Doxycyclin - Doxycycline

Doxycyclin
Doxycyclin-Struktur.svg
Doxycyclin 3D ball.png
Klinische Daten
Aussprache / ˌ d ɒ k s ɪ s aɪ k l í n /
DOKs -I- SY -kleen
Namen austauschen Doryx, Doxyhexal, Doxylin unter anderem
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a682063
Lizenzdaten
Schwangerschaft
Kategorie
Wege
Verwaltung		 Durch den Mund , IV
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit ~100%
Proteinbindung 80–90%
Stoffwechsel Unerheblich
Beseitigung Halbwertszeit 10–22 Stunden
Ausscheidung Hauptsächlich Kot, 40% Urin
Identifikatoren
  • (4 S , 4a R , 5 S , 5a R , 6 R , 12a S ) -4- (Dimethylamino) -3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-1, 4,4a,5,5a,6,11,12a-Octahydrotetracen-2-carboxamid
CAS-Nummer
PubChem- CID
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-InfoCard 100.008.429 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 22 H 24 N 2 O 8
Molmasse 444,440  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
  • CN(C)[C@@H]3C(\O)=C(\C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(/O)=C2/C( =O)c1c(cccc1O)[C@H](C)[C@H]2[C@H](O)[C@@H]34
  • InChI=1S/C22H24N2O8.H2O/c1-7-8-5-4-6-9(25)11(8)16(26)12-10(7)17(27)14-15(24(2)) 3)18(28)13(21(23)31)20(30)22(14,32)19(12)29;/h4-7,10,14-15,17,25,27-29,32H ,1-3H3,(H2,23,31);1H2/t7-,10+,14+,15-,17-,22-;/m0./s1 prüfenJa
  • Schlüssel:XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N prüfenJa
 ☒nprüfenJa (was ist das?) (überprüfen)  

Doxycyclin ist ein Breitspektrum - Tetracyclin-Klasse Antibiotika bei der Behandlung von Infektionen , die durch verursacht werden Bakterien und bestimmte Parasiten . Es wird zur Behandlung von bakterieller Lungenentzündung , Akne , Chlamydieninfektionen , Borreliose , Cholera , Typhus und Syphilis verwendet . In Kombination mit Chinin wird es auch zur Vorbeugung von Malaria eingesetzt . Doxycyclin kann entnommen werden , durch den Mund oder durch Injektion in eine Vene .

Häufige Nebenwirkungen sind Durchfall , Übelkeit, Erbrechen und ein erhöhtes Sonnenbrandrisiko . Die Anwendung nach dem ersten Schwangerschaftstrimester oder bei Kleinkindern kann zu einer dauerhaften Verfärbung der Zähne führen. Seine Verwendung während des Stillens ist wahrscheinlich sicher. Doxycyclin ist ein Breitbandantibiotikum aus der Klasse der Tetracycline . Wie andere Wirkstoffe der Tetracyclin-Klasse verlangsamt es Bakterien oder tötet sie ab, indem es die Proteinproduktion hemmt. Es tötet Malaria ab, indem es auf eine plastidäre Organelle , den Apicoplasten , abzielt .

Doxycyclin wurde 1957 patentiert und kam 1967 in den kommerziellen Gebrauch. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . Doxycyclin ist als Generikum erhältlich . Im Jahr 2019 war es mit mehr als 8  Millionen Verschreibungen das 90 am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten .

Medizinische Verwendung

Generische 100 mg Doxycyclin-Kapseln
Doxycyclin-Paket

Zusätzlich zu den allgemeinen Indikationen für alle Mitglieder der Gruppe der Tetracyclin-Antibiotika wird Doxycyclin häufig zur Behandlung von Borreliose , chronischer Prostatitis , Sinusitis , entzündlichen Erkrankungen des Beckens , Akne , Rosacea und Rickettsien- Infektionen verwendet.

In Kanada galt Doxycyclin im Jahr 2004 als Erstlinienbehandlung bei Chlamydien und nicht-gonokokkaler Urethritis und mit Cefixim bei unkomplizierter Gonorrhoe .

Antibakteriell

Moraxella catarrhalis , Brucella melitensis , Chlamydia pneumoniae und Mycoplasma pneumoniae sind im Allgemeinen empfindlich gegenüber Doxycyclin, während einige Haemophilus spp., Mycoplasma hominis und Pseudomonas aeruginosa in unterschiedlichem Maße Resistenzen entwickelt haben.

Es wird zur Behandlung und Prophylaxe von Milzbrand und Leptospirose eingesetzt . Es ist auch wirksam gegen Yersinia pestis (der Infektionserreger der Beulenpest ) und wird zur Behandlung von Borreliose , Ehrlichiose und Rocky-Mountain-Fleckfieber verschrieben .

Doxycyclin ist angezeigt zur Behandlung von:

  • Rocky-Mountain-Fleckfieber, Typhus und Typhusgruppe, Q-Fieber , Rickettsialpocken und durch Rickettsien verursachtes Zeckenfieber
  • Atemwegsinfektionen durch Mycoplasma pneumoniae
  • Lymphogranuloma venereum, Trachom, Einschlusskonjunktivitis und unkomplizierte urethrale, endozervikale oder rektale Infektionen bei Erwachsenen durch Chlamydia trachomatis
  • Psittakose
  • Nichtgonokokken-Urethritis durch Ureaplasma urealyticum
  • Rückfallfieber durch Borrelia recurrentis
  • Chancroid verursacht durch Haemophilus ducreyi
  • Pest durch Yersinia pestis
  • Tularämie
  • Cholera
  • Campylobacter-Fötus- Infektionen
  • Brucellose durch Brucella- Spezies (in Verbindung mit Streptomycin)
  • Bartonellose
  • Granuloma inguinale ( Klebsiella- Arten)
  • Borreliose

Wenn bakteriologische Tests eine angemessene Anfälligkeit für das Arzneimittel anzeigen, kann Doxycyclin zur Behandlung dieser durch gramnegative Bakterien verursachten Infektionen verwendet werden :

Einige grampositive Bakterien haben eine Resistenz gegen Doxycyclin entwickelt. Bis zu 44 % der Streptococcus pyogenes- und bis zu 74 % der S. faecalis- Proben haben eine Resistenz gegen die Tetracyclin-Gruppe von Antibiotika entwickelt. Bis zu 57 % der P. acnes- Stämme entwickelten eine Resistenz gegen Doxycyclin. Wenn bakteriologische Tests eine angemessene Anfälligkeit für das Arzneimittel anzeigen, kann Doxycyclin zur Behandlung dieser durch grampositive Bakterien verursachten Infektionen verwendet werden :

Wenn Penicillin kontraindiziert ist, kann Doxycyclin zur Behandlung von:

  • Syphilis verursacht durch Treponema pallidum
  • Yaws durch Treponema pertenue
  • Listeriose durch Listeria monocytogenes
  • Vincents Infektion durch Fusobacterium fusiforme
  • Aktinomykose verursacht durch Actinomyces israelii
  • Infektionen durch Clostridium- Arten

Doxycyclin kann auch als Zusatztherapie bei schwerer Akne eingesetzt werden .

Die Erstlinienbehandlung der Brucellose ist eine Kombination aus Doxycyclin und Streptomycin und die Zweitlinienbehandlung ist eine Kombination aus Doxycyclin und Rifampicin (Rifampin).

Antimalaria

Doxycyclin wirkt gegen die erythrozytären Stadien von Plasmodium falciparum, jedoch nicht gegen die Gametozyten von Plasmodium falciparum. Es wird verwendet, um Malaria vorzubeugen . Es wird nicht allein zur Erstbehandlung von Malaria empfohlen, auch wenn der Parasit auf Doxycyclin empfindlich ist, da die Antimalariawirkung von Doxycyclin verzögert ist.

Die Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) besagen, dass die Kombination von Doxycyclin mit Artesunat oder Chinin zur Behandlung von unkomplizierter Malaria aufgrund von Plasmodium falciparum oder nach intravenöser Behandlung schwerer Malaria verwendet werden kann.

Antihelminthisch

Doxycyclin tötet die symbiotischen Wolbachia Bakterien in dem Fortpflanzungstrakt von parasitären filarial Nematoden , so dass die Nematoden steril, und wodurch die Übertragung von Krankheiten wie Onchocerciasis und elephantiasis . Feldversuche im Jahr 2005 zeigten, dass eine achtwöchige Einnahme von Doxycyclin die Freisetzung von Mikrofilarien fast vollständig eliminiert .

Spektrum der Anfälligkeit

Doxycyclin wurde erfolgreich zur Behandlung von sexuell übertragbaren Infektionen, Atemwegs- und Augeninfektionen eingesetzt. Repräsentative pathogene Gattungen umfassen Chlamydia, Streptococcus, Ureaplasma, Mycoplasma und andere. Im Folgenden sind Daten zur MHK-Empfindlichkeit für einige wenige medizinisch bedeutsame Mikroorganismen aufgeführt.

  • Chlamydia psittaci : 0,03 µg /ml
  • Mycoplasma pneumoniae : 0,016 µg /ml — 2 µg /ml
  • Streptococcus pneumoniae : 0,06 µg /ml — 32 µg /ml

Sklerotherapie

Doxycyclin wird auch zur Sklerotherapie bei langsam fließenden Gefäßfehlbildungen, namentlich venösen und lymphatischen Fehlbildungen , sowie bei postoperativen Lymphozelen eingesetzt .

Andere

Doxycyclin (SDD) in subantimikrobieller Dosierung wird häufig als Zusatzbehandlung zur Schuppenbildung und Wurzelglättung bei Parodontitis eingesetzt . In einer 2011 veröffentlichten Metaanalyse wurden für alle untersuchten klinischen Parameter der Parodontitis signifikante Unterschiede zugunsten der Gruppe von Scaling und Root Planing + SDD beobachtet, bei der das SDD-Dosierungsschema 20 mg zweimal täglich für 3 Monate beträgt .

Kontraindikationen

Schwangerschaft und Stillzeit

Doxycyclin wird von der FDA als Medikament der Klasse D in der Schwangerschaft eingestuft. Doxycyclin geht in die Muttermilch über . Andere Tetracyclin-Antibiotika sind in der Schwangerschaft und bis zum 8. Lebensjahr kontraindiziert, da sie die Knochen- und Zahnentwicklung stören können. Sie beinhalten eine Warnung vor Verfärbungen der Zähne und einer verminderten Entwicklung des Zahnschmelzes bei Kindern, die in utero, während des Stillens oder in der jungen Kindheit Tetracyclinen ausgesetzt waren. Die FDA hat jedoch anerkannt, dass das tatsächliche Risiko einer Zahnverfärbung von Milchzähnen speziell für Doxycyclin nicht bestimmt ist. Die beste verfügbare Evidenz weist darauf hin, dass Doxycyclin eine geringe oder keine Wirkung auf die Hypoplasie des Zahnschmelzes oder auf die Verfärbung von Zähnen hat und die CDC empfiehlt die Verwendung von Doxycyclin zur Behandlung von Q-Fieber und auch bei durch Zecken übertragenen Rickettsien bei kleinen Kindern und andere befürworten die Verwendung von Doxycyclin seine Anwendung bei Malaria.

Sonstiges

Andere Kontraindikationen sind schwere Lebererkrankungen und die gleichzeitige Anwendung von Isotretinoin oder anderen Retinoiden , da sowohl Tetrazykline als auch Retinoide in seltenen Fällen eine intrakranielle Hypertonie (erhöhter Druck um das Gehirn herum) verursachen können.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind denen anderer Mitglieder der Tetracyclin- Antibiotika-Gruppe ähnlich . Doxycyclin kann Magen-Darm-Beschwerden verursachen. Orales Doxycyclin kann eine Tablettenösophagitis verursachen , insbesondere wenn es ohne ausreichende Flüssigkeitszufuhr geschluckt wird oder von Personen mit Schluckbeschwerden oder eingeschränkter Mobilität. Doxycyclin verursacht weniger wahrscheinlich als andere Antibiotika eine Clostridium-difficile- Kolitis .

Ein erythematöser Hautausschlag an sonnenexponierten Körperteilen wurde bei 7,3–21,2 % der Personen berichtet, die Doxycyclin zur Malariaprophylaxe einnahmen. Eine Studie untersuchte die Verträglichkeit verschiedener Malaria-Prophylaxe und stellte fest, dass Doxycyclin im Vergleich zu anderen Antimalariamitteln keinen signifikant höheren Prozentsatz aller Hautereignisse (Photosensibilität nicht angegeben) verursachte. Der Ausschlag verschwindet nach Absetzen des Arzneimittels.

Im Gegensatz zu einigen anderen Vertretern der Tetracyclin-Gruppe kann es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden.

Die Anwendung von Doxycyclin wurde mit einem erhöhten Risiko für entzündliche Darmerkrankungen in Verbindung gebracht . In einer großen retrospektiven Studie hatten Patienten, denen Doxycyclin wegen ihrer Akne verschrieben wurde, ein 2,25-fach höheres Risiko, an Morbus Crohn zu erkranken .

Interaktionen

Die Kombination von Doxycyclin mit Milchprodukten, Antazida, Kalziumpräparaten, Eisenprodukten, Magnesium enthaltenden Abführmitteln oder Gallensäurebindern ist nicht von Natur aus gefährlich, aber alle diese Lebensmittel und Nahrungsergänzungsmittel können die Wirksamkeit von Doxycyclin verringern.

Es wurde beobachtet, dass das Frühstück die Doxycyclin-Absorption signifikant reduzierte. Die Resorption von Tetracyclin erfolgt im Magen und im oberen Dünndarm. Es wurde berichtet, dass die Resorption von Tetracyclinen durch Milchprodukte, Aluminiumhydroxidgele, Natriumbicarbonat, Calcium- und Magnesiumsalze, magnesiumhaltige Abführmittel und Eisenpräparate beeinträchtigt wird. Die für die verminderte Absorption verantwortlichen Mechanismen scheinen Chelatbildung und ein Anstieg des Magen-pH-Wertes zu sein. ... Angesichts dieser Ergebnisse ist es ratsam, die Patienten anzuweisen, Doxycyclin auf nüchternen Magen einzunehmen.

Bisher ging man davon aus, dass Doxycyclin die Wirksamkeit vieler hormoneller Kontrazeptiva aufgrund der CYP450- Induktion beeinträchtigt . Die Forschung hat keinen signifikanten Wirksamkeitsverlust oraler Kontrazeptiva bei der Anwendung der meisten Tetracyclin-Antibiotika (einschließlich Doxycyclin) gezeigt, obwohl viele Ärzte immer noch die Verwendung einer Barriere-Empfängnisverhütung für Personen empfehlen, die das Medikament einnehmen, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern.

Pharmakologie

Siehe auch: Tetracyclin-Antibiotika § Wirkmechanismus

Doxycyclin wirkt wie andere Tetracyclin-Antibiotika bakteriostatisch . Es wirkt, indem es die Vermehrung von Bakterien durch die Hemmung der Proteinsynthese verhindert.

Doxycyclin ist stark lipophil und kann daher leicht in Zellen eindringen, was bedeutet, dass das Medikament nach oraler Verabreichung leicht absorbiert wird und ein großes Verteilungsvolumen aufweist. Es kann aufgrund seiner hohen Lipophilie auch in den Nierentubuli und im Magen-Darm-Trakt resorbiert werden, hat also eine lange Eliminationshalbwertszeit und reichert sich aufgrund der kompensatorischen Ausscheidung mit den Fäzes nicht in den Nieren von Patienten mit Nierenversagen an. Doxycyclin-Metallion-Komplexe sind bei saurem pH-Wert instabil, daher gelangt mehr Doxycyclin zur Absorption in das Duodenum als die früheren Tetracyclinverbindungen. Darüber hinaus hat die Nahrung einen geringeren Einfluss auf die Resorption als die Resorption früherer Arzneimittel, wobei die Doxycyclin-Serumkonzentrationen durch Testmahlzeiten um etwa 20 % reduziert werden, verglichen mit 50 % bei Tetracyclin.

Wirkmechanismus

Doxycyclin ist ein Breitbandantibiotikum. Es hemmt die Synthese bakterieller Proteine, indem es an die ribosomale 30S-Untereinheit bindet, die nur in Bakterien vorkommt. Dies verhindert die Bindung von Transfer-RNA an Boten-RNA an der ribosomalen Untereinheit, was bedeutet, dass Aminosäuren nicht zu Polypeptidketten hinzugefügt und keine neuen Proteine ​​hergestellt werden können. Dies stoppt das Bakterienwachstum und gibt dem Immunsystem Zeit, die Bakterien abzutöten und zu entfernen.

Pharmakokinetik

Die Substanz wird fast vollständig aus dem oberen Teil des Dünndarms resorbiert . Es erreicht nach ein bis zwei Stunden höchste Konzentrationen im Blutplasma und weist eine hohe Plasmaproteinbindungsrate von ca. 80–90 % auf. Doxycyclin dringt in fast alle Gewebe und Körperflüssigkeiten ein . Sehr hohe Konzentrationen werden in Gallenblase , Leber, Nieren, Lunge, Muttermilch, Knochen und Genitalien gefunden; niedrige Werte in Speichel, Kammerwasser , Liquor (CSF) und insbesondere in entzündeten Hirnhäuten . Im Vergleich dazu dringt das Tetracyclin-Antibiotikum Minocyclin deutlich besser in Liquor und Hirnhäute ein.

Der Metabolismus von Doxycyclin ist vernachlässigbar. Es wird aktiv in den Darm ausgeschieden (teils über die Gallenblase, teils direkt aus den Blutgefäßen), wo es teilweise durch Chelatbildung inaktiviert wird . Etwa 40 % werden über die Nieren ausgeschieden, viel weniger bei Menschen mit Nierenerkrankungen im Endstadium . Die biologische Halbwertszeit beträgt 18 bis 22 Stunden (16 ± 6 Stunden nach einer anderen Quelle) bei gesunden Menschen, etwas länger bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium und signifikant länger bei Patienten mit Lebererkrankungen .

Chemie

Abgelaufene Tetracycline oder Tetracycline, die bei einem pH-Wert von weniger als 2 stehen gelassen werden, gelten als nephrotoxisch aufgrund der Bildung eines Abbauprodukts, Anhydro-4-epitetracyclin, das das Fanconi-Syndrom verursacht . Im Fall von Doxycyclin verhindert das Fehlen einer Hydroxylgruppe in C-6 die Bildung der nephrotoxischen Verbindung. Dennoch müssen Tetracycline und Doxycyclin selbst bei Patienten mit Nierenschäden mit Vorsicht eingenommen werden, da sie durch katabole Wirkungen die Azotämie verschlimmern können .

Chemische Eigenschaften

Doxycyclin, Doxycyclin- Monohydrat und Doxycyclin- Hyclat sind gelbe, kristalline Pulver mit bitterem Geschmack. Letzteres riecht schwach nach Äthanol ; eine 1%ige wässrige Lösung hat einen pH-Wert von 2-3; und die spezifische Rotation beträgt –110° cm³/dm·g in 0,01 N methanolischer Salzsäure .

Löslichkeit
Löslichkeit in Doxycyclin Doxycyclin-Monohydrat Doxycyclinhyclat
Wasser kaum kaum frei
Ethanol kaum kaum sparsam
Wässrige Säuren frei frei
Alkalihydroxid- Lösungen frei frei
Chloroform kaum praktisch unlöslich praktisch unlöslich
Diethylether unlöslich praktisch unlöslich praktisch unlöslich

Geschichte

Nachdem Penicillin im Zweiten Weltkrieg die Behandlung bakterieller Infektionen revolutioniert hatte, wandten sich viele Chemieunternehmen der Entdeckung von Antibiotika durch Bioprospektion zu . American Cyanamid war eines davon, und in den späten 1940er Jahren entdeckten dort Chemiker Chlortetracyclin , das erste Mitglied der Tetracyclin- Klasse von Antibiotika. Kurz darauf entdeckten Wissenschaftler von Pfizer Terramycin und es wurde auf den Markt gebracht. Beide Verbindungen, wie auch Penicillin, waren Naturprodukte und es wurde allgemein angenommen, dass die Natur sie perfektioniert hatte und weitere chemische Veränderungen ihre Wirksamkeit nur verschlechtern konnten. Wissenschaftler von Pfizer unter der Leitung von Lloyd Conover modifizierten diese Verbindungen, was zur Erfindung von Tetracyclin selbst führte, dem ersten halbsynthetischen Antibiotikum. Die Gruppe von Charlie Stephens bei Pfizer arbeitete an weiteren Analoga und schuf eines mit stark verbesserter Stabilität und pharmakologischer Wirksamkeit: Doxycyclin. Es wurde Anfang der 1960er Jahre klinisch entwickelt und 1967 von der FDA zugelassen.

Als das Patent in den frühen 1970er Jahren fast auslief , wurde das Patent Gegenstand eines Rechtsstreits zwischen Pfizer und International Rectifier , der erst 1983 beigelegt wurde; zu dieser Zeit war es der größte streitige Patentfall in der US-Geschichte. Anstelle einer Barzahlung für Verstöße übernahm Pfizer das Veterinär- und Futtermittelzusatzgeschäft der Tochtergesellschaft von International Rectifier, Rachelle Laboratories.

Im Januar 2013 meldete die FDA einen Mangel an einigen, aber nicht allen Formen von Doxycyclin, „verursacht durch eine erhöhte Nachfrage und Herstellungsprobleme“. Zu den beteiligten Unternehmen gehörten ein ungenannter großer Generikahersteller, der die Produktion im Februar 2013 einstellte, Teva (der die Produktion im Mai 2013 einstellte), Mylan , Actavis und Hikma Pharmaceuticals . Die Knappheit kam zu einem besonders ungünstigen Zeitpunkt, da gleichzeitig auch ein alternatives Antibiotikum, Tetracyclin, knapp war. Der Marktpreis für Doxycyclin stieg in den USA 2013 und Anfang 2014 dramatisch an (von 20 US-Dollar auf über 1800 US-Dollar für eine Flasche mit 500 Tabletten), bevor er wieder sank.

Gesellschaft und Kultur

Doxycyclin ist weltweit unter vielen Markennamen erhältlich. Doxycyclin ist als Generikum erhältlich.

Forschung

Forschungsbereiche umfassten:

Tet-ON-induzierbares shRNA-System

Forschungsreagenz

Doxycyclin und andere Mitglieder der Tetracyclin- Klasse von Antibiotika werden oft als Forschung eingesetzt Reagenzien in in vitro und in vivo biomedizinischen Forschungsexperimenten Bakterie als auch in Experimenten in eukaryotischen Zellen und Organismen mit induzierbaren Protein - Expressionssystemen unter Verwendung von der Tetracyclin-gesteuerten Transkriptionsaktivierung . Der Wirkungsmechanismus für die antibakterielle Wirkung von Tetracyclinen beruht auf der Unterbrechung der Proteintranslation in Bakterien, wodurch die Fähigkeit von Mikroben zum Wachstum und zur Reparatur beeinträchtigt wird; jedoch ist die Proteintranslation auch in eukaryotischen Mitochondrien gestört, was den Stoffwechsel beeinträchtigt und zu Effekten führt, die experimentelle Ergebnisse verfälschen können. Doxycyclin wird auch bei der Tetracyclin-kontrollierten Transkriptionsaktivierung "tet-on" ( durch Doxycyclin aktivierte Genexpression ) und "tet-off" (durch Doxycyclin inaktivierte Genexpression) verwendet, um die Transgen- Expression in Organismen und Zellkulturen zu regulieren . Doxycyclin ist für diesen Zweck stabiler als Tetracyclin. In subantimikrobiellen Dosen ist Doxycyclin ein Inhibitor von Matrix-Metalloproteasen und wurde zu diesem Zweck in verschiedenen experimentellen Systemen verwendet, beispielsweise bei widerspenstigen wiederkehrenden Hornhauterosionen .

Verweise

Externe Links