Clearance (Pharmakologie) - Clearance (pharmacology)

In der Pharmakologie ist die Clearance eine pharmakokinetische Messung des Plasmavolumens, aus dem eine Substanz pro Zeiteinheit vollständig entfernt wird. Normalerweise wird die Clearance in l/h oder ml/min gemessen. Die Menge spiegelt die Eliminationsrate des Arzneimittels geteilt durch die Plasmakonzentration wider. Die Ausscheidung hingegen ist ein Maß für die Menge einer Substanz, die pro Zeiteinheit aus dem Körper entfernt wird (zB mg/min, µg/min usw.). Clearance und Ausscheidung einer Substanz hängen zwar zusammen, sind aber nicht dasselbe. Das Konzept der Clearance wurde von Thomas Addis , einem Absolventen der University of Edinburgh Medical School, beschrieben .

Substanzen im Körper können von verschiedenen Organen eliminiert werden, einschließlich der Nieren, Leber, Lunge usw. Somit ist die Gesamtkörperclearance gleich der Summe der Clearance der Substanz durch jedes Organ (z. B. renale Clearance + hepatische Clearance + Lungenclearance = Gesamtkörperfreiheit). Bei vielen Medikamenten ist die Clearance jedoch ausschließlich eine Funktion der renalen Ausscheidung. In diesen Fällen ist die Clearance fast gleichbedeutend mit der renalen Clearance oder der renalen Plasmaclearance . Jede Substanz hat einen bestimmten Freiraum, der davon abhängt , wie der Stoff behandelt durch die nephron. Die Clearance ist eine Funktion von 1) glomerulärer Filtration , 2) Sekretion von den peritubulären Kapillaren zum Nephron und 3) Reabsorption vom Nephron zurück in die peritubulären Kapillaren . Die Clearance ist bei der Kinetik nullter Ordnung variabel , weil eine konstante Menge des Arzneimittels pro Zeiteinheit eliminiert wird, aber sie ist bei der Kinetik erster Ordnung konstant , da sich die Menge des pro Zeiteinheit eliminierten Arzneimittels mit der Konzentration des Arzneimittels im Blut ändert.

Die Clearance kann sich auf das Plasmavolumen beziehen, aus dem die Substanz pro Zeiteinheit entfernt (dh gelöscht ) wird, oder in einigen Fällen können interkompartimentäre Clearances diskutiert werden, wenn man sich auf die Umverteilung zwischen Körperkompartimenten wie Plasma, Muskel und Fett bezieht .

Definition

In Bezug auf die Nierenfunktion wird als Clearance die aus dem Blut gefilterte Flüssigkeitsmenge, die von den Nieren verarbeitet wird, oder die pro Zeit gereinigte Blutmenge verstanden, da sie die Einheit eines Volumenstroms [ Volumen pro Einheit Zeit ]. Es bezieht sich jedoch nicht auf einen realen Wert; "Die Niere entfernt eine Substanz nicht vollständig aus dem gesamten renalen Plasmafluss." Aus Sicht des Stofftransports und physiologisch ist der volumetrische Blutfluss (zum Dialysegerät und/oder zur Niere) nur einer von mehreren Faktoren, die die Blutkonzentration und die Entfernung einer Substanz aus dem Körper bestimmen. Andere Faktoren umfassen den Stoffübergangskoeffizienten , den Dialysatfluss und den Dialysatrezirkulationsfluss für die Hämodialyse und die glomeruläre Filtrationsrate und die tubuläre Reabsorptionsrate für die Niere. Eine physiologische Interpretation der Clearance (im Steady-State) ist, dass die Clearance ein Verhältnis der Massenbildung und der Blut- (oder Plasma- ) Konzentration ist .

Seine Definition folgt aus der Differentialgleichung , die den exponentiellen Zerfall beschreibt und verwendet wird, um die Nierenfunktion und die Funktion der Hämodialysemaschine zu modellieren :

${\displaystyle V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

( 1 )

Wo:

• ${\displaystyle {\dot {m}}}$ ist die Massenbildungsrate des Stoffes - angenommen als konstant, dh nicht zeitabhängig (gleich Null für Fremdstoffe/Arzneimittel) [mmol/min] oder [mol/s]
• t ist die Dialysezeit oder die Zeit seit Injektion der Substanz/des Medikaments [min] oder [s]
• V ist das Verteilungsvolumen oder das Gesamtkörperwasser [L] oder [m ³ ]
• K ist die Clearance [mL/min] oder [m ³ /s]
• C ist die Konzentration [mmol/L] oder [mol/m ³ ] (in den USA oft [mg/mL])

Aus den obigen Definitionen folgt, dass die Konzentration nach der Zeit die erste Ableitung ist , dh die Konzentrationsänderung mit der Zeit. ${\displaystyle {\frac {dC}{dt}}}$

Es wird aus einer Massenbilanz abgeleitet.

Die Clearance einer Substanz wird manchmal als Kehrwert der Zeitkonstante ausgedrückt , die ihre Entfernungsrate aus dem Körper dividiert durch ihr Verteilungsvolumen (oder das gesamte Körperwasser ) beschreibt.

Im stationären Zustand ist sie definiert als die Massenerzeugungsrate einer Substanz (die der Massenentfernungsrate entspricht) geteilt durch ihre Konzentration im Blut .

Clearance, Halbwertszeit und Verteilungsvolumen

Es besteht ein wichtiger Zusammenhang zwischen Clearance, Eliminationshalbwertszeit und Verteilungsvolumen. Die Eliminationsratenkonstante eines Arzneimittels Κel entspricht der Gesamtclearance geteilt durch das Verteilungsvolumen (Κel=Clges/Vd) (beachten Sie die Verwendung von Cl und nicht Κ, nicht zu verwechseln mit Κel). Aber Κel ist auch äquivalent zu ln2 geteilt durch die Eliminationsrate Halbwertszeit t1/2 (Κel=ln2t1/2). Somit ist Cltot = ln2 Vd/t1/2. Dies bedeutet beispielsweise, dass eine Erhöhung der Gesamtclearance bei konstantem Verteilungsvolumen zu einer Verringerung der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Ableitung dieser Gleichungen findet sich zB in Rang and Dale's Pharmacology

Wirkung der Plasmaproteinbindung

Bei Substanzen, die eine erhebliche Plasmaproteinbindung aufweisen , ist die Clearance im Allgemeinen abhängig von der Gesamtkonzentration (frei + proteingebunden) und nicht von der freien Konzentration.

Die meisten Plasmasubstanzen haben in erster Linie ihre freie Konzentration reguliert, die somit gleich bleibt, so dass eine starke Proteinbindung die Gesamtplasmakonzentration (frei + proteingebunden) erhöht. Dies verringert die Clearance im Vergleich zu dem, was der Fall gewesen wäre, wenn die Substanz nicht an Proteine ​​binden würde. Die Massenentfernungsrate ist jedoch dieselbe, da sie nur von der Konzentration der freien Substanz abhängt und unabhängig von der Plasmaproteinbindung ist, selbst wenn die Konzentration der Plasmaproteine im distalen Nierenglomerulus ansteigt, wenn das Plasma in die Bowman-Kapsel gefiltert wird , da die relativen Konzentrationserhöhungen von Substanzprotein und nicht besetztem Protein gleich sind und daher keine Nettobindung oder Dissoziation von Substanzen von Plasmaproteinen ergeben, wodurch eine konstante Plasmakonzentration an freier Substanz im gesamten Glomerulus gegeben wäre, die auch so gewesen wäre der Fall ohne Plasmaproteinbindung.

An anderen Stellen als den Nieren jedoch, wo die Clearance eher durch Membrantransportproteine als durch Filtration erfolgt, kann eine ausgedehnte Plasmaproteinbindung die Clearance erhöhen, indem die Konzentration der freien Substanz im gesamten Kapillarbett ziemlich konstant gehalten wird, wodurch eine Abnahme der Clearance aufgrund einer verringerten Konzentration gehemmt wird freier Substanz durch die Kapillare.

Ableitung der Gleichung

Gleichung 1 wird aus einer Massenbilanz abgeleitet :

${\displaystyle \Delta m_{\text{body}}=(-{\dot {m}}_{\text{out}}+{\dot {m}}_{\text{in}}+{\ Punkt {m}}_{\text{gen.}})\Delta t}$

( 2 )

wo:

• ${\displaystyle \Delta t}$ ist ein Zeitraum
• ${\displaystyle \Delta m_{\text{body}}}$ die Massenänderung des Toxins im Körper während ${\displaystyle \Delta t}$
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{in}}}$ ist die Toxinaufnahmerate
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{out}}}$ ist die Toxinentfernungsrate
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{gen.}}}$ ist die Toxinerzeugungsrate

In Worten besagt die obige Gleichung:

Die Veränderung der Masse eines Toxins im Körper ( ) während einiger Zeit entspricht der Toxinaufnahme plus der Toxinbildung minus der Toxinentfernung.${\displaystyle \Delta m}$${\displaystyle \Delta t}$

Schon seit

${\displaystyle m_{\text{body}}=C\cdot V}$

( 3 )

und

${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{out}}=K\cdot C}$

( 4 )

Gleichung A1 kann umgeschrieben werden als:

${\displaystyle \Updelta (C\cdot V)=\left(-K\cdot C+{\dot {m}}_{\text{in}}+{\dot {m}}_{\text{gen. }}\rechts)\Delta t}$

( 5 )

Wenn man die in und gen. Terme zusammen, dh und dividiert durch das Ergebnis ergibt eine Differenzengleichung : ${\displaystyle {\dot{m}}={\dot{m}}_{\text{in}}+{\dot{m}}_{\text{gen.}}}$${\displaystyle \Delta t}$

${\displaystyle {\frac {\Updelta (C\cdot V)}{\Updelta t}}=-K\cdot C+{\dot{m}}}$

( 6 )

Wendet man den Grenzwert an , erhält man eine Differentialgleichung: ${\displaystyle \Delta t\to 0}$

${\displaystyle {\frac {d(C\cdot V)}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

( 7 )

Mit der Produktregel kann dies wie folgt umgeschrieben werden:

${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}+V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

( 8 )

Geht man davon aus, dass die Volumenänderung nicht signifikant ist, also ergibt sich Gleichung 1 : ${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=0}$

Lösung der Differentialgleichung

Die allgemeine Lösung der obigen Differentialgleichung (1) lautet:

${\displaystyle C={\frac {\dot{m}}{K}}+\left(C_{o}-{\frac {\dot {m}}{K}}\right)e^{-{ \frac {K\cdot t}{V}}}}$

( 9 )

Wo:

• C _o ist die Konzentration zu Beginn der Dialyse oder die Anfangskonzentration der Substanz/des Arzneimittels (nach der Verteilung) [mmol/L] oder [mol/m ³ ]
• e ist die Basis des natürlichen Logarithmus

Stationäre Lösung

Die Lösung der obigen Differentialgleichung ( 9 ) zur Zeit unendlich (stationärer Zustand) lautet:

${\displaystyle C_{\infty}={\frac {\dot {m}}{K}}}$

( 10a )

Die obige Gleichung ( 10a ) kann umgeschrieben werden als:

${\displaystyle K={\frac {\dot {m}}{C_{\infty}}}}$

( 10b )

Die obige Gleichung ( 10b ) macht den Zusammenhang zwischen Massenabtrag und Spiel deutlich . Es besagt, dass (bei konstanter Massenerzeugung) Konzentration und Clearance umgekehrt zueinander variieren . Bei Anwendung auf Kreatinin (dh Kreatinin-Clearance ) folgt aus der Gleichung, dass bei einer Verdoppelung des Serumkreatinins die Clearance halbiert und bei einer Vervierfachung der Serumkreatinin-Clearance geviertelt wird.

Messung der renalen Clearance

Die renale Clearance kann mit einer zeitlich abgestimmten Urinsammlung und einer Analyse seiner Zusammensetzung mit Hilfe der folgenden Gleichung (die sich direkt aus der Ableitung von ( 10b ) ergibt) gemessen werden :

${\displaystyle K={\frac {C_{U}\cdot Q}{C_{B}}}}$

( 11 )

Wo:

• K ist die Clearance [ml/min]
• C _U ist die Urinkonzentration [mmol/L] (in den USA oft [mg/mL])
• Q ist der Urinfluss (Volumen/Zeit) [ml/min] (oft [ml/24 h])
• C _B ist die Plasmakonzentration [mmol/L] (in den USA oft [mg/mL])

Wenn die Substanz "C" Kreatinin ist, eine körpereigene Chemikalie, die nur durch Filtration ausgeschieden wird, ist die Clearance eine Annäherung an die glomeruläre Filtrationsrate . Die Inulin- Clearance wird weniger häufig verwendet, um die glomeruläre Filtrationsrate genau zu bestimmen.

Hinweis - die obige Gleichung ( 11 ) gilt nur für den stationären Zustand. Wenn die zu klärende Substanz keine konstante Plasmakonzentration (dh nicht im Steady-State) aufweist, muss K aus der (vollen) Lösung der Differentialgleichung ( 9 ) ermittelt werden.

Siehe auch

Verweise

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