Dravet-Syndrom - Dravet syndrome

Das Dravet-Syndrom , früher bekannt als schwere myoklonische Epilepsie des Säuglingsalters ( SMEI ), ist eine autosomal- dominant vererbte Erkrankung, die eine katastrophale Form der Epilepsie mit anhaltenden Anfällen verursacht, die oft durch Hitze oder Fieber ausgelöst werden . Es ist sehr schwierig, mit krampflösenden Medikamenten zu behandeln . Es beginnt oft vor dem 1. Lebensjahr, wobei 6 Monate das Alter sind, in dem Anfälle, die durch anhaltende Krämpfe gekennzeichnet und durch Fieber ausgelöst werden, normalerweise beginnen.

Anzeichen und Symptome

Das Dravet-Syndrom ist durch anhaltende fieberhafte und nicht fieberhafte Anfälle innerhalb des ersten Lebensjahres eines Kindes gekennzeichnet. Diese Krankheit schreitet zu anderen Anfallsarten wie myoklonischen und partiellen Anfällen, psychomotorischer Verzögerung und Ataxie fort . Sie ist gekennzeichnet durch kognitive Beeinträchtigungen, Verhaltensstörungen und motorische Defizite. Verhaltensdefizite umfassen oft Hyperaktivität und Impulsivität und in selteneren Fällen autistisches Verhalten. Das Dravet-Syndrom wird auch mit Schlafstörungen wie Somnolenz und Schlaflosigkeit in Verbindung gebracht . Die Anfälle von Menschen mit Dravet-Syndrom werden mit zunehmendem Alter des Patienten schlimmer, da die Krankheit beim ersten Auftreten der Symptome nicht sehr sichtbar ist. Dies zusammen mit dem unterschiedlichen Schweregrad zwischen den einzelnen diagnostizierten Personen und der Resistenz dieser Anfälle gegenüber Medikamenten hat die Entwicklung von Behandlungen zu einer Herausforderung gemacht.

Das Dravet-Syndrom tritt im ersten Lebensjahr auf und beginnt oft im Alter von etwa sechs Monaten mit häufigen Fieberkrämpfen (fieberbedingte Anfälle). Kinder mit Dravet-Syndrom haben typischerweise eine verzögerte Entwicklung der Sprache und motorischen Fähigkeiten, Hyperaktivität und Schlafstörungen, chronische Infektionen, Wachstums- und Gleichgewichtsprobleme und Schwierigkeiten, sich auf andere zu beziehen. Die Auswirkungen dieser Störung lassen mit der Zeit nicht nach, und Kinder, bei denen das Dravet-Syndrom diagnostiziert wurde, erfordern engagierte Betreuer mit enormer Geduld und der Fähigkeit, sie genau zu überwachen.

Fieberkrämpfe werden in zwei Kategorien unterteilt, die als einfach und komplex bekannt sind. Ein Fieberkrampf würde als komplex eingestuft, wenn er innerhalb von 24 Stunden nach einem anderen Anfall aufgetreten ist oder länger als 15 Minuten dauert. Ein Fieberkrampf von weniger als 15 Minuten Dauer gilt als einfach. Manchmal können bescheidene hyperthermische Stressoren wie körperliche Anstrengung oder ein heißes Bad bei betroffenen Personen Anfälle auslösen. Jedoch kann jeder nach 5 Minuten ununterbrochene Anfall ohne Wiederaufnahme des postiktalen Bewusstseins (normaler; Erholungstyp; nach einem Anfall) zu einem potenziell tödlichen Status epilepticus führen .

Ursachen

In den meisten Fällen sind die Mutationen beim Dravet-Syndrom nicht erblich und das mutierte Gen wird zum ersten Mal bei einem einzelnen Familienmitglied gefunden. Bei 70–90% der Patienten wird das Dravet-Syndrom durch Nonsense-Mutationen im SCN1A- Gen verursacht, die zu einem vorzeitigen Stoppcodon und damit zu einem nicht funktionsfähigen Protein führen. Dieses Gen kodiert normalerweise für den neuronalen spannungsgesteuerten Natriumkanal Na _v 1.1. In Mausmodellen wurde beobachtet, dass diese Mutationen mit Funktionsverlust zu einer Abnahme der Natriumströme und einer beeinträchtigten Erregbarkeit von GABAergen Interneuronen des Hippocampus führen . Die Forscher fanden heraus, dass der Verlust von Na _v 1.1-Kanälen ausreicht, um die Epilepsie und den vorzeitigen Tod beim Dravet-Syndrom zu verursachen.

Der Zeitpunkt der ersten Anzeichen und Symptome des Dravet-Syndroms tritt ungefähr zur gleichen Zeit auf wie normale Impfungen im Kindesalter, was einige zu der Annahme veranlasst, dass der Impfstoff die Ursache war. Dies ist jedoch wahrscheinlich eine unspezifische Reaktion auf Fieber, da die Impfung oft Fieber induziert und Fieber bei Personen mit Dravet-Syndrom bekanntermaßen mit Anfällen verbunden ist. Bei einigen der Patienten, die Ansprüche auf Impfschäden aufgrund von Enzephalopathie geltend machten, wurde später bei Tests festgestellt, dass sie tatsächlich das Dravet-Syndrom hatten.

Genetik

Die genotypische Erklärung der Störung liegt an den spezifischen spannungsabhängigen Natriumkanalgenen, die als SCN1A und SCN2A bekannt sind . Diese Gene befinden sich auf dem langen (q) Arm von Chromosom 2 an Position 24.3 und kodieren für die alpha-Untereinheit des transmembranen Natriumkanalproteins. Eine Mutation in einem dieser beiden Gene führt dazu, dass ein Individuum dysfunktionale Natriumkanäle entwickelt, die für das Senden chemischer Signale im Gehirn entscheidend sind und die phänotypische Darstellung myoklonischer Epilepsie des Individuums verursachen. Ein richtig funktionierender Kanal würde auf eine Spannungsdifferenz über die Membran reagieren und eine Pore bilden, durch die nur Natriumionen hindurchtreten können. Der Einstrom von Natrium induziert die Erzeugung eines Aktionspotentials durch vorübergehende Änderung der Ladung der Zelle. Wenn das Gen mutiert ist, faltet das schließlich translatierte Protein sein Porensegment innerhalb der Zellmembran falsch, da es eine andere Aminosäurechemie aufweist, was den Kanal inaktiv macht. Es ist auch möglich, dass eine Mutation die Anzahl der von einem Individuum produzierten Kanäle reduziert, was zur Entwicklung des Dravet-Syndroms führt.

Derzeit ist das SCN1A-Gen das klinisch relevanteste; die größte Anzahl von epilepsiebezogenen Mutationen, die bisher charakterisiert wurden, tritt in diesem Gen auf. Typischerweise führt eine Missense-Mutation im S5- oder S6-Segment der Natriumkanalpore zu einem Verlust der Kanalfunktion und der Entwicklung des Dravet-Syndroms. Eine heterozygote Vererbung einer SCN1A-Mutation ist alles, was notwendig ist, um einen defekten Natriumkanal zu entwickeln; Patienten mit Dravet-Syndrom haben immer noch eine normale Kopie des Gens.

Diagnose

Laut der Dravet Syndrome Foundation erfordern die diagnostischen Kriterien für DS, dass der Patient mehrere der folgenden Symptome aufweist:

• Beginn der Anfälle im ersten Lebensjahr bei einem ansonsten gesunden Säugling
• Anfängliche Anfälle sind in der Regel verlängert und generalisiert oder einseitig
• Vorhandensein anderer Anfallsarten (z. B. myoklonische Anfälle)
• Anfälle im Zusammenhang mit Fieber aufgrund von Krankheit oder Impfungen
• Anfälle durch längere Einwirkung von warmen Temperaturen
• Krampfanfälle als Reaktion auf starke Beleuchtung oder bestimmte visuelle Muster
• Anfänglich normale EEGs und später EEGs mit verlangsamten und schweren generalisierten Polyspikes
• Normale Anfangsentwicklung gefolgt von langsamer Entwicklung in den ersten Lebensjahren
• Ein gewisses Maß an Hypotonie
• Instabile Gang- und Gleichgewichtsprobleme
• Knöchelpronation und Plattfüße und/oder Entwicklung eines geduckten Gangs mit zunehmendem Alter

Behandlung

Krampfanfälle beim Dravet-Syndrom können schwierig zu behandeln sein, können aber durch krampflösende Medikamente wie Clobazam , Stiripentol , Topiramat und Valproat reduziert werden . Da der Verlauf der Erkrankung von Individuum zu Individuum unterschiedlich ist, können die Behandlungsprotokolle variieren. Eine fettreiche und kohlenhydratarme Ernährung kann ebenfalls von Vorteil sein, bekannt als ketogene Ernährung . Eine Ernährungsumstellung kann zwar helfen, die Symptome jedoch nicht beseitigen. Bis eine bessere Form der Behandlung oder Heilung gefunden wird, werden diejenigen mit dieser Krankheit für den Rest ihres Lebens an myoklonischer Epilepsie leiden.

Bestimmte krampflösende Medikamente, die als Natriumkanalblocker eingestuft werden, sind heute dafür bekannt, dass sie bei den meisten Dravet-Patienten die Anfälle verschlimmern. Zu diesen Medikamenten gehören Carbamazepin , Gabapentin , Lamotrigin und Phenytoin .

Behandlungen umfassen kognitive Rehabilitation durch Psychomotorik und Logopädie. Darüber hinaus wird häufig Valproat verabreicht, um ein Wiederauftreten von Fieberkrämpfen zu verhindern, und ein Benzodiazepin wird für lang anhaltende Anfälle verwendet, aber diese Behandlungen sind in der Regel unzureichend.

Stiripentol war das einzige Medikament , für die eine doppelblinde Placebo -kontrollierten randomisierten kontrollierten Studie wurde durchgeführt , und dieses Medikament zeigte Wirksamkeit in Studien. Es wirkt als GABAerger Wirkstoff und als positiver allosterischer Modulator des GABA _A -Rezeptors . Stiripentol, kann fokale refraktäre Epilepsie sowie das Dravet-Syndrom verbessern , ergänzt mit Clobazam und Valproat, wurde 2007 in Europa als Therapie für das Dravet-Syndrom zugelassen und reduziert die Anfallsrate insgesamt um 70 %. In Fällen mit stärker arzneimittelresistenten Anfällen werden Topiramat und die ketogene Diät als alternative Behandlungen eingesetzt.

Cannabidiol (CBD) wurde 2018 in den USA zur Behandlung des Dravet-Syndroms zugelassen. Eine Studie aus dem Jahr 2017 zeigte, dass die Häufigkeit der Anfälle pro Monat bei der Anwendung von Cannabidiol von 12 auf 6 abnahm, verglichen mit einer Abnahme von 15 auf 14 bei Placebo.

Im Jahr 2020 wurde Fenfluramin für die medizinische Behandlung in der Europäischen Union und den USA zugelassen.

Epidemiologie

Das Dravet-Syndrom ist eine schwere Form der Epilepsie, die für etwa 10 % der Fälle bei Kindern verantwortlich ist. Es ist eine seltene genetische Störung, die schätzungsweise 1 von 20.000 bis 40.000 Geburten betrifft.

COVID-19

Obwohl nicht klar ist, ob Menschen mit Dravet-Syndrom besonders anfällig für eine COVID-19-Infektion sind, haben jüngste Veröffentlichungen gezeigt, dass betroffene Personen und ihre Familien während der COVID-19-Pandemie indirekte Schäden erlitten haben, z Themen.

Geschichte

Charlotte Dravet beschrieb erstmals 1978 eine schwere myoklonische Epilepsie im Säuglingsalter in Centre Saint Paul, Marseille, Frankreich, und der Name wurde später 1989 in Dravet-Syndrom geändert. Ähnliche Beschreibungen wurden von Bernardo Dalla Bernardina in Verona gegeben.

Charlotte Figi , bei der das Dravet-Syndrom diagnostiziert wurde, stand im Mittelpunkt eines Cause célèbre, um ein Mittel zur Verwendung von Cannabidiol für Personen mit hartnäckigen Anfällen bereitzustellen. Sie starb im April 2020.

Verweise

Externe Links