Erlotinib- Erlotinib
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| Klinische Daten | |
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| Namen austauschen | Tarceva |
| Andere Namen | Erlotinibhydrochlorid |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a605008 |
| Lizenzdaten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege Verwaltung |
Mit dem Mund Tabletten |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 59% |
| Proteinbindung | 95% |
| Stoffwechsel | Leber (hauptsächlich CYP3A4 , weniger CYP1A2 ) |
| Beseitigung Halbwertszeit | 36,2 Stunden ( Median ) |
| Ausscheidung | >98 % als Metaboliten, davon >90 % über den Stuhl , 9 % über den Urin |
| Bezeichner | |
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| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-InfoCard |
100.216.020 
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 22 H 23 N 3 O 4 |
| Molmasse | 393,443 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
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| (verifizieren) | |
Erlotinib , das unter anderem unter dem Markennamen Tarceva vertrieben wird , ist ein Medikament zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und Bauchspeicheldrüsenkrebs . Insbesondere wird es bei NSCLC mit Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) verwendet – entweder einer Exon 19-Deletion (del19) oder einer Exon 21 (L858R) Substitutionsmutation – die sich auf andere Körperteile ausgebreitet hat . Es wird oral eingenommen.
Häufige Nebenwirkungen sind Hautausschlag, Durchfall, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen und Husten. Schwerwiegende Nebenwirkungen können Lungenprobleme, Nierenprobleme , Leberversagen , Magen-Darm-Perforation , Schlaganfall und Hornhautulzeration sein . Die Anwendung in der Schwangerschaft kann dem Baby schaden. Es ist ein Rezeptor- Tyrosinkinase-Inhibitor , der auf den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) wirkt .
Erlotinib wurde 2004 in den USA für medizinische Zwecke zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation .
Medizinische Anwendungen
Lungenkrebs
Erlotinib bei inoperablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs verbessert in Kombination mit einer Chemotherapie das Gesamtüberleben um 19 % und das progressionsfreie Überleben (PFS) um 29 % im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Erlotinib zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen , bei dem mindestens eine vorherige Chemotherapie fehlgeschlagen ist .
Bei Lungenkrebs hat sich Erlotinib bei Patienten mit oder ohne EGFR-Mutationen als wirksam erwiesen, scheint jedoch bei Patienten mit EGFR-Mutationen wirksamer zu sein. Das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben und das Ein-Jahres-Überleben sind vergleichbar mit der Standard-Zweitlinientherapie (Docetaxel oder Pemetrexed). Die Gesamtansprechrate ist etwa 50 % besser als bei einer Standard-Chemotherapie der zweiten Wahl. Patienten, die Nichtraucher und leichte ehemalige Raucher mit Adenokarzinom oder Subtypen wie BAC sind, haben eher EGFR-Mutationen, aber Mutationen können bei allen Patiententypen auftreten. Ein Test für die EGFR-Mutation wurde von Genzyme entwickelt .
Bauchspeicheldrüsenkrebs
Im November 2005 hat die FDA Erlotinib in Kombination mit Gemcitabin zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs zugelassen .
Behandlungsresistenz
Wie bei anderen ATP-kompetitiven niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie Imatinib bei CML , entwickeln Patienten schnell eine Resistenz. Bei Erlotinib tritt dies typischerweise 8–12 Monate nach Behandlungsbeginn auf. Über 50% der Resistenz wird durch eine Mutation in der ATP-Bindungstasche der EGFR-Kinasedomäne verursacht, die die Substitution eines kleinen polaren Threoninrests durch einen großen unpolaren Methioninrest ( T790M ) beinhaltet.
Ungefähr 20 % der Arzneimittelresistenz werden durch die Amplifikation des Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptors verursacht , der die ERBB3- abhängige Aktivierung von PI3K antreibt .
Nebenwirkungen
Verbreitet
- Bei den meisten Patienten tritt Hautausschlag auf. Dies ähnelt Akne und betrifft hauptsächlich Gesicht und Hals. Es ist selbstlimitierend und löst sich in den meisten Fällen auch bei fortgesetzter Anwendung auf. Einige klinische Studien haben eine Korrelation zwischen der Schwere der Hautreaktionen und einer erhöhten Überlebensrate gezeigt, obwohl dies nicht quantitativ bewertet wurde. Das Journal of Clinical Oncology berichtete 2004, dass „kutaner [Haut-]Ausschlag ein Surrogatmarker für den klinischen Nutzen zu sein scheint, aber dieser Befund sollte in laufenden und zukünftigen Studien bestätigt werden“. Der Newsletter Lung Cancer Frontiers berichtete in seiner Ausgabe vom Oktober 2003: "Patienten mit mittelschweren bis schweren Hautreaktionen [Ausschlag] haben ein weitaus besseres Überleben als Patienten mit nur leichten Reaktionen und viel besser als Patienten ohne kutane Manifestationen von Arzneimittelwirkungen."
- Durchfall
- Appetitverlust
- Ermüdung
- Teilweiser Haarausfall (durch Strähnen, normalerweise nicht in Klumpen)
Selten
- interstitielle Pneumonitis , die durch Husten und verstärkte Atemnot gekennzeichnet ist . Dies kann schwerwiegend sein und muss bei Patienten berücksichtigt werden, deren Atmung sich akut verschlechtert.
- eingewachsene Haare , wie Wimpern
- Toxizität des Magen-Darm-Trakts
- schwere oder tödliche Perforationen des Magen-Darm-Trakts
- Hauttoxizität
- bullöse, blasenbildende und exfoliative Hauterkrankungen (einige tödlich)
- Stevens-Johnson-Syndrom / toxische epidermale Nekrolyse
- Augenerkrankungen
- Hornhautläsionen
- Lungentoxizität
- interstitielle Pneumonitis
- Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP)
- Lungenfibrose
- tödliche asymmetrische interstitielle Lungenerkrankung
Interaktionen
Erlotinib ist kein Substrat für hepatische OATPs (OATP1B1 oder OATP1B3). Außerdem ist Erlotinib kein Inhibitor des OATP-1B1- oder OATP-1B3-Transporters.
Erlotinib wird hauptsächlich durch das Leberenzym CYP3A4 metabolisiert . Verbindungen, die dieses Enzym induzieren (dh seine Produktion stimulieren), wie Johanniskraut , können die Erlotinib-Konzentration senken, während Inhibitoren die Konzentrationen erhöhen können.
Mechanismus
Erlotinib ist ein epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-Hemmer ( EGFR-Hemmer ). Das Medikament folgt auf Iressa ( Gefitinib ), welches das erste Medikament dieser Art war. Erlotinib zielt spezifisch auf die Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) ab , die bei verschiedenen Krebsformen stark exprimiert und gelegentlich mutiert wird . Es bindet reversibel an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungsstelle des Rezeptors. Damit das Signal übertragen werden kann, müssen sich zwei EGFR-Moleküle zu einem Homodimer zusammenfügen . Diese verwenden dann das ATP-Molekül, um sich gegenseitig an Tyrosinresten zu transphosphorylieren, was Phosphotyrosinreste erzeugt und die Phosphotyrosin-bindenden Proteine an EGFR rekrutiert, um Proteinkomplexe aufzubauen, die Signalkaskaden zum Zellkern übertragen oder andere zelluläre biochemische Prozesse aktivieren. Wenn Erlotinib an EGFR bindet, ist die Bildung von Phosphotyrosinresten im EGFR nicht möglich und die Signalkaskaden werden nicht initiiert.
Gesellschaft und Kultur
Es wird in den Vereinigten Staaten von Genentech und OSI Pharmaceuticals und anderswo von Roche vermarktet .
Das US-Patent des Medikaments läuft 2020 aus. Im Mai 2012 hat das US-Bezirksgericht von Delaware eine Verfügung zugunsten von OSI Pharmaceutical LLC gegen Mylan Pharmaceuticals erlassen, mit der die Gültigkeit des Patents für Erlotinib aufrechterhalten wird. In Indien kämpft der Generika-Hersteller Cipla mit Roche gegen das indische Patent für dieses Medikament.
Verweise
Externe Links
- "Erlotinib" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
- "Erlotinib" . Nationales Krebsinstitut .