Dopaminrezeptor D 1 -Dopamine receptor D1
Dopaminrezeptor D 1 , auch bekannt als DRD1. Es ist eine der beiden Typen der D1-ähnlichen Rezeptorfamilie - die Rezeptoren D1 und D5. Es ist ein Protein , das beim Menschen vom DRD1-Gen kodiert wird.
Gewebeverteilung
D1-Rezeptoren sind die am häufigsten vorkommenden Dopaminrezeptoren im Zentralnervensystem .
Northern - Blot und in situ - Hybridisierung zeigen , dass die mRNA - Expression von DRD1 ist am höchsten in der dorsalen Striatum ( Caudate und Putamen ) und ventralen Striatum ( Nucleus accumbens und Tuberculum olfactorium ).
Niedrigere Spiegel treten in der basolateralen Amygdala , der Großhirnrinde , dem Septum , dem Thalamus und dem Hypothalamus auf .
Funktion
D1-Rezeptoren regulieren das Gedächtnis , das Lernen und das Wachstum von Neuronen , werden auch im Belohnungssystem und in der Bewegungsaktivität verwendet, vermitteln einige Verhaltensweisen und modulieren Dopaminrezeptor-D2- vermittelte Ereignisse.
Sie spielen eine Rolle bei der Sucht, indem sie die Veränderungen der Genexpression erleichtern, die während der Sucht im Nucleus accumbens auftreten .
Sie sind Gs/a-gekoppelt und können Neuronen durch indirekte Aktivierung der zyklischen AMP-abhängigen Proteinkinase stimulieren .
Produktion
Das DRD1-Gen exprimiert hauptsächlich im Putamen caudatus beim Menschen und im Putamen caudatus , im Nucleus accumbens und im Tuberculum olfactorius bei Mäusen. Genexpressionsmuster aus den Allen Brain Atlanten bei Maus und Mensch finden Sie hier .
Liganden
Es gibt eine Reihe von Liganden, die für die D 1 -Rezeptoren selektiv sind. Bis heute basieren die meisten der bekannten Liganden auf Dihydrexidin oder dem prototypischen Benzazepin- Partialagonisten SKF-38393 (ein Derivat ist der prototypische Antagonist SCH-23390 ). Der D 1 -Rezeptor hat ein hohes Maß an struktureller Homologie zu einem anderen Dopamin-Rezeptor, D 5 , und beide binden ähnliche Arzneimittel. Als Ergebnis ist keiner der bekannten orthosterischen Liganden für den D 1 gegenüber dem D 5 -Rezeptor selektiv, aber die Benzazepine sind im Allgemeinen selektiver für die D 1 - und D 5 -Rezeptoren gegenüber der D 2 -ähnlichen Familie. Einige der Benzazepine haben eine hohe intrinsische Aktivität, andere nicht. 2015 wurde im Hochdurchsatz-Screening der erste positive allosterische Modulator für den humanen D 1 -Rezeptor entdeckt .
Agonisten
Mehrere D 1 -Rezeptoragonisten werden klinisch verwendet. Dazu gehören Apomorphin , Pergolid , Rotigotin und Tergurid . Alle diese Arzneimittel sind vorzugsweise D 2 -ähnliche Rezeptoragonisten . Fenoldopam ist ein selektiver D 1 -Rezeptor- Partialagonist , der die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert und intravenös zur Behandlung von Bluthochdruck angewendet wird . Dihydrexidin und Adrogolid (ABT-431) (ein Prodrug von A-86929 mit verbesserter Bioverfügbarkeit ) sind die einzigen selektiven, zentral wirksamen D 1 -ähnlichen Rezeptoragonisten , die beim Menschen klinisch untersucht wurden. Die selektiven D 1 -Agonisten ergeben bei Menschen und Primatenmodellen von Parkinson tiefgreifende Antiparkinson-Wirkungen und führen in vielen präklinischen Modellen und einigen klinischen Studien zu einer kognitiven Verbesserung. Das dosislimitierendste Merkmal ist eine starke Hypotonie , aber die klinische Entwicklung wurde hauptsächlich durch die fehlende orale Bioverfügbarkeit und die kurze Wirkdauer behindert. 2017, hergestellt von Pfizer öffentliche Informationen über pharmazeutisch annehmbaren nicht-Catechol selektiver D 1 - Agonisten , die in der klinischen Entwicklung befinden.
Liste der D 1 -Rezeptoragonisten
- Dihydrexidin-Derivate
- A-86929 - Vollagonist mit 14-facher Selektivität für D 1 -ähnliche Rezeptoren gegenüber D 2
- Dihydrexidin - voller Agonist mit 10-facher Selektivität für D 1 -ähnliche Rezeptoren gegenüber D 2 , der sich in klinischen Phase-IIa-Studien als kognitiver Verstärker befand. Es zeigte auch eine ausgeprägte Antiparkinson-Wirkung bei mit MPTP behandelten Primaten, verursachte jedoch in einer frühen klinischen Studie bei der Parkinson-Krankheit eine starke Hypotonie . Obwohl Dihydrexidin signifikante D 2 -Eigenschaften besitzt, ist es an D 2 -Rezeptoren stark voreingenommen und wurde für den ersten Nachweis der funktionellen Selektivität mit Dopamin-Rezeptoren verwendet.
- Dinapsolin - Vollagonist mit 5-facher Selektivität für D 1 -ähnliche Rezeptoren gegenüber D 2
- Dinoxylin - Vollagonist mit ungefähr gleicher Affinität für D 1 -ähnliche und D 2 -Rezeptoren
- Doxanthrin - Vollagonist mit 168-facher Selektivität für D 1 -ähnliche Rezeptoren gegenüber D 2
- Benzazepin-Derivate
- SKF-81297 - 200-fache Selektivität für D 1 gegenüber jedem anderen Rezeptor
- SKF-82958 - 57-fache Selektivität für D 1 über D 2
- SKF-38393 - sehr hohe Selektivität für D 1 mit vernachlässigbarer Affinität für jeden anderen Rezeptor
- Clozapin – partieller Agonist an D 1 -ähnlichen Rezeptoren
- Fenoldopam – hochselektiver peripherer D 1 -Rezeptor-Partialagonist, der klinisch als Antihypertensivum verwendet wird
- 6-Br-APB - 90-fache Selektivität für D 1 über D 2
- Andere
- Stepholidin - Alkaloid mit D1-Agonisten- und D2-Antagonisten-Eigenschaften, das antipsychotische Wirkungen zeigt
- A-68930
- A-77636
- CY-208,243 – partieller Agonist mit hoher intrinsischer Aktivität mit mäßiger Selektivität für D 1 -ähnliche gegenüber D 2 -ähnlichen Rezeptoren, Mitglied der Ergolin- Ligandenfamilie wie Pergolid und Bromocriptin .
- SKF-89145
- SKF-89626
- 7,8-Dihydroxy-5-phenyl-octahydrobenzo[ h ]isochinolin: extrem potenter, hochaffiner Vollagonist
- Cabergolin - schwacher D 1 -Agonismus, hochselektiv für D 2 und verschiedene Serotoninrezeptoren
- Pergolid – (ähnlich Cabergolin) schwacher D 1 -Agonismus, hochselektiv für D 2 und verschiedene Serotoninrezeptoren
Antagonisten
Viele typische und atypische Antipsychotika sind D 1 - Rezeptor - Antagonisten zusätzlich zu D 2 -Rezeptor - Antagonisten. Keine anderen D 1 - Rezeptor - Antagonisten wurden für die klinische Anwendung zugelassen. Ecopipam ist ein selektiver D 1 -ähnlicher Rezeptor-Antagonist, der beim Menschen zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, einschließlich Schizophrenie , Kokainmissbrauch , Fettleibigkeit , Spielsucht und Tourette-Syndrom , klinisch untersucht wurde und bei einigen dieser Erkrankungen eine Wirksamkeit zeigt. Das Medikament verursachte in klinischen Studien jedoch leichte bis mittelschwere, reversible Depressionen und Angstzustände und muss noch für jede Indikation entwickelt werden.
Liste der D 1 - Rezeptor - Antagonisten
- Benzazepin-Derivate
- SCH-23,390 - 100-fache Selektivität für D 1 über D 5
- Ecopipam (SCH-39,166) - ein selektiver D 1 /D 5 -Antagonist , der als Medikament gegen Fettleibigkeit entwickelt, aber abgesetzt wurde
Modulatoren
- DETQ − PAM
- LY-3154207 – potentes und subtypselektives PAM, in Phase-2-Studien für Lewy-Körper-Demenz.
Protein-Protein-Wechselwirkungen
Es wurde gezeigt, dass der Dopaminrezeptor D 1 interagiert mit:
Rezeptor-Oligomere
Die D - 1 - Rezeptorformen Heteromere mit den folgenden Rezeptoren: Dopamin D 2 Rezeptor , Dopamin - D 3 -Rezeptor , Histamin - H 3 -Rezeptor , μ - Opioidrezeptor , NMDA - Rezeptor und Adenosin - A 1 -Rezeptor .
- D 1 –D 2 Rezeptorkomplex
- D 1 – H 3 – NMDAR- Rezeptorkomplex – ein Ziel zur Verhinderung der Neurodegeneration
- D 1 – D3- Rezeptorkomplex
- D 1 – NMDAR- Rezeptorkomplex
- D 1 – A 1 Rezeptorkomplex
Struktur
Mehrere CryoEM- Strukturen von Agonisten, die an den Dopamin-D1-Rezeptor gebunden sind, der mit dem stimulierenden heterotrimeren Gs-Protein komplexiert ist, wurden bestimmt. Agonisten interagieren mit extrazellulärer Schleife 2 und extrazellulären Regionen der Transmembranhelices 2, 3, 6 und 7. Interaktionen zwischen Catechol-basierten Agonisten und drei Transmembran-Serinresten einschließlich S1985.42, S1995.43 und S2025.46 Funktion als Mikroschalter, die für die Rezeptoraktivierung unerlässlich sind.
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- "Dopaminrezeptoren: D 1 " . IUPHAR-Datenbank von Rezeptoren und Ionenkanälen . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
- Rezeptoren,+Dopamin+D1 der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Dieser Artikel enthält Texte der National Library of Medicine der Vereinigten Staaten , die gemeinfrei sind .