkainen P, Nagy B, Madrigal I, Kokkola A, Väyrynen A, Kärkkäinen P, Moskaluk C, El-Rifai W, Knuutila S (April 2004). "Koamplifizierte und überexprimierte Gene am ERBB2-Locus bei Magenkrebs" . Internationale Zeitschrift für Krebs . 109 (4): 548–53. doi : 10.1002/ijc.20001 . PMID 14991576 . S2CID 29950388 .
- Stroppolo A, Guinea B, Tian C, Sommer J, Ehrlich ME (Dezember 2001). "Rolle der Phosphatidylinositid-3-Kinase bei der vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktor-induzierten DARPP-32-Expression in stacheligen Neuronen mittlerer Größe in vitro" . Zeitschrift für Neurochemie . 79 (5): 1027–32. doi : 10.1046/j.1471-4159.2001.00651.x . PMID 11739615 . S2CID 35861963 .
- Bogush A, Pedrini S, Pelta-Heller J, Chan T, Yang Q, Mao Z, Sluzas E, Gieringer T, Ehrlich ME (März 2007). "AKT und CDK5/p35 vermitteln in vitro die vom Gehirn abgeleitete neurotrophe Faktor-Induktion von DARPP-32 in stacheligen Neuronen mittlerer Größe" . Die Zeitschrift für biologische Chemie . 282 (10): 7352–9. doi : 10.1074/jbc.M606508200 . PMID 17209049 .
- Souza BR, Torres KC, Miranda DM, Motta BS, Caetano FS, Rosa DV, Souza RP, Giovani A, Carneiro DS, Guimarães MM, Martins-Silva C, Reis HJ, Gomez MV, Jeromin A, Romano-Silva MA (Januar 2011). „Herunterregulierung des cAMP/PKA-Wegs in PC12-Zellen, die NCS-1 überexprimieren“. Zelluläre und molekulare Neurobiologie . 31 (1): 135–43. doi : 10.1007/s10571-010-9562-4 . PMID 20838877 . S2CID 25500946 .
- Albert KA, Hemmings HC, Adamo AI, Potkin SG, Akbarian S, Sandman CA, Cotman CW, Bunney WE, Greengard P (August 2002). „Nachweis für verringertes DARPP-32 im präfrontalen Kortex von Patienten mit Schizophrenie“ . Archiv der Allgemeinen Psychiatrie . 59 (8): 705–12. doi : 10.1001/archpsyc.59.8.705 . PMID 12150646 .
- M. Ishikawa, K. Mizukami, M. Iwakiri, T. Asada (August 2007). „Immunhistochemische und Immunblot-Analyse von Dopamin und zyklischem AMP-reguliertem Phosphoprotein, relative Molekülmasse 32.000 (DARPP-32) im präfrontalen Kortex von Patienten mit Schizophrenie und bipolarer Störung“. Fortschritte in der Neuro-Psychopharmakologie und biologischen Psychiatrie . 31 (6): 1177–81. doi : 10.1016/j.pnpbp.2007.04.013 . PMID 17521792 . S2CID 27481326 .
- Souza BR, Motta BS, Rosa DV, Torres KC, Castro AA, Comim CM, Sampaio AM, Lima FF, Jeromin A, Quevedo J, Romano-Silva MA (März 2008). "Die DARPP-32- und NCS-1-Expression ist im Gehirn von Ratten, die mit typischen oder atypischen Antipsychotika behandelt wurden, nicht verändert". Neurochemische Forschung . 33 (3): 533–8. doi : 10.1007/s11064-007-9470-2 . PMID 17763944 . S2CID 27727055 .
- Souza BR, Torres KC, Miranda DM, Motta BS, Scotti-Muzzi E, Guimarães MM, Carneiro DS, Rosa DV, Souza RP, Reis HJ, Jeromin A, Romano-Silva MA (Juni 2010). „Fehlende Wirkung typischer und atypischer Antipsychotika bei DARPP-32- und NCS-1-Spiegeln in PC12-Zellen, die NCS-1 überexprimieren“ . Zeitschrift für negative Ergebnisse in der Biomedizin . 9 : 4. doi : 10.1186/1477-5751-9-4 . PMC 2912242 . PMID 20565907 .
- Torres KC, Souza BR, Miranda DM, Nicolato R, Neves FS, Barros AG, Dutra WO, Gollob KJ, Correa H, Romano-Silva MA (März 2009). "Die Leukozyten, die DARPP-32 exprimieren, sind bei Patienten mit Schizophrenie und bipolarer Störung reduziert". Fortschritte in der Neuro-Psychopharmakologie und biologischen Psychiatrie . 33 (2): 214–9. doi : 10.1016/j.pnpbp.2008.10.020 . PMID 19059449 . S2CID 8431767 .