Endocannabinoidsystem - Endocannabinoid system

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Das Endocannabinoidsystem ( ECS ) ist ein biologisches System zusammengesetzt endocannabinoids , welche endogene lipid -basierte retrograden Neurotransmittern dass binden an Cannabinoid - Rezeptoren (CBRs) und Cannabinoid - Rezeptorproteine, die während der Vertebraten exprimiert werden , zentrales Nervensystem (einschließlich des Gehirns ) und peripheres Nervensystem . Das Endocannabinoidsystem befindet sich noch in der Vorforschung , kann jedoch an der Regulierung physiologischer und kognitiver Prozesse wie Fruchtbarkeit , Schwangerschaft , prä- und postnatale Entwicklung, verschiedenen Aktivitäten des Immunsystems, Appetit , Schmerzempfindung , Stimmung und Gedächtnis sowie an der Vermittlung beteiligt sein die pharmakologischen Wirkungen von Cannabis .

Zwei primäre Cannabinoidrezeptoren wurden identifiziert: CB1 , erstmals 1990 kloniert; und CB2 , geklont 1993 CB1 - Rezeptoren sind hauptsächlich im Gehirn und im Nervensystem als auch in peripheren Organen und Geweben gefunden wird , und ist das Haupt molekulare Ziel des endogenen partiellen Agonisten , Anandamid (AEA), sowie exogener THC , der bekannteste Wirkstoff von Cannabis. Endocannabinoid 2-Arachidonoylglycerin (2-AG), das im Gehirn 170-fach häufiger vorkommt als AEA, wirkt an beiden CB-Rezeptoren als vollständiger Agonist. Cannabidiol (CBD) ist ein Phytocannabinoid, das bei beiden CBRs als eher schwacher Antagonist und bei TRPV1 als stärkerer Agonist und bei TRPM8 als stärkerer Antagonist wirkt . Es ist auch bekannt, dass es sich bei CB1 um einen negativen allosterischen Modulator handelt . Es wurde festgestellt, dass CBD einigen der negativen Nebenwirkungen von THC entgegenwirkt.

Grundlegende Übersicht

Das Endocannabinoidsystem umfasst im Großen und Ganzen:

Die Neuronen , Nervenbahnen und anderen Zellen, in denen diese Moleküle, Enzyme und einer oder beide Cannabinoidrezeptortypen gemeinsam kolokalisiert sind, umfassen das Endocannabinoidsystem.

Das Endocannabinoidsystem wurde mit genetischen und pharmakologischen Methoden untersucht. Diese Studien haben gezeigt, dass Cannabinoide als Neuromodulatoren für eine Vielzahl von Prozessen wirken, einschließlich motorischem Lernen , Appetit und Schmerzempfindung , neben anderen kognitiven und physischen Prozessen. Die Lokalisierung des CB1-Rezeptors im Endocannabinoidsystem weist eine sehr große Überlappung mit dem orexinergen Projektionssystem auf , das viele der gleichen physischen und kognitiven Funktionen vermittelt. Darüber hinaus ist CB1 auf Orexin-Projektionsneuronen im lateralen Hypothalamus und vielen Ausgangsstrukturen des Orexin-Systems kolokalisiert , wo sich die Rezeptoren CB1 und Orexinrezeptor 1 (OX1) physikalisch und funktionell zu dem CB1-OX1- Rezeptor-Heterodimer verbinden .

Expression von Rezeptoren

Cannabinoid-Bindungsstellen existieren im gesamten zentralen und peripheren Nervensystem. Die beiden wichtigsten Rezeptoren für Cannabinoide sind die CB 1 - und CB 2 -Rezeptoren, die überwiegend im Gehirn bzw. im Immunsystem exprimiert werden. Die Expressionsdichte variiert je nach Spezies und korreliert mit der Wirksamkeit, die Cannabinoide bei der Modulation spezifischer Aspekte des Verhaltens in Bezug auf den Expressionsort haben werden. Beispielsweise liegt bei Nagetieren die höchste Konzentration an Cannabinoid-Bindungsstellen in den Basalganglien und im Kleinhirn , Regionen des Gehirns, die an der Initiierung und Koordination der Bewegung beteiligt sind. Beim Menschen existieren Cannabinoidrezeptoren in diesen Regionen in viel geringerer Konzentration, was erklärt, warum Cannabinoide eine größere Wirksamkeit bei der Veränderung der motorischen Bewegungen von Nagetieren besitzen als beim Menschen.

Eine kürzlich durchgeführte Analyse der Cannabinoidbindung in CB 1 - und CB 2 -Rezeptor- Knockout-Mäusen ergab eine Cannabinoidreaktivität, selbst wenn diese Rezeptoren nicht exprimiert wurden, was darauf hinweist, dass möglicherweise ein zusätzlicher Bindungsrezeptor im Gehirn vorhanden ist. Die Bindung wurde durch 2-Arachidonoylglycerin (2-AG) am TRPV1- Rezeptor gezeigt, was darauf hindeutet, dass dieser Rezeptor ein Kandidat für die etablierte Reaktion sein könnte.

Zusätzlich zu CB1 und CB2 ist bekannt, dass bestimmte Orphan-Rezeptoren auch Endocannabinoide binden, einschließlich GPR18 , GPR55 (ein Regulator der Neuroimmunfunktion ) und GPR119 . Es wurde auch festgestellt, dass CB1 in Orexin-Neuronen mit OX1 , dem CB1-OX1-Rezeptor, ein funktionelles menschliches Rezeptor-Heterodimer bildet, das das Fütterungsverhalten und bestimmte physikalische Prozesse wie Cannabinoid-induzierte Pressorreaktionen vermittelt, von denen bekannt ist, dass sie durch Signalübertragung im rostralen Ventrolateral auftreten Medulla .

Synthese, Freisetzung und Abbau von Endocannabinoiden

Während der Neurotransmission setzt das prä-synaptische Neuron Neurotransmitter in den synaptischen Spalt frei , die an verwandte Rezeptoren binden, die auf dem postsynaptischen Neuron exprimiert werden. Basierend auf der Wechselwirkung zwischen Sender und Rezeptor können Neurotransmitter eine Vielzahl von Effekten in der postsynaptischen Zelle auslösen, wie z. B. Erregung, Hemmung oder Initiierung von Second-Messenger- Kaskaden. Basierend auf der Zelle können diese Effekte zur Synthese der endogenen Cannabinoide Anandamid oder 2-AG vor Ort durch einen Prozess führen, der nicht ganz klar ist, aber aus einer Erhöhung des intrazellulären Kalziums resultiert. Die Expression scheint exklusiv zu sein, so dass beide Arten von Endocannabinoiden nicht co-synthetisiert werden. Dieser Ausschluss basiert auf einer synthetisierungsspezifischen Kanalaktivierung: Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass im Bettkern der Stria terminalis der Kalziumeintritt durch spannungsempfindliche Kalziumkanäle einen Strom vom L-Typ erzeugte, der zur 2-AG-Produktion führte, während mGluR1 aktiviert wurde / 5 Rezeptoren lösten die Synthese von Anandamid aus.

Es gibt Hinweise darauf, dass der durch Depolarisation induzierte Zufluss von Calcium in das postsynaptische Neuron die Aktivierung eines Enzyms namens Transacylase verursacht . Es wird vorgeschlagen, dass dieses Enzym den ersten Schritt der Endocannabinoid-Biosynthese durch Umwandlung von Phosphatidylethanolamin , einem membranresidenten Phospholipid, in N- Acylphosphatidylethanolamin (NAPE) katalysiert . Experimente haben gezeigt, dass Phospholipase D NAPE spaltet, um Anandamid zu ergeben. Dieser Prozess wird durch Gallensäuren vermittelt . Bei NAPE-Phospholipase D ( NAPEPLD ) -Knockout-Mäusen ist die Spaltung von NAPE in niedrigen Calciumkonzentrationen verringert, jedoch nicht aufgehoben, was darauf hindeutet, dass mehrere unterschiedliche Wege an der Anandamidsynthese beteiligt sind. Die Synthese von 2-AG ist weniger etabliert und erfordert weitere Forschung.

Sobald Botenstoffe durch einen mutmaßlichen Endocannabinoid-Transporter in den extrazellulären Raum freigesetzt werden, sind sie anfällig für die Inaktivierung von Gliazellen . Endocannabinoide werden von einem Transporter auf der Gliazelle aufgenommen und durch Fettsäureamidhydrolase (FAAH) abgebaut , die Anandamid in Arachidonsäure und Ethanolamin oder Monoacylglycerollipase (MAGL) und 2-AG in Arachidonsäure und Glycerin spaltet . Während Arachidonsäure ein Substrat für die Leukotrien- und Prostaglandinsynthese ist , ist unklar, ob dieses abbauende Nebenprodukt einzigartige Funktionen im Zentralnervensystem hat . Neue Daten auf diesem Gebiet deuten auch darauf hin, dass FAAH in postsynaptischen Neuronen exprimiert wird, die zu präsynaptischen Neuronen komplementär sind, die Cannabinoidrezeptoren exprimieren, was die Schlussfolgerung stützt, dass es einen wesentlichen Beitrag zur Clearance und Inaktivierung von Anandamid und 2-AG nach Endocannabinoid-Wiederaufnahme leistet. Eine neuropharmakologische Studie zeigte, dass ein FAAH-Inhibitor (URB597) die Anandamidspiegel im Gehirn von Nagetieren und Primaten selektiv erhöht. Solche Ansätze könnten zur Entwicklung neuer Medikamente mit analgetischen, anxiolytischen und antidepressiven Wirkungen führen, die nicht mit offensichtlichen Anzeichen einer Missbrauchshaftung einhergehen.

Bindungs- und intrazelluläre Wirkungen

Cannabinoidrezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die sich auf der prä-synaptischen Membran befinden. Während es einige Veröffentlichungen gab, die die gleichzeitige Stimulation von Dopamin- und CB 1 -Rezeptoren mit einem akuten Anstieg der Produktion von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in Verbindung brachten, wird allgemein angenommen, dass die Aktivierung von CB 1 über Cannabinoide eine Abnahme der cAMP-Konzentration durch Hemmung von Adenylyl verursacht Cyclase und ein Anstieg der Konzentration der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAP-Kinase). Die relative Wirksamkeit verschiedener Cannabinoide bei der Hemmung der Adenylylcyclase korreliert mit ihrer unterschiedlichen Wirksamkeit in Verhaltenstests. Dieser Hemmung von cAMP folgt die Phosphorylierung und anschließende Aktivierung nicht nur einer Reihe von MAP-Kinasen ( p38 / p42 / p44 ), sondern auch des PI3 / PKB- und MEK / ERK-Weges . Ergebnisse aus Ratten - Hippocampus - Gen - Chip - Daten nach dem akuten Verabreichung von Tetrahydrocannabinol (THC) zeigten einen Anstieg in der Expression von Transkripten kodiert , basisches Myelinprotein , endoplasmatische Proteine, Cytochrom - Oxidase und zwei Zelladhäsionsmoleküle: NCAM und SC1 ; Expressionsabnahmen wurden sowohl bei Calmodulin- als auch bei ribosomalen RNAs beobachtet . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die CB1-Aktivierung die Aktivität von Transkriptionsfaktoren wie c-Fos und Krox-24 erhöht .

Bindung und neuronale Erregbarkeit

Die molekularen Mechanismen von CB 1 -vermittelten Änderungen der Membranspannung wurden ebenfalls eingehend untersucht. Cannabinoide reduzieren den Calciumeinstrom, indem sie die Aktivität spannungsabhängiger Calciumkanäle vom N- , P / Q- und L-Typ blockieren . Zusätzlich zur Wirkung auf Kalziumkanäle wurde gezeigt, dass die Aktivierung von Gi / o und Gs , den beiden am häufigsten an Cannabinoidrezeptoren gekoppelten G-Proteinen, die Kaliumkanalaktivität moduliert . Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung von CB 1 den Kaliumionenfluss durch GIRKs , eine Familie von Kaliumkanälen, spezifisch erleichtert . Immunhistochemische Experimente zeigten, dass CB 1 zusammen mit GIRK- und Kv1.4- Kaliumkanälen lokalisiert ist , was darauf hindeutet, dass diese beiden in physiologischen Kontexten interagieren können.

Im Zentralnervensystem beeinflussen CB 1 -Rezeptoren die neuronale Erregbarkeit und reduzieren den eingehenden synaptischen Input. Dieser als präsynaptische Hemmung bekannte Mechanismus tritt auf, wenn ein postsynaptisches Neuron Endocannabinoide in retrograder Übertragung freisetzt, die dann an Cannabinoidrezeptoren am präsynaptischen Terminal binden. CB 1 -Rezeptoren reduzieren dann die Menge des freigesetzten Neurotransmitters, so dass eine nachfolgende Anregung im präsynaptischen Neuron zu verminderten Auswirkungen auf das postsynaptische Neuron führt. Es ist wahrscheinlich, dass die präsynaptische Hemmung viele der oben aufgeführten Ionenkanalmechanismen verwendet, obwohl neuere Erkenntnisse gezeigt haben, dass CB 1 -Rezeptoren auch die Neurotransmitterfreisetzung durch einen Nicht-Ionenkanalmechanismus regulieren können, dh durch Gi / o-vermittelte Hemmung der Adenylylcyclase und Proteinkinase A . Es wurde über direkte Auswirkungen von CB 1 -Rezeptoren auf die Erregbarkeit der Membran berichtet, die sich stark auf das Brennen kortikaler Neuronen auswirken. Eine Reihe von Verhaltensexperimenten zeigte, dass NMDAR , ein ionotroper Glutamatrezeptor , und die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluRs) zusammen mit CB 1 eine Analgesie bei Mäusen induzieren , obwohl der diesem Effekt zugrunde liegende Mechanismus unklar ist.

Mögliche Funktionen

Erinnerung

Mit Tetrahydrocannabinol (THC) behandelte Mäuse zeigen eine Unterdrückung der Langzeitpotenzierung im Hippocampus, ein Prozess, der für die Bildung und Speicherung des Langzeitgedächtnisses wesentlich ist. Diese Ergebnisse können mit anekdotischen Hinweisen übereinstimmen, die darauf hindeuten, dass das Rauchen von Cannabis das Kurzzeitgedächtnis beeinträchtigt. In Übereinstimmung mit diesem Befund zeigen Mäuse ohne den CB 1 -Rezeptor ein verbessertes Gedächtnis und eine langfristige Potenzierung, was darauf hinweist, dass das Endocannabinoidsystem eine entscheidende Rolle bei der Auslöschung alter Erinnerungen spielen kann. Eine Studie ergab, dass die hochdosierte Behandlung von Ratten mit dem synthetischen Cannabinoid HU-210 über mehrere Wochen zu einer Stimulierung des Nervenwachstums in der Hippocampusregion der Ratten führte , einem Teil des limbischen Systems, der eine Rolle bei der Bildung von deklarativen und räumlichen Faktoren spielt Erinnerungen , untersuchte aber nicht die Auswirkungen auf das Kurzzeit- oder Langzeitgedächtnis. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die Auswirkungen von Endocannabinoiden auf die verschiedenen Hirnnetzwerke, die an Lernen und Gedächtnis beteiligt sind, variieren können.

Rolle bei der Hippocampusneurogenese

Im erwachsenen Gehirn erleichtert das Endocannabinoidsystem die Neurogenese von Hippocampus- Granulatzellen . In der subgranularen Zone des Gyrus dentatus führen multipotente neurale Vorläufer (NP) zu Tochterzellen , die über mehrere Wochen zu Granulatzellen reifen, deren Axone zu Dendriten in der CA3- Region projizieren und auf diese synapsen . Es wurde gezeigt, dass NPs im Hippocampus Fettsäureamidhydrolase (FAAH) besitzen, CB 1 exprimieren und 2-AG verwenden. Interessanterweise fördert die CB 1 -Aktivierung durch endogene oder exogene Cannabinoide die NP-Proliferation und -Differenzierung; Diese Aktivierung fehlt bei CB 1- Knockouts und wird in Gegenwart eines Antagonisten aufgehoben.

Induktion einer synaptischen Depression

Es ist bekannt, dass Endocannabinoide die synaptische Plastizität beeinflussen , und es wird insbesondere angenommen, dass sie eine langfristige Depression vermitteln (LTD, die sich auf neuronales Brennen bezieht, nicht auf psychische Depression). Eine kurzfristige Depression (STD) wurde ebenfalls beschrieben (siehe nächster Absatz). Es wurde erstmals im Striatum berichtet , dass dieses System in mehreren anderen Hirnstrukturen wie dem Nucleus accumbens, der Amygdala, dem Hippocampus, der Großhirnrinde, dem Kleinhirn, dem ventralen Tegmentbereich (VTA), dem Hirnstamm und dem oberen Kollikulus funktioniert. Typischerweise werden diese retrograden Transmitter vom postsynaptischen Neuron freigesetzt und induzieren eine synaptische Depression durch Aktivierung der präsynaptischen CB1-Rezeptoren.

Es wurde ferner vorgeschlagen, dass verschiedene Endocannabinoide, dh 2-AG und Anandamid, verschiedene Formen der synaptischen Depression durch verschiedene Mechanismen vermitteln könnten. Die mit dem Bettkern der Stria terminalis durchgeführte Studie ergab, dass die Dauerhaftigkeit der depressiven Wirkungen durch zwei verschiedene Signalwege vermittelt wurde, die auf der Art des aktivierten Rezeptors basierten. Es wurde gefunden, dass 2-AG auf präsynaptische CB 1 -Rezeptoren wirkt, um retrograde STD nach Aktivierung von Calciumkanälen vom L-Typ zu vermitteln, während Anandamid nach Aktivierung von mGluR5 synthetisiert wurde und autokrine Signale auf postsynapische TRPV1- Rezeptoren auslöste , die LTD induzierten. Diese Ergebnisse bieten dem Gehirn einen direkten Mechanismus zur selektiven Hemmung der neuronalen Erregbarkeit über variable Zeitskalen. Durch die selektive Internalisierung verschiedener Rezeptoren kann das Gehirn die Produktion spezifischer Endocannabinoide begrenzen, um eine Zeitskala entsprechend seinen Bedürfnissen zu bevorzugen.

Appetit

Hinweise auf die Rolle des Endocannabinoidsystems bei der Nahrungssuche stammen aus verschiedenen Cannabinoidstudien. Neue Daten legen nahe, dass THC über CB 1 -Rezeptoren in den hypothalamischen Kernen wirkt , um den Appetit direkt zu steigern. Es wird angenommen, dass hypothalamische Neuronen tonisch Endocannabinoide produzieren, die den Hunger streng regulieren . Die Menge der produzierten Endocannabinoide korreliert umgekehrt mit der Menge an Leptin im Blut. Beispielsweise werden Mäuse ohne Leptin nicht nur massiv fettleibig, sondern exprimieren auch ungewöhnlich hohe Spiegel an hypothalamischen Endocannabinoiden als Kompensationsmechanismus. In ähnlicher Weise wurde die Nahrungsaufnahme verringert , wenn diese Mäuse mit inversen Endocannabinoid-Agonisten wie Rimonabant behandelt wurden. Wenn der CB 1 -Rezeptor bei Mäusen ausgeschaltet wird , neigen diese Tiere dazu, schlanker und weniger hungrig zu sein als Wildtyp-Mäuse. Eine verwandte Studie untersuchte die Wirkung von THC auf den hedonischen (Lust-) Wert von Lebensmitteln und fand eine erhöhte Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens und ein erhöhtes lustbedingtes Verhalten nach Verabreichung einer Saccharoselösung. Eine verwandte Studie ergab, dass Endocannabinoide die Geschmackswahrnehmung in Geschmackszellen beeinflussen. In Geschmackszellen wurde gezeigt, dass Endocannabinoide die Stärke der neuronalen Signalübertragung für süße Geschmäcker selektiv erhöhen, während Leptin die Stärke derselben Reaktion verringert. Obwohl weiterer Forschungsbedarf besteht, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Cannabinoidaktivität im Hypothalamus und im Nucleus accumbens mit dem appetitlichen Verhalten bei der Nahrungssuche zusammenhängt.

Energiebilanz und Stoffwechsel

Es wurde gezeigt, dass das Endocannabinoidsystem eine homöostatische Rolle spielt, indem es verschiedene Stoffwechselfunktionen wie Energiespeicherung und Nährstofftransport steuert. Es wirkt auf periphere Gewebe wie Adipozyten , Hepatozyten , den Magen-Darm-Trakt , die Skelettmuskulatur und die endokrine Bauchspeicheldrüse . Es wurde auch in die Modulation der Insulinsensitivität einbezogen . Durch all dies kann das Endocannabinoidsystem eine Rolle bei klinischen Zuständen wie Fettleibigkeit , Diabetes und Atherosklerose spielen , was ihm auch eine kardiovaskuläre Rolle geben kann.

Stress-Reaktion

Während die Sekretion von Glukokortikoiden als Reaktion auf stressige Reize eine adaptive Reaktion ist, die ein Organismus benötigt, um angemessen auf einen Stressor zu reagieren, kann eine anhaltende Sekretion schädlich sein. Das Endocannabinoidsystem wurde in die Gewöhnung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) an wiederholte Exposition gegenüber Rückhaltestress verwickelt . Studien haben eine differentielle Synthese von Anandamid und 2-AG bei tonischem Stress gezeigt. Entlang der Achse wurde eine Abnahme von Anandamid festgestellt, die zur basalen Hypersekretion von Corticosteron beitrug . Im Gegensatz dazu wurde in der Amygdala nach wiederholtem Stress ein Anstieg der 2-AG festgestellt, der negativ mit der Stärke der Corticosteronreaktion korrelierte. Alle Effekte wurden durch die CB abgeschafft 1 Antagonisten AM251 , die Schlussfolgerung stützt , dass diese Effekte Cannabinoid-Rezeptor - abhängig waren. Diese Ergebnisse zeigen, dass Anandamid und 2-AG die Reaktion der HPA-Achse auf Stress unterschiedlich regulieren: Während die Gewöhnung der stressinduzierten HPA-Achse über 2-AG eine übermäßige Sekretion von Glukokortikoiden auf nicht bedrohliche Reize verhindert, resultiert die Zunahme der basalen Corticosteronsekretion aus Ein verringertes Anandamid ermöglicht eine erleichterte Reaktion der HPA-Achse auf neuartige Stimuli.

Erforschung, soziales Verhalten und Angst

Diese gegensätzlichen Effekte zeigen die Bedeutung des Endocannabinoid - Systems bei der Regulierung der Angst -abhängigen Verhalten. Die Ergebnisse legen nahe, dass glutamaterge Cannabinoidrezeptoren nicht nur für die Vermittlung von Aggression verantwortlich sind, sondern auch eine anxiolytische Funktion erzeugen, indem sie übermäßige Erregung hemmen: Übermäßige Erregung erzeugt Angst, die die Mäuse daran hindert, sowohl lebhafte als auch leblose Objekte zu erforschen. Im Gegensatz dazu scheinen GABAerge Neuronen eine anxiogen-ähnliche Funktion zu steuern, indem sie die inhibitorische Transmitterfreisetzung begrenzen. Zusammengenommen scheinen diese beiden Neuronensätze dazu beizutragen, das allgemeine Erregungsgefühl des Organismus in neuartigen Situationen zu regulieren.

Immunsystem

In Laborexperimenten hatte die Aktivierung von Cannabinoidrezeptoren einen Einfluss auf die Aktivierung von GTPasen in Makrophagen , Neutrophilen und Knochenmarkszellen . Diese Rezeptoren waren auch an der Migration von B-Zellen in die Randzone und der Regulierung der IgM- Spiegel beteiligt.

Weibliche Fortpflanzung

Der sich entwickelnde Embryo exprimiert zu Beginn der Entwicklung Cannabinoidrezeptoren, die auf Anandamid reagieren, das in der Gebärmutter ausgeschieden wird . Diese Signalübertragung ist wichtig für die Regulierung des Zeitpunkts der Embryonalimplantation und der Uterusrezeptivität. Bei Mäusen wurde gezeigt, dass Anandamid die Wahrscheinlichkeit einer Implantation in die Uteruswand moduliert. Beispielsweise steigt beim Menschen die Wahrscheinlichkeit einer Fehlgeburt, wenn die Anandamidspiegel im Uterus zu hoch oder zu niedrig sind. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Einnahme von exogenen Cannabinoiden (z. B. Cannabis ) die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft bei Frauen mit hohen Anandamidspiegeln verringern und alternativ die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft bei Frauen mit zu niedrigen Anandamidspiegeln erhöhen kann.

Vegetatives Nervensystem

Die periphere Expression von Cannabinoidrezeptoren veranlasste die Forscher, die Rolle von Cannabinoiden im autonomen Nervensystem zu untersuchen . Untersuchungen ergaben, dass der CB 1 -Rezeptor präsynaptisch von Motoneuronen exprimiert wird, die viszerale Organe innervieren. Cannabinoid-vermittelte Hemmung elektrischer Potentiale führt zu einer Verringerung der Noradrenalinfreisetzung aus Nerven des sympathischen Nervensystems . Andere Studien haben ähnliche Effekte bei der Endocannabinoid-Regulation der Darmmotilität gefunden, einschließlich der Innervation glatter Muskeln, die mit dem Verdauungs-, Harn- und Fortpflanzungssystem verbunden sind.

Analgesie

Am Rückenmark unterdrücken Cannabinoide durch schädliche Reize hervorgerufene Reaktionen von Neuronen im Rückenhorn, möglicherweise durch Modulation des absteigenden Noradrenalin- Inputs vom Hirnstamm . Da viele dieser Fasern hauptsächlich GABAerge Fasern sind , führt die Cannabinoidstimulation in der Wirbelsäule zu einer Enthemmung, die die Noradrenalinfreisetzung und die Abschwächung der Verarbeitung schädlicher Reize in der Peripherie und im Ganglion der Rückenwurzel erhöhen sollte .

Das bei Schmerzen am meisten erforschte Endocannabinoid ist Palmitoylethanolamid . Palmitoylethanolamid ist ein mit Anandamid verwandtes Fettamin, das jedoch gesättigt ist. Obwohl ursprünglich angenommen wurde, dass Palmitoylethanolamid an den CB1- und den CB2-Rezeptor binden würde, wurde später festgestellt, dass die wichtigsten Rezeptoren der PPAR-alpha- Rezeptor, der TRPV- Rezeptor und der GPR55-Rezeptor. Palmitoylethanolamid wurde hinsichtlich seiner analgetischen Wirkung bei einer Vielzahl von Schmerzindikationen untersucht und als sicher und wirksam befunden.

Es wurde entdeckt, dass die Modulation des Endocannabinoidsystems durch Metabolismus zu N-Arachidinoylphenolamin (AM404), einem endogenen Cannabinoid-Neurotransmitter, ein Mechanismus für die Analgesie durch Paracetamol (Paracetamol) ist.

Endocannabinoide sind an Placebo- induzierten Analgesie-Reaktionen beteiligt.

Thermoregulierung

Es wurde gezeigt, dass Anandamid und N- Arachidonoyldopamin (NADA) auf temperaturempfindliche TRPV1- Kanäle wirken, die an der Thermoregulation beteiligt sind. TRPV1 wird durch den exogenen Liganden Capsaicin aktiviert , den aktiven Bestandteil von Chilischoten, der strukturell Endocannabinoiden ähnlich ist. NADA aktiviert den TRPV1-Kanal mit einer EC 50 von ungefähr 50 nM. Die hohe Wirksamkeit macht es zum mutmaßlichen endogenen TRPV1-Agonisten. Es wurde auch gefunden, dass Anandamid TRPV1 an sensorischen Neuronenterminals aktiviert und anschließend eine Vasodilatation verursacht . TRPV1 kann auch durch Methanandamid und Arachidonyl-2'-chlorethylamid (ACEA) aktiviert werden .

Schlafen

Eine erhöhte Endocannabinoid-Signalübertragung im Zentralnervensystem fördert schlafinduzierende Effekte. Es wurde gezeigt, dass die intercerebroventrikuläre Verabreichung von Anandamid bei Ratten die Wachsamkeit verringert und den Langsamschlaf und den REM-Schlaf erhöht . Es wurde auch gezeigt, dass die Verabreichung von Anandamid in das basale Vorderhirn von Ratten den Adenosinspiegel erhöht , was eine Rolle bei der Förderung des Schlafes und der Unterdrückung der Erregung spielt. Es wurde gezeigt, dass REM-Schlafentzug bei Ratten die CB1-Rezeptorexpression im Zentralnervensystem erhöht. Darüber hinaus besitzen Anandamidspiegel bei der Ratte einen zirkadianen Rhythmus , wobei die Spiegel in der Lichtphase des Tages höher sind, wenn Ratten normalerweise schlafen oder weniger aktiv sind, da sie nachtaktiv sind .

Körperliche Bewegung

Anandamid ist ein endogener Cannabinoid- Neurotransmitter, der an Cannabinoid-Rezeptoren bindet . Das ECS ist auch an der Vermittlung einiger physiologischer und kognitiver Auswirkungen freiwilliger körperlicher Bewegung bei Menschen und anderen Tieren beteiligt, z. B. an der Ausübung einer durch körperliche Betätigung verursachten Euphorie sowie an der Modulation der Bewegungsaktivität und der Motivationskraft für Belohnungen . Beim Menschen wurde festgestellt , dass die Plasmakonzentration bestimmter Endocannabinoide (dh Anandamid ) während körperlicher Aktivität ansteigt. Da Endocannabinoide die Blut-Hirn-Schranke effektiv durchdringen können , wurde vermutet, dass Anandamid zusammen mit anderen euphorisierenden Neurochemikalien zur Entwicklung einer durch körperliche Betätigung verursachten Euphorie beim Menschen beiträgt, einem Zustand, der umgangssprachlich als Runner's High bezeichnet wird .

Cannabinoide in Pflanzen

Das Endocannabinoidsystem basiert auf der molekularen phylogenetischen Verteilung scheinbar alter Lipide im Pflanzenreich , was auf die biosynthetische Plastizität und mögliche physiologische Rollen endocannabinoidähnlicher Lipide in Pflanzen hinweist , und der Nachweis von Arachidonsäure (AA) weist auf chemotaxonomische Verbindungen zwischen monophyletischen Gruppen mit gemeinsamen Vorfahren hin stammt aus der Zeit vor rund 500 Millionen Jahren ( Silurian ; Devonian ). Die phylogenetische Verteilung dieser Lipide kann zu den Umgebungsbedingungen , wie beispielsweise eine Folge von Interaktionen / Adaptionen seine chemischen Pflanzen pollinator Wechselwirkungen, die Kommunikation und die Abwehrmechanismen. Die beiden neuen EC-ähnlichen Molekülen aus der abgeleiteten Eicosatetraensäure juniperonic Säure, ein Omega-3 - strukturelle Isomere von AA, nämlich juniperoyl ethanolamid und 2-juniperoyl Glycerin (1/2-AG) in Gymnospermen , lycophytes und wenige monilophytes , show AA ist Ein evolutionär konserviertes Signalmolekül , das in Pflanzen auf Stress reagiert , der dem in tierischen Systemen ähnelt .

Siehe auch

Verweise

Externe Links