Endosom - Endosome

Kompartimente des Endozytoseweges
Elektronenmikroskopische Aufnahme von Endosomen in menschlichen HeLa-Zellen . Frühe Endosomen (E - markiert für EGFR, 5 Minuten nach Internalisierung und Transferrin), späte Endosomen/MVBs (M) und Lysosomen (L) sind sichtbar. Balken, 500 nm.

Endosomen sind eine Ansammlung von intrazellulären Sortierorganellen in eukaryontischen Zellen . Sie sind Teil des endozytischen Membrantransportweges, der aus dem trans-Golgi-Netzwerk stammt . Moleküle oder Liganden, die von der Plasmamembran internalisiert werden, können diesem Weg bis zu Lysosomen zum Abbau folgen oder im endozytischen Zyklus wieder in die Zellmembran zurückgeführt werden . Moleküle werden auch aus dem Trans-Golgi-Netzwerk zu Endosomen transportiert und entweder weiter zu Lysosomen oder recyceln zurück zum Golgi-Apparat .

Endosomen können in Abhängigkeit von ihrem Stadium nach der Internalisierung als früh, sortierend oder spät klassifiziert werden. Endosomen stellen ein wichtiges Sortierfach des Endomembransystems in Zellen dar.

Funktion

Endosomen bieten eine Umgebung für zu sortierendes Material, bevor es das abbauende Lysosom erreicht. Zum Beispiel wird Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) in die Zelle aufgenommen, indem es an den LDL-Rezeptor an der Zelloberfläche bindet. Beim Erreichen der frühen Endosomen dissoziiert das LDL vom Rezeptor und der Rezeptor kann an die Zelloberfläche rezykliert werden. Das LDL verbleibt im Endosom und wird zur Verarbeitung an Lysosomen abgegeben. LDL dissoziiert aufgrund der leicht angesäuerten Umgebung des frühen Endosoms, die von einer V-ATPase- Protonenpumpe mit vakuolärer Membran erzeugt wird . Auf der anderen Seite haben EGF und der EGF-Rezeptor eine pH-resistente Bindung, die bestehen bleibt, bis sie an Lysosomen für deren Abbau abgegeben wird. Der Mannose-6-Phosphat-Rezeptor trägt nach einem ähnlichen Mechanismus Liganden aus dem Golgi, die für das Lysosom bestimmt sind.

Typen

Es gibt drei verschiedene Arten von Endosomen: frühe Endosomen , späte Endosomen und Recycling-Endosomen . Sie werden durch die Zeit unterschieden, die das endozytierte Material benötigt, um sie zu erreichen, und durch Marker wie Rabs . Sie haben auch eine unterschiedliche Morphologie. Sobald endozytische Vesikel entschichtet sind, fusionieren sie mit frühen Endosomen. Frühe Endosomen reifen dann zu späten Endosomen, bevor sie mit Lysosomen fusionieren.

Frühe Endosomen reifen auf verschiedene Weise, um späte Endosomen zu bilden. Sie werden hauptsächlich durch die Aktivität der V-ATPase zunehmend sauer. Viele Moleküle, die recycelt werden, werden durch Konzentration in den tubulären Regionen der frühen Endosomen entfernt. Der Verlust dieser Tubuli an die Recyclingwege bedeutet, dass späten Endosomen meist Tubuli fehlen. Sie nehmen auch aufgrund der homotypischen Verschmelzung früher Endosomen zu größeren Vesikeln an Größe zu. Moleküle werden auch in kleinere Vesikel sortiert, die von der Perimetermembran in das Endosomenlumen knospen und intraluminale Vesikel (ILVs) bilden; dies führt zum multivesikulären Auftreten von späten Endosomen und wird daher auch als multivesikuläre Endosomen oder multivesikuläre Körper (MVBs) bezeichnet. Die Entfernung von Recyclingmolekülen wie Transferrin-Rezeptoren und Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren wird während dieser Zeit fortgesetzt, wahrscheinlich durch das Aussprossen von Vesikeln aus den Endosomen. Schließlich verlieren die Endosomen RAB5A und erwerben RAB7A , wodurch sie für die Fusion mit Lysosomen kompetent werden.

Es hat sich gezeigt, dass die Fusion von späten Endosomen mit Lysosomen zur Bildung eines „hybriden“ Kompartiments führt, mit Charakteristiken zwischen den beiden Quellkompartimenten. Lysosomen sind beispielsweise dichter als späte Endosomen, und die Hybriden haben eine mittlere Dichte. Lysosomen bilden sich durch Rekondensation zu ihrer normalen, höheren Dichte zurück. Bevor dies jedoch geschieht, können spätere Endosomen mit dem Hybrid fusionieren.

Einiges Material wird direkt von frühen Endosomen zur Plasmamembran recycelt, aber der größte Teil wird über Recycling-Endosomen transportiert.

  • Frühe Endosomen bestehen aus einem dynamischen tubulär-vesikulären Netzwerk (Vesikel bis 1 µm Durchmesser mit verbundenen Tubuli von ca. 50 nm Durchmesser). Marker umfassen RAB5A und RAB4, Transferrin und sein Rezeptor und EEA1 .
  • Späte Endosomen , auch als MVBs bekannt, sind hauptsächlich kugelförmig, haben keine Tubuli und enthalten viele dicht gepackte intraluminale Vesikel. Marker umfassen RAB7, RAB9 und Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren.
  • Recycling-Endosomen sind im Mikrotubuli-Organisierungszentrum konzentriert und bestehen aus einem hauptsächlich röhrenförmigen Netzwerk. Marker; RAB11.

Weitere Subtypen existieren in spezialisierten Zellen wie polarisierten Zellen und Makrophagen .

Phagosomen , Makropinosomen und Autophagosomen reifen auf ähnliche Weise wie Endosomen und können für ihre Reifung eine Fusion mit normalen Endosomen erfordern. Einige intrazelluläre Pathogene unterlaufen diesen Prozess, indem sie beispielsweise die RAB7-Erfassung verhindern.

Späte Endosomen/MVBs werden manchmal als endozytische Trägervesikel bezeichnet , aber dieser Begriff wurde verwendet, um Vesikel zu beschreiben, die von frühen Endosomen ausgehen und mit späten Endosomen verschmelzen. Mehrere Beobachtungen (oben beschrieben) haben nun jedoch gezeigt, dass es wahrscheinlicher ist, dass der Transport zwischen diesen beiden Kompartimenten eher durch einen Reifungsprozess als durch den Vesikeltransport erfolgt.

Ein weiteres einzigartiges Erkennungsmerkmal, das sich zwischen den verschiedenen Endosomenklassen unterscheidet, ist die Lipidzusammensetzung in ihren Membranen. Phosphatidyl-Inositol-Phosphate (PIPs), eines der wichtigsten Lipid -Signalmoleküle, unterscheiden sich, da die Endosomen von früh bis spät reifen. PI(4,5)P 2 ist auf Plasmamembranen vorhanden , PI(3)P auf frühen Endosomen, PI(3,5)P 2 auf späten Endosomen und PI(4)P auf dem trans-Golgi-Netzwerk . Diese Lipide auf der Oberfläche der Endosomen helfen bei der spezifischen Rekrutierung von Proteinen aus dem Zytosol und verleihen ihnen so eine Identität. Die Umwandlung dieser Lipide ineinander ist das Ergebnis der konzertierten Wirkung von Phosphoinositid- Kinasen und Phosphatasen , die strategisch lokalisiert sind

Wege

Endozytoseweg der tierischen Zelle
Diagramm der Wege, die Endosomen im endozytischen Weg tierischer Zellen kreuzen. Beispiele für Moleküle, die einigen der Pfade folgen, werden gezeigt, einschließlich Rezeptoren für EGF, Transferrin und lysosomale Hydrolasen. Wiederverwertung von Endosomen sowie Kompartimente und Wege, die in spezialisierteren Zellen zu finden sind, werden nicht gezeigt.

Es gibt drei Hauptkompartimente, die Wege haben, die mit Endosomen verbunden sind. Weitere Wege existieren in spezialisierten Zellen, wie Melanozyten und polarisierten Zellen. In Epithelzellen beispielsweise ermöglicht ein spezieller Prozess, der Transzytose genannt wird, dass einige Materialien auf eine Seite einer Zelle gelangen und auf der gegenüberliegenden Seite wieder austreten. Außerdem fusionieren unter bestimmten Umständen späte Endosomen/MVBs mit der Plasmamembran anstatt mit Lysosomen, wodurch die lumenalen Vesikel, die jetzt Exosomen genannt werden , in das extrazelluläre Medium freigesetzt werden.

Es besteht kein Konsens über die genaue Art dieser Pfade, und die sequentielle Route, die eine bestimmte Ladung in einer bestimmten Situation nimmt, wird tendenziell umstritten sein.

Golgi zu/von Endosomen

Vesikel wandern zwischen Golgi und Endosomen in beide Richtungen. Die mit GGAs und AP-1 Clathrin beschichteten Vesikeladapter bilden am Golgi Vesikel, die Moleküle zu Endosomen transportieren. In der entgegengesetzten Richtung erzeugt Retromer an frühen Endosomen Vesikel, die Moleküle zurück zum Golgi tragen. Einige Studien beschreiben einen retrograden Verkehrsweg von späten Endosomen zum Golgi, der durch Rab9 und TIP47 vermittelt wird , aber andere Studien bestreiten diese Ergebnisse. Moleküle, die diesen Pfaden folgen, umfassen die Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren, die lysosomale Hydrolasen zum endozytischen Pfad transportieren. Die Hydrolasen werden in der sauren Umgebung der Endosomen freigesetzt und der Rezeptor wird durch Retromer und Rab9 zum Golgi zurückgeholt.

Plasmamembran zu/von frühen Endosomen (über Recycling-Endosomen)

Moleküle werden von der Plasmamembran an frühe Endosomen in endozytischen Vesikel abgegeben. Moleküle können über rezeptorvermittelte Endozytose in Clathrin- beschichtete Vesikel internalisiert werden. Für diesen Weg bilden sich auch andere Arten von Vesikel an der Plasmamembran, einschließlich solcher, die Caveolin verwenden . Vesikel transportieren Moleküle auch direkt zurück zur Plasmamembran, aber viele Moleküle werden in Vesikel transportiert, die zuerst mit Recycling-Endosomen fusionieren. Moleküle, die diesem Recyclingweg folgen, sind in den Tubuli der frühen Endosomen konzentriert. Moleküle, die diesen Wegen folgen, umfassen die Rezeptoren für LDL , den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und das Eisentransportprotein Transferrin. Die Internalisierung dieser Rezeptoren aus der Plasmamembran erfolgt durch rezeptorvermittelte Endozytose. In Endosomen wird LDL aufgrund des niedrigeren pH-Wertes freigesetzt und der Rezeptor wird an die Zelloberfläche zurückgeführt. Cholesterin wird im Blut hauptsächlich durch (LDL) transportiert, und der Transport durch den LDL-Rezeptor ist der Hauptmechanismus, durch den Cholesterin von den Zellen aufgenommen wird. EGFRs werden aktiviert, wenn EGF bindet. Die aktivierten Rezeptoren stimulieren ihre eigene Internalisierung und ihren Abbau in Lysosomen. EGF bleibt an den EGF-Rezeptor (EGFR) gebunden, sobald es an Endosomen endozytiert wurde. Die aktivierten EGFRs stimulieren ihre eigene Ubiquitinierung, die sie zu lumenalen Vesikeln (siehe unten) leitet und somit nicht zur Plasmamembran zurückgeführt wird. Dadurch wird der signalgebende Teil des Proteins aus dem Zytosol entfernt und somit eine fortgesetzte Wachstumsstimulation verhindert - in Zellen, die nicht mit EGF stimuliert wurden, haben EGFRs kein EGF an sich gebunden und werden daher recycelt, wenn sie Endosomen erreichen. Transferrin bleibt auch mit seinem Rezeptor verbunden, aber im sauren Endosom wird Eisen vom Transferrin freigesetzt, und dann kehrt das eisenfreie Transferrin (noch an den Transferrinrezeptor gebunden) vom frühen Endosom an die Zelloberfläche zurück, sowohl direkt als auch über das Recycling von Endosomen.

Späte Endosomen zu Lysosomen

Der Transport von späten Endosomen zu Lysosomen ist im Wesentlichen unidirektional, da ein spätes Endosom bei der Fusion mit einem Lysosom "verbraucht" wird. Daher neigen lösliche Moleküle im Lumen von Endosomen dazu, in Lysosomen zu enden, es sei denn, sie werden auf irgendeine Weise wiedergewonnen. Transmembranproteine können an die Perimetermembran oder das Lumen von Lysosomen abgegeben werden. Transmembranproteine, die für das Lysosomenlumen bestimmt sind, werden in die Vesikel sortiert, die von der Perimetermembran zu Endosomen knospen, ein Prozess, der in frühen Endosomen beginnt. Wenn das Endosom zu einem späten Endosom/MVB gereift ist und mit einem Lysosom fusioniert, werden die Vesikel im Lumen in das Lysosomlumen abgegeben. Proteine ​​werden für diesen Weg durch die Zugabe von Ubiquitin markiert . Die für den Transport erforderlichen endosomalen Sortierkomplexe (ESCRTs) erkennen dieses Ubiquitin und sortieren das Protein in die sich bildenden lumenalen Vesikel. Moleküle, die diesen Wegen folgen, umfassen LDL und die lysosomalen Hydrolasen, die von Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren geliefert werden. Diese löslichen Moleküle verbleiben in Endosomen und werden daher an Lysosomen abgegeben. Auch die an EGF gebundenen Transmembran-EGFRs sind mit Ubiquitin markiert und werden daher von den ESCRTs in lumenale Vesikel sortiert.

Siehe auch

Verweise

Externe Links