Epigenetik der Schizophrenie - Epigenetics of schizophrenia

Die Epigenetik der Schizophrenie untersucht, wie die vererbten epigenetischen Veränderungen durch die Umwelt und externe Faktoren reguliert und modifiziert werden und wie diese Veränderungen den Beginn und die Entwicklung von und die Anfälligkeit für Schizophrenie beeinflussen und beeinflussen . Die Epigenetik untersucht auch, wie diese genetischen Veränderungen an zukünftige Generationen weitergegeben werden können. Schizophrenie ist eine schwächende und oft missverstandene Erkrankung, die bis zu 1% der Weltbevölkerung betrifft. Obwohl Schizophrenie eine stark untersuchte Erkrankung ist, blieb sie dem wissenschaftlichen Verständnis weitgehend unzugänglich, sodass die Epigenetik einen neuen Weg für Forschung, Verständnis und Behandlung bietet.

Hintergrund

Geschichte

Historisch wurde Schizophrenie durch verschiedene Paradigmen oder Denkschulen untersucht und untersucht. In den späten 1870er Jahren begann Emil Kraepelin die Idee, es als Krankheit zu studieren. Ein weiteres Paradigma, das 1977 von Zubin und Spring eingeführt wurde, war das Stress-Vulnerabilitäts-Modell, bei dem das Individuum einzigartige Eigenschaften hat, die ihm oder ihr Stärken oder Schwächen verleihen, mit Stress umzugehen, einer Prädisposition für Schizophrenie. In jüngerer Zeit, bei der Entschlüsselung des menschlichen Genoms, lag der Fokus auf der Identifizierung spezifischer Gene, um die Krankheit zu untersuchen. Das genetische Paradigma hatte jedoch Probleme mit inkonsistenten, nicht eindeutigen und variablen Ergebnissen. Die neueste Denkrichtung ist die Erforschung der Schizophrenie durch Epigenetik.

Alternativtext, Diathese-Stress-Modell
Eine Visualisierung des Stress-Vulnerabilitäts-Modells, auch bekannt als das Diathese-Stress-Modell

Die Idee der Epigenetik wurde bereits 1942 beschrieben, als Conrad Waddington sie so beschrieb, wie die Umwelt die Genetik reguliert. Mit dem Fortschritt des Feldes und der verfügbaren Technologie hat sich der Begriff auch auf die molekularen Regulationsmechanismen bezogen. Das Konzept, dass diese epigenetischen Veränderungen an zukünftige Generationen weitergegeben werden können, hat sich nach und nach durchgesetzt.

Während die Epigenetik ein relativ neues Studiengebiet ist, sind spezifische Anwendungen und der Fokus auf psychische Störungen wie Schizophrenie ein noch jüngeres Forschungsgebiet.

Schizophrenie

Symptome

Die Kernsymptome der Schizophrenie lassen sich in drei große Kategorien einteilen. Diese Symptome werden häufig verwendet, um Tiermodelle der Schizophrenie im Bereich der Epigenetik zu erstellen und zu untersuchen . Positive Symptome werden als Aberrationen des limbischen Systems betrachtet, während negative und kognitive Symptome als Anomalien des Frontallappens angesehen werden.

Positive Symptome:

Alternativtext, Limbisches System des Gehirns
Das limbische System und die damit verbundenen Strukturen des Gehirns, wo Anomalien zu positiven Symptomen der Schizophrenie führen.

Negative Symptome:

  • Apathie
  • Spracharmut
  • Flache oder abgestumpfte Emotionen

Kognitive Dysfunktionen:

  • Eingeschränktes Arbeitsgedächtnis
  • Desorganisierte Gedanken
  • Kognitiven Beeinträchtigungen

Erblichkeit

Vieles spricht dafür, dass Schizophrenie eine Erbkrankheit ist. Ein wichtiger Beweis ist eine Zwillingsstudie, die zeigte, dass die Wahrscheinlichkeit, an der Krankheit zu erkranken, bei eineiigen Zwillingen (Zwillinge mit gleichem genetischen Code) 53 % beträgt, verglichen mit 15 % bei zweieiigen Zwillingen, die diese nicht teilen genaue DNA. Andere stellen den Nachweis der Erblichkeit aufgrund unterschiedlicher Definitionen von Schizophrenie und der ähnlichen Umgebung für beide Zwillinge in Frage.

Die Tatsache, dass selbst eineiige Zwillinge keine 100%ige Übereinstimmungsrate aufweisen, deutet darauf hin, dass Umweltfaktoren eine Rolle bei der Anfälligkeit und Entwicklung der Erkrankung spielen. Es wurden verschiedene Umweltfaktoren vorgeschlagen, darunter der Konsum von Marihuana, Komplikationen während der Schwangerschaft, sozioökonomischer Status und Umwelt sowie mütterliche Unterernährung. Im Zuge der Fortschritte auf dem Gebiet der Epigenetik werden diese und andere externe Risikofaktoren wahrscheinlich in epidemiologischen Studien berücksichtigt.

Genetik

Mehrere Gene wurden als wichtig für die Erforschung der Schizophrenie identifiziert, aber es gibt einige, die eine besondere Rolle bei der Untersuchung der epigenetischen Veränderungen der Krankheit spielen.

  • GAD1- GAD1 kodiert für das Protein GAD67 , ein Enzym, das die Bildung von GABA aus Glutamat katalysiert . Personen mit Schizophrenie haben eine Abnahme des GAD67-Spiegels gezeigt, und es wird angenommen, dass dieses Defizit unter anderem zu Problemen des Arbeitsgedächtnisses führt.
  • RELN - RELN kodiert für Reelin , ein extrazelluläres Protein, das für die Gedächtnisbildung und das Lernen durch Plastizität notwendig ist. Es wird angenommen, dass Reelin in der Nähe glutamatproduzierende Neuronen reguliert .

Beide Proteine ​​werden von GABAergen Neuronen erzeugt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Spiegel von sowohl Reelin als auch GAD67 bei Patienten mit Schizophrenie und Tiermodellen herunterreguliert werden.

  • BDNF – Der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor, BDNF, ist ein weiteres wichtiges Gen in der Erforschung der Schizophrenie-Genetik. BDNF spielt eine entscheidende Rolle bei der Kognition, dem Lernen, der Gedächtnisbildung und der Anfälligkeit für soziale und Lebenserfahrungen.

Forschungsmethoden

Epigenetik kann mit verschiedenen Methoden untersucht und erforscht werden. Eine der gängigsten Methoden ist die Untersuchung von postmortalem Hirngewebe von Patienten mit Schizophrenie und deren Analyse auf Biomarker. Andere gängige Methoden umfassen Gewebekulturstudien von Neuronen, genomweite Analysen von Nicht-Hirn-Zellen bei lebenden Patienten (siehe PBMC ) und transgene und schizophrene Tiermodelle.

Andere Studien, die derzeit durchgeführt werden oder in Zukunft durchgeführt werden können, umfassen Längsschnittstudien von Patienten, "Risikopopulationen" und eineiigen Zwillingen sowie Studien, die spezifische Gen-Umwelt-Interaktionen und epigenetische Effekte untersuchen.

Epigenetische Veränderungen

Epigenetik (übersetzt als "oberhalb der Genetik") ist die Lehre davon, wie Gene durch reversible und vererbbare molekulare Mechanismen reguliert werden. Die epigenetischen Veränderungen modifizieren die Genexpression entweder durch Aktivierung des Gens, das für ein bestimmtes Protein kodiert, oder durch Repression des Gens. Es gibt zwei Hauptkategorien von Modifikationen: die Methylierung von DNA und Modifikationen an Histonen . Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass mehrere Beispiele für diese beiden Veränderungen mit Schizophrenie und ihren Symptomen zusammenhängen.

Mechanismen der Epigenetik
Mechanismen der Epigenetik in der Zelle

DNA-Methylierung

DNA-Methylierung ist die kovalente Addition einer Methylgruppe an ein Segment des DNA-Codes. Diese -CH3 Gruppen werden zu Cytosin - Reste von der DNMT (DNA Methytransferases) Enzyme. Die Bindung der Methylgruppe an Promotorregionen stört die Bindung von Transkriptionsfaktoren und bringt das Gen zum Schweigen, indem sie die Transkription dieses Codes verhindert. DNA-Methylierung ist einer der am besten untersuchten epigenetischen Mechanismen, und es gibt mehrere Befunde, die ihn mit Schizophrenie in Verbindung bringen.

Methylierung von GABAergen Genen

In verschiedenen Studien wurde durchweg gezeigt, dass die Spiegel von Reelin und GAD67 in den kortikalen und hippocampalen Gewebeproben von Personen mit Schizophrenie herunterreguliert werden . Diese Proteine ​​werden von GABAergen Neuronen verwendet, und Anomalien in ihren Spiegeln können zu einigen der Symptome führen, die bei Personen mit Schizophrenie gefunden werden. Die Gene für diese beiden Proteine ​​befinden sich in Bereichen des genetischen Codes, die methyliert werden können (siehe CpG-Insel ). Jüngste Studien haben einen epigenetischen Zusammenhang zwischen den Spiegeln der Proteine ​​​​und Schizophrenie gezeigt. Eine Studie ergab, dass kortikale Neuronen mit niedrigeren GAD67- und Reelin-Spiegeln auch erhöhte DNMT1-Spiegel aufwiesen, eines der Enzyme, die eine Methylgruppe hinzufügen. Es wurde auch gezeigt, dass bei Mäusen ein schizophrener Zustand induziert werden kann, wenn ihnen chronisch L-Methionin verabreicht wurde, eine Vorstufe, die für die DNMT-Aktivität notwendig ist. Diese und andere Befunde stellen einen starken Zusammenhang zwischen epigenetischen Veränderungen und Schizophrenie her.

Methylierung von BDNF

Die DNA-Methylierung kann auch die Expression von BDNF (hirngeleiteter neurotropher Faktor) beeinflussen. Das BDNF-Protein ist wichtig für die Wahrnehmung, das Lernen und sogar die Anfälligkeit für frühes Lebenstrauma. Sonneet al. zeigten, dass der Angstzustand zu Veränderungen der DNA-Methylierungsniveaus in BDNF-Promotorregionen in Hippocampus-Neuronen führte. Es wurde auch gezeigt, dass die Hemmung der DNMT-Aktivität zu einer Veränderung der BDNF-Spiegel im Hippocampus führte. Es wurde auch gezeigt, dass die Methylierung von BDNF-DNA durch soziale Erfahrungen nach der Geburt, eine stressige Umgebung und einen Mangel an sozialer Interaktion beeinflusst wird. Darüber hinaus wurden diese Reize auch mit erhöhter Angst, Kognitionsproblemen usw. in Verbindung gebracht. Während ein direkter Zusammenhang zwischen Schizophrenie und BDNF-Spiegeln nicht nachgewiesen wurde, deuten diese Ergebnisse auf einen Zusammenhang mit vielen Problemen hin, die den Symptomen ähnlich sind.

Histon-Modifikationen

Histone sind Proteine, um die das DNA-Chromosom gewickelt ist. Histone liegen als Oktamer (Satz von 8 Proteinen) vor und können durch Acetylierung , Methylierung , SUMOylierung usw. modifiziert werden . Diese Veränderungen können das Chromosom entweder öffnen oder schließen. Somit können Histon-Modifikationen je nach dem modifizierten Histon und dem genauen Prozess die Genexpression entweder zum Schweigen bringen oder fördern (während die DNA-Methylierung fast immer zum Schweigen gebracht wird).

Da das Teilgebiet der Histonmodifikationen relativ neu ist, gibt es noch nicht viele Ergebnisse. Einige Studien haben gezeigt, dass Patienten mit Schizophrenie eine höhere Methylierung bei H3 (dem 3. Histon im Oktamer) im präfrontalen Kortex aufweisen, ein Bereich, der mit den negativen Symptomen zusammenhängen könnte. Es wurde auch gezeigt, dass die Acetylierung und Phosphorylierung von Histonen am Promotor für das BDNF-Protein, das am Lernen und Gedächtnis beteiligt ist, erhöht ist.

Neuere Studien haben ergeben, dass postmortales Hirngewebe von Patienten mit Schizophrenie höhere HDAC- Spiegel aufwies , Histondeacetylase, ein Enzym, das Acetylgruppen von Histonen entfernt. Die HDAC1-Spiegel sind umgekehrt mit der GAD67-Proteinexpression korreliert, die bei Patienten mit Schizophrenie verringert ist.

Erblichkeit

Studien haben gezeigt, dass epigenetische Veränderungen durch Meiose und Mitose an zukünftige Generationen weitergegeben werden können. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Umweltfaktoren, denen die Eltern ausgesetzt sind, möglicherweise beeinflussen können, wie der genetische Code des Kindes reguliert wird. Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass dies auch für Patienten mit Schizophrenie gilt. Bei Ratten kann die Übertragung von mütterlichem Verhalten und sogar Stressreaktionen darauf zurückgeführt werden, wie bestimmte Gene im Hippocampus der Mutter methyliert sind. Eine andere Studie hat gezeigt, dass die Methylierung des BDNF-Gens, die durch frühen Stress und Missbrauch beeinträchtigt werden kann, auch auf zukünftige Generationen übertragbar ist.

Umweltrisiken und Ursachen

Obwohl es bisher nicht viele Studien gab, die Umweltfaktoren mit schizophreniebedingten epigenetischen Mechanismen in Verbindung bringen, haben einige Studien interessante Ergebnisse gezeigt. Fortgeschrittenes väterliches Alter ist laut neueren Forschungen einer der Risikofaktoren für Schizophrenie. Dies geschieht durch Mutagenese, die weitere spontane Veränderungen verursacht, oder durch genomische Prägung. Mit zunehmendem Alter der Eltern können im epigenetischen Prozess immer mehr Fehler auftreten. Es gibt auch Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Inhalation von Benzol durch das Verbrennen von Holz und einer schizophrenen Entwicklung. Dies kann durch epigenetische Veränderungen geschehen. Methamphetamin wurde auch mit Schizophrenie oder ähnlichen psychotischen Symptomen in Verbindung gebracht. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass Methamphetaminkonsumenten veränderte DNMT1-Spiegel hatten, ähnlich wie Patienten mit Schizophrenie abnormale DNMT1-Spiegel in GABAergen Neuronen zeigten.

Eine der interessantesten Erkenntnisse, die einen Umweltfaktor mit schizophrenen epigenetischen Mechanismen in Verbindung bringen, ist die Nikotinexposition. Es wurde allgemein berichtet, dass 80% der Patienten mit Schizophrenie irgendeine Form von Tabak konsumieren. Darüber hinaus schien Rauchen die Kognition bei Personen mit Schizophrenie zu steigern. Es war jedoch erst eine kürzlich durchgeführte Studie von Satta et al., die gezeigt hat, dass Nikotin zu verringerten DNMT1-Spiegeln in GABAergen Mausneuronen führt, einem Molekül, das Methylgruppen zur DNA hinzufügt. Dies führte zu einer erhöhten Expression von GAD67.

Forschungseinschränkungen

Aktuelle Forschungsmethoden und wissenschaftliche Erkenntnisse unterliegen mehreren Einschränkungen. Ein Problem bei postmortalen Studien ist, dass sie nur einen einzigen Schnappschuss eines Patienten mit Schizophrenie zeigen. Daher ist es schwer zu sagen, ob Biomarker-Befunde mit der Pathologie der Schizophrenie zusammenhängen.

Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass das relevanteste Gewebe, das des Gehirns, bei lebenden Patienten mit Schizophrenie nicht zu gewinnen ist. Um dies zu umgehen, haben mehrere Studien zugänglichere Quellen wie Lymphozyten oder Keimzelllinien verwendet, da einige Studien gezeigt haben, dass epigenetische Mutationen in anderen Geweben nachgewiesen werden können.

Epigenetische Studien zu Erkrankungen wie Schizophrenie unterliegen auch der Subjektivität psychiatrischer Diagnosen und der spektralen Natur psychischer Probleme. Dieses Problem bei der Klassifikation psychischer Gesundheitsprobleme hat zu intermediären Phänotypen geführt, die möglicherweise besser passen.

Erkennung und Behandlung

Das Aufkommen der Epigenetik als Zugang zur schizophrenen Forschung hat viele Möglichkeiten zur Früherkennung, Diagnose und Behandlung eröffnet. Obwohl sich dieses Feld noch in einem frühen Stadium befindet, gibt es bereits vielversprechende Erkenntnisse. Einige postmortale Hirnstudien, die sich mit der Genexpression der Histonmethylierung befassten, haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt, die zur Früherkennung bei anderen Patienten verwendet werden könnten. Der Schwerpunkt und die Ergebnisse der translationalen Forschung liegen jedoch auf therapeutischen Interventionen.

Therapeutika

Da epigenetische Veränderungen reversible und anfällige pharmakologische Behandlungen und Medikamente sind, ist die Entwicklung von Behandlungen sehr vielversprechend. Wie viele darauf hingewiesen haben, ist Schizophrenie eine lebenslange Erkrankung mit weitreichenden Auswirkungen. Daher ist es möglicherweise nicht möglich, die Krankheit vollständig umzukehren. Neuere Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass es möglich ist, Patienten mit Schizophrenie zu behandeln, Symptome zu lindern oder die Wirksamkeit von Antipsychotika zu verbessern.

Ausrichtung auf Histone-Modifikationen

HDAC- Hemmer (Histondeacetylase) sind eine Klasse von Medikamenten, die untersucht werden. Studien haben gezeigt, dass die Spiegel von Reelin und GAD67 (die in schizophrenen Tiermodellen verringert sind) nach der Behandlung mit HDAC-Inhibitoren hochreguliert werden. Darüber hinaus gibt es den zusätzlichen Vorteil der Selektivität, da HDAC-Inhibitoren spezifisch für Zelltyp, Gewebetyp und sogar Regionen des Gehirns sein können.

HMT- Hemmer (Histondemethylase) wirken auch auf Histone. Sie verhindern die Demethylierung des Histonproteins H3K4 und öffnen diesen Teil des Chromatins. Tranylcypromin, ein Antidepressivum , hat nachweislich HMT-hemmende Eigenschaften, und in einer Studie zeigte die Behandlung von Patienten mit Schizophrenie mit Tranylcypromin Verbesserungen hinsichtlich der negativen Symptome.

Zielgerichtete DNA-Methylierung

Es wurde auch gezeigt, dass DNMT-Inhibitoren die Spiegel des Reeling-Proteins und von GAD67 in Zellkulturen erhöhen. Einige der gegenwärtigen DNMT-Hemmer, wie Zebularin und Procainamid, überwinden jedoch nicht die Blut-Hirn-Schranke und würden sich als keine wirksame Behandlung erweisen. Während DNMT-Inhibitoren die Addition einer Methylgruppe verhindern würden, wird auch an DNA-Demethylat-Induktoren geforscht, die pharmakologisch die Entfernung von Methylgruppen induzieren würden. Gegenwärtige Antipsychotika wie Clozapin und Sulpirid haben gezeigt, dass sie auch eine Demethylierung induzieren.

Siehe auch

Verweise

Weiterlesen

Externe Links