Ephedrin - Ephedrine

Ephedrin
Ephedrin enantiomers.svg
Kugel-Stab-Modell des (1S,2R)-Ephedrin-Moleküls
(−)-(1 R ,2 S )-Ephedrin (oben),
(+)-(1 S ,2 R )-Ephedrin (Mitte und unten)
Klinische Daten
Aussprache / f ɛ d r ɪ n / ( hören )Über diesen Ton oder / ɛ f ɪ d r í n /
Namen austauschen Akovaz, Corphedra, Emerphed, andere
AHFS / Drugs.com Ephedrin: Monographie
HCl: Monographie
Sulfat: Monographie
Schwangerschaft
Kategorie
Wege
Verwaltung
Durch den Mund , intravenös (IV), intramuskulär (IM), subkutan (SC)
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit 85%
Stoffwechsel minimale Leber
Wirkungseintritt IV (Sekunden), IM (10 min bis 20 min), oral (15 min bis 60 min)
Beseitigung Halbwertszeit 3 h bis 6 h
Aktionsdauer IV/IM (60 min), oral (2 h bis 4 h)
Ausscheidung 22% bis 99% ( Urin )
Bezeichner
  • rel -( R , S )-2-(Methylamino)-1-phenylpropan-1-ol
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-InfoCard 100.005.528 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 10 H 15 N O
Molmasse 165.236  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
  • O[C@H](c1ccccc1)[C@@H](NC)C
  • InChI=1S/C10H15NO/c1-8(11-2)10(12)9-6-4-3-5-7-9/h3-8,10-12H,1-2H3/t8-,10-/ m0/s1 prüfenJa
  • Schlüssel:KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N prüfenJa
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Ephedrin ist ein Medikament und ein Stimulans. Es wird häufig verwendet, um einen niedrigen Blutdruck während einer Spinalanästhesie zu verhindern . Es wurde auch bei Asthma , Narkolepsie und Fettleibigkeit eingesetzt , ist jedoch nicht die bevorzugte Behandlung. Es ist von unklarem Nutzen bei verstopfter Nase . Es kann oral oder durch Injektion in einen Muskel , eine Vene oder direkt unter die Haut eingenommen werden . Der Beginn bei intravenöser Anwendung ist schnell, während die Injektion in einen Muskel 20 Minuten dauern kann und die orale Einnahme eine Stunde dauern kann, bis die Wirkung einsetzt. Bei Injektion dauert es etwa eine Stunde und bei oraler Einnahme kann es bis zu vier Stunden dauern.

Häufige Nebenwirkungen sind Schlafstörungen, Angstzustände, Kopfschmerzen, Halluzinationen , Bluthochdruck , schneller Herzschlag , Appetitlosigkeit und Unfähigkeit zu urinieren. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Schlaganfall und Herzinfarkt . Obwohl es in der Schwangerschaft wahrscheinlich sicher ist, ist seine Anwendung bei dieser Population kaum untersucht. Die Anwendung während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Ephedrin wirkt, indem es die Aktivität der α- und β- adrenergen Rezeptoren erhöht .

Ephedrin wurde erstmals 1885 isoliert und 1926 kommerziell verwendet. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . Es ist als Generikum erhältlich . Es ist normalerweise in Pflanzen des Ephedra- Typs zu finden. Nahrungsergänzungsmittel, die Ephedrin enthalten, sind in den Vereinigten Staaten illegal, mit Ausnahme derjenigen, die in der traditionellen chinesischen Medizin verwendet werden , wo ihre Anwesenheit von má huáng festgestellt wird .

Medizinische Verwendung

Ephedrinsulfat (1932), Ephedrinverbindung (1932) und Swan-Myers Ephedrin-Inhalationsmittel Nr. 66 ( ca. 1940)

Sowohl Ephedrin als auch Pseudoephedrin erhöhen den Blutdruck und wirken als Bronchodilatatoren , wobei Pseudoephedrin eine deutlich geringere Wirkung hat.

Ephedrin kann die Reisekrankheit verringern , wurde jedoch hauptsächlich verwendet, um die sedierende Wirkung anderer Medikamente gegen Reisekrankheit zu verringern.

Es wurde auch festgestellt, dass Ephedrin beim kongenitalen myasthenischen Syndrom in der frühen Kindheit und sogar bei Erwachsenen mit einer neuartigen COLQ- Mutation schnell und langanhaltend anspricht .

Gewichtsverlust

Ephedrin fördert einen bescheidenen kurzfristigen Gewichtsverlust , insbesondere den Fettabbau, aber seine langfristigen Auswirkungen sind unbekannt. Bei Mäusen ist bekannt, dass Ephedrin die Thermogenese im braunen Fettgewebe stimuliert , aber da erwachsene Menschen nur geringe Mengen an braunem Fett haben, wird angenommen, dass die Thermogenese hauptsächlich in der Skelettmuskulatur stattfindet . Ephedrin verringert auch die Magenentleerung . Methylxanthine wie Koffein und Theophyllin haben eine synergistische Wirkung mit Ephedrin in Bezug auf die Gewichtsabnahme. Dies führte zur Entwicklung und Vermarktung von zusammengesetzten Produkten. Einer von ihnen, bekannt als ECA-Stack , enthält Ephedrin mit Koffein und Aspirin. Es ist eine beliebte Ergänzung, die von Bodybuildern eingenommen wird , die vor einem Wettkampf Körperfett reduzieren möchten.

Freizeitnutzung

Ephedrin-Tabletten

Als Phenethylamin hat Ephedrin eine ähnliche chemische Struktur wie Amphetamine und ist ein Methamphetamin- Analogon mit der Methamphetamin-Struktur mit einer Hydroxylgruppe an der β-Position . Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Ephedrin mit Methamphetamin kann es verwendet werden, um Methamphetamin durch chemische Reduktion herzustellen, bei der die Hydroxylgruppe von Ephedrin entfernt wird; dies hat Ephedrin zu einem begehrten chemischen Vorläufer bei der illegalen Herstellung von Methamphetamin gemacht .

Die beliebteste Methode für Ephedrin zu Methamphetamin zu reduzieren , ist ähnlich die Birch - Reduktion , in denen sie verwendet , wasserfreiem Ammoniak und Lithiummetall in der Reaktion . Die zweitbeliebteste Methode verwendet roten Phosphor und Jod bei der Reaktion mit Ephedrin. Darüber hinaus kann Ephedrin durch einfache Oxidation zu Methcathinon synthetisiert werden . Als solches wird Ephedrin als Vorläufer der Tabelle I im Übereinkommen der Vereinten Nationen gegen den unerlaubten Handel mit Suchtstoffen und psychotropen Substanzen aufgeführt .

Nutzungserkennung

Ephedrin kann in Blut, Plasma oder Urin quantifiziert werden, um einen möglichen Missbrauch durch Sportler zu überwachen, eine Vergiftungsdiagnose zu bestätigen oder bei einer gerichtsmedizinischen Todesuntersuchung zu helfen. Viele kommerzielle Immunoassay- Screening-Tests, die auf die Amphetamine gerichtet sind, zeigen eine beträchtliche Kreuzreaktion mit Ephedrin, aber chromatographische Techniken können Ephedrin leicht von anderen Phenethylamin-Derivaten unterscheiden. Blut- oder Plasmakonzentrationen von Ephedrin liegen typischerweise im Bereich von 20-200 µg/l bei therapeutisch eingenommenen Personen, 300-3000 µg/l bei Missbrauchs- oder Vergiftungspatienten und 3-20 mg/l bei akuter tödlicher Überdosierung. Der aktuelle Grenzwert der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) für Ephedrin im Urin eines Sportlers beträgt 10 µg/ml.

Kontraindikationen

Ephedrin sollte nicht in Verbindung mit bestimmten Antidepressiva, insbesondere Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmern (NDRIs), angewendet werden, da dies das Risiko von Symptomen aufgrund übermäßiger Serumspiegel von Noradrenalin erhöht.

Bupropion ist ein Beispiel für ein Antidepressivum mit einer Amphetamin-ähnlichen Struktur ähnlich Ephedrin und es ist ein NDRI. Seine Wirkung ähnelt eher Amphetamin als Fluoxetin , da seine primäre therapeutische Wirkung Noradrenalin und in geringerem Maße Dopamin umfasst, aber es setzt auch etwas Serotonin aus präsynaptischen Spalten frei. Es sollte nicht zusammen mit Ephedrin verwendet werden, da es die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen erhöhen kann.

Ephedrin sollte bei Patienten mit unzureichendem Flüssigkeitsersatz, eingeschränkter Nebennierenfunktion, Hypoxie , Hyperkapnie , Azidose , Hypertonie , Hyperthyreose , Prostatahypertrophie , Diabetes mellitus , Herz-Kreislauf- Erkrankungen, während der Entbindung, wenn der Blutdruck der Mutter >130/80 mmHg beträgt , mit Vorsicht angewendet werden und während der Stillzeit.

Kontraindikationen für die Anwendung von Ephedrin sind: Engwinkelglaukom , Phäochromozytom , asymmetrische Septumhypertrophie (idiopathische hypertrophe Subaortenstenose), gleichzeitige oder kürzliche (vor 14 Tagen) Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI)-Therapie, Vollnarkose mit halogenierten Kohlenwasserstoffen (insbesondere Halothan) , Tachyarrhythmien oder Kammerflimmern oder Überempfindlichkeit gegenüber Ephedrin oder anderen Stimulanzien.

Ephedrin darf während der Schwangerschaft zu keinem Zeitpunkt eingenommen werden, es sei denn, dies wird von einem qualifizierten Arzt ausdrücklich verordnet und nur dann, wenn andere Optionen nicht verfügbar sind.

Nebenwirkungen

Ephedrin ist eine potenziell gefährliche natürliche Verbindung; Bis 2004 hatte die US-amerikanische Food and Drug Administration über 18.000 Berichte über Nebenwirkungen bei Menschen erhalten, die es konsumierten.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) treten bei systemischer Verabreichung (z. B. Injektion oder orale Verabreichung) häufiger auf als bei topischer Verabreichung (z. B. nasale Instillation). UAW im Zusammenhang mit einer Ephedrintherapie sind:

Die Neurotoxizität von L-Ephedrin ist umstritten.

Andere Verwendungen

In der chemischen Synthese wird Ephedrin in großen Mengen als chirale Hilfsgruppe verwendet .

Ephedrin als chirales Auxiliar

Bei der Saquinavir- Synthese wird die Halbsäure mit L-Ephedrin als Salz gelöst.

Chemie und Nomenklatur

Ephedrin ist ein sympathomimetisches Amin und ein substituiertes Amphetamin . Es ist in der Molekülstruktur ähnlich wie Phenylpropanolamin , Methamphetamin und Adrenalin (Adrenalin). Chemisch gesehen handelt es sich um ein Alkaloid mit einem Phenethylamin- Skelett, das in verschiedenen Pflanzen der Gattung Ephedra (Familie Ephedraceae ) vorkommt. Es wirkt hauptsächlich, indem es die Aktivität von Noradrenalin (Noradrenalin) an adrenergen Rezeptoren erhöht . Es wird am häufigsten als Hydrochlorid- oder Sulfatsalz vermarktet.

Ephedrin weist optische Isomerie auf und hat zwei chirale Zentren, was zu vier Stereoisomeren führt . Konventionell wird das Enantiomerenpaar mit der Stereochemie (1 R ,2 S ) und (1 S ,2 R ) als Ephedrin bezeichnet, während das Enantiomerenpaar mit der Stereochemie (1 R ,2 R ) und (1 S ,2 S ) wird Pseudoephedrin genannt. Ephedrin ist ein substituiertes Amphetamin und ein strukturelles Methamphetamin- Analogon. Es unterscheidet sich von Methamphetamin nur durch das Vorhandensein einer Hydroxylgruppe (-OH).

Das Isomer , das vertrieben wird , ist (-) - (1 R , 2 S ) Ephedrin.

Ephedrinhydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 187-188 °C.

Im veralteten D / L- System wird (+)-Ephedrin auch als D- Ephedrin und (−)-Ephedrin als L- Ephedrin bezeichnet (wobei in der Fisher-Projektion der Phenylring unten eingezeichnet ist).

Oft werden das D / L- System (mit Kapitälchen ) und das d/l-System (mit Kleinbuchstaben ) verwechselt. Das Ergebnis ist, dass das linksdrehende L-Ephedrin fälschlicherweise L- Ephedrin und das rechtsdrehende d-Pseudoephedrin (das Diastereomer) fälschlicherweise D- Pseudoephedrin genannt wird.

Die IUPAC-Namen der beiden Enantiomere sind (1 R , 2S )- bzw. ( 1S , 2R )-2-Methylamino-1-phenylpropan-1-ol. Ein Synonym ist erythro Ephedrin.

Vorgeschlagener Biosyntheseweg von Ephedrin aus L- Phenylalanin und Brenztraubensäure.
Die vier Stereoisomere von Ephedrin

Quellen

Landwirtschaftlich

Ephedrin wird aus der Pflanze Ephedra sinica und anderen Vertretern der Gattung Ephedra gewonnen , von der sich der Name der Substanz ableitet. Rohstoffe für die Herstellung von Ephedrin und traditioneller chinesischer Medizin werden in China in großem Umfang produziert. Ab 2007 produzierten Unternehmen für den Export Ephedrin im Wert von 13 Millionen US-Dollar aus 30.000 Tonnen Ephedra pro Jahr, was etwa dem Zehnfachen der Menge entspricht, die in der traditionellen chinesischen Medizin verwendet wird.

Synthetik

Der Großteil des heute für den offiziellen medizinischen Gebrauch hergestellten L-Ephedrins wird synthetisch hergestellt, da der Extraktions- und Isolierungsprozess aus E. sinica mühsam und nicht mehr kosteneffektiv ist.

Biosynthetische

Es wurde lange angenommen, dass Ephedrin durch die Modifikation der Aminosäure L- Phenylalanin entsteht. L- Phenylalanin würde decarboxyliert und anschließend mit ω-Aminoacetophenon angegriffen. Die Methylierung dieses Produkts würde dann Ephedrin erzeugen. Dieser Weg ist inzwischen widerlegt. Ein neuer vorgeschlagener Weg legt nahe, dass Phenylalanin zunächst über die Enzyme Phenylalanin-Ammoniak-Lyase und Acyl-CoA-Ligase Cinnamoyl-CoA bildet. Das Cinnamoyl-CoA wird dann mit einer Hydratase umgesetzt, um die funktionelle Alkoholgruppe zu binden. Das Produkt wird dann mit einer Retroaldolase umgesetzt, wobei Benzaldehyd gebildet wird. Benzaldehyd reagiert mit Brenztraubensäure, um eine 2-Kohlenstoff-Einheit zu binden. Dieses Produkt wird dann transaminiert und methyliert, um Ephedrin und sein Stereoisomer Pseudoephedrin zu bilden.

Wirkmechanismus

Ephedrin, ein sympathomimetisches Amin , wirkt auf einen Teil des sympathischen Nervensystems (SNS). Der Hauptwirkungsmechanismus beruht auf seiner indirekten Stimulation des adrenergen Rezeptorsystems durch Erhöhung der Aktivität von Noradrenalin an den postsynaptischen α- und β-Rezeptoren. Das Vorliegen direkter Wechselwirkungen mit α-Rezeptoren ist unwahrscheinlich, aber noch umstritten. L- Ephedrin und insbesondere sein Stereoisomer Norpseudoephedrin (das auch in Catha edulis enthalten ist ) hat indirekte sympathomimetische Wirkungen und ist aufgrund seiner Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden , ein ZNS- Stimulans ähnlich den Amphetaminen , jedoch weniger ausgeprägt, da es setzt Noradrenalin und Dopamin in der Substantia nigra frei .

Das Vorhandensein einer N - Methylgruppe abnimmt Bindungsaffinitäten an alpha - Rezeptoren, verglichen mit Norephedrin. Ephedrin bindet jedoch besser als N- Methylephedrin , das eine zusätzliche Methylgruppe am Stickstoffatom besitzt. Auch die sterische Orientierung der Hydroxylgruppe ist für die Rezeptorbindung und funktionelle Aktivität wichtig.

Verbindungen mit abnehmender α-Rezeptor-Affinität

Geschichte

Asien

Ephedrin in seiner natürlichen Form, in der traditionellen chinesischen Medizin als má huáng (麻黄) bekannt , ist in China seit der Han-Dynastie (206 v. Chr. – 220 n. Chr.) als Antiasthmatikum und Stimulans dokumentiert .

Die industrielle Herstellung von Ephedrin in China begann in den 1920er Jahren, als Merck begann, das Medikament als Ephetonin zu vermarkten und zu verkaufen. Die Ephedrinexporte aus China in den Westen stiegen zwischen 1926 und 1928 von 4 auf 216 Tonnen.

In der traditionellen chinesischen Medizin wird Má Huáng seit Jahrhunderten zur Behandlung von Asthma und Bronchitis eingesetzt.

Im Jahr 1885 wurde die chemische Synthese von Ephedrin erstmals vom japanischen organischen Chemiker Nagai Nagayoshi auf der Grundlage seiner Forschungen über traditionelle japanische und chinesische Kräutermedizin durchgeführt .

westliche Medizin

Die 1948 eingeführten Vicks Vatronol Nasentropfen (jetzt eingestellt) enthielten Ephedrinsulfat als Wirkstoff zur schnellen Entstauung der Nase.

Rechtmäßigkeit

Kanada

Im Januar 2002 hat Health Canada einen freiwilligen Rückruf aller Ephedrin-Produkte, die mehr als 8 mg pro Dosis enthalten, aller Kombinationen von Ephedrin mit anderen Stimulanzien wie Koffein und aller Ephedrin-Produkte, die für Gewichtsverlust- oder Bodybuilding-Indikationen vermarktet werden, herausgegeben, wobei ein ernstes Risiko angegeben wurde für die Gesundheit. Ephedrin wird immer noch als abschwellendes orales Nasenspray in 8-mg-Tabletten als natürliches Gesundheitsprodukt verkauft, mit einem Grenzwert von 0,4 g pro Packung, dem Grenzwert, der vom Controlled Drugs and Substances Act festgelegt wurde, da es als Vorläufer der Klasse A gilt.

Vereinigte Staaten

1997 schlug die FDA eine Verordnung über Ephedra (das Kraut, aus dem Ephedrin gewonnen wird) vor, das eine Ephedra-Dosis auf 8 mg (aktives Ephedrin) mit nicht mehr als 24 mg pro Tag begrenzte. Diese vorgeschlagene Regel wurde im Jahr 2000 teilweise zurückgezogen, weil "Bedenken bezüglich der Grundlage der Agentur für den Vorschlag einer bestimmten Menge an Nahrungsbestandteilen und einer Anwendungsdauer für diese Produkte bestehen". Im Jahr 2004 hat die FDA ein Verbot von Ephedrin-Alkaloiden erlassen, die aus anderen Gründen als Asthma, Erkältungen, Allergien, anderen Krankheiten oder traditioneller asiatischer Verwendung vermarktet werden. Am 14. April 2005 haben die US District Court für den District of Utah entschied die FDA nicht die richtigen Beweise hat , dass niedrige Dosierungen von Ephedrin Alkaloiden tatsächlich unsicher sind, aber am 17. August 2006, die US Court of Appeals für den zehnten Circuit in Denver hielt die endgültige Regel der FDA aufrecht, die alle Nahrungsergänzungsmittel, die Ephedrin-Alkaloide enthalten, für verfälscht erklärte und daher für die Vermarktung in den Vereinigten Staaten illegal ist. Darüber hinaus ist Ephedrin von der NCAA, MLB, NFL und PGA verboten. Ephedrin ist jedoch in vielen Anwendungen außerhalb von Nahrungsergänzungsmitteln noch legal. Der Einkauf ist derzeit begrenzt und wird überwacht, wobei die Besonderheiten von Staat zu Staat variieren.

Das Repräsentantenhaus verabschiedete den Combat Methamphetamine Epidemic Act von 2005 als Ergänzung zur Erneuerung des USA PATRIOT Act . Das Gesetz wurde am 6. März 2006 von Präsident George W. Bush unterzeichnet und änderte den US-Code (21 USC 830) über den Verkauf von Produkten, die Ephedrin und das eng verwandte Medikament Pseudoephedrin enthalten . Beide Substanzen werden als Vorläufer bei der illegalen Herstellung von Methamphetamin verwendet , und um diese Verwendung zu verhindern, enthält das Bundesgesetz folgende Anforderungen an Händler, die diese Produkte verkaufen:

  • Eine abrufbare Aufzeichnung aller Käufe mit Angabe des Namens und der Anschrift jeder Partei, die zwei Jahre lang aufzubewahren ist
  • Erforderliche Überprüfung der Identität aller Käufer
  • Erforderliche Schutz- und Offenlegungsmethoden bei der Erhebung personenbezogener Daten
  • Dem Generalstaatsanwalt verdächtige Zahlungen oder das Verschwinden der regulierten Produkte melden
  • Nicht flüssige Darreichungsform des regulierten Produkts darf nur in Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen verkauft werden
  • Geregelte Produkte sind zugangsbeschränkend hinter der Theke oder in einem verschlossenen Schrank zu verkaufen
  • Der tägliche Verkauf von regulierten Produkten darf 3,6 g an einen einzelnen Käufer nicht überschreiten, unabhängig von der Anzahl der Transaktionen
  • Der monatliche Verkauf an einen einzelnen Käufer darf 9 g Pseudoephedrinbase in regulierten Produkten nicht überschreiten

Das Gesetz sieht ähnliche Regelungen für den Versandhandel vor, nur dass die monatliche Verkaufsgrenze bei 7,5 g liegt.

Als reines Kraut oder Tee wird má huáng , das Ephedrin enthält, in den USA noch legal verkauft. Das Gesetz beschränkt/verbietet den Verkauf als Nahrungsergänzungsmittel (Pille) oder als Zutat/Zusatz zu anderen Produkten, wie Diätpillen.

Australien

Ephedrin und alle Ephedra- Arten, die es enthalten, gelten als Stoffe der Liste 4 gemäß dem Giftstandard (Oktober 2015). Ein Arzneimittel der Liste 4 gilt als verschreibungspflichtiges Arzneimittel oder als verschreibungspflichtiges Tierheilmittel – Substanzen, deren Verwendung oder Abgabe durch oder auf Anordnung von Personen erfolgen sollte, die nach den Gesetzen des Staates oder des Territoriums zur Verschreibung zugelassen sind, und die auf Verschreibung von einem Apotheker erhältlich sein sollten nach dem Giftstandard (Oktober 2015).

Südafrika

In Südafrika wurde Ephedrin am 27. Mai 2008 in den Zeitplan 6 verschoben, wodurch reine Ephedrin-Tabletten nur verschreibungspflichtig sind. Pillen mit Ephedrin bis zu 30 mg pro Tablette in Kombination mit anderen Medikamenten sind weiterhin OTC, Schema 1 und 2, für Nebenhöhlen, Schnupfen und Grippe erhältlich.

Deutschland

Bis 2001 war Ephedrin in Deutschland in Apotheken frei erhältlich. Danach war der Zugang eingeschränkt, da es meist für nicht indizierte Anwendungen gekauft wurde. Ebenso kann Ephedra nur mit einem Rezept gekauft werden. Seit April 2006 sind alle Produkte, die Ephedrin enthalten, auch Pflanzenteile nur auf Rezept erhältlich.

Siehe auch

Verweise

Externe Links

  • "Ephedrin" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
  • "Ephedrinsulfat" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
  • "Ephedrin Hhydrochlorid" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.