Morbus Fabry - Fabry disease

Morbus Fabry
Andere Namen Morbus Fabry, Anderson-Fabry-Krankheit, Angiokeratoma corporis diffusum, Alpha-Galactosidase-A-Mangel
PBB Protein GLA image.jpg
Alpha-Galactosidase – das Mangelprotein bei Morbus Fabry
Aussprache
Spezialität Endokrinologie, Kardiologie, Nephrologie, Dermatologie
Komplikationen Herzinsuffizienz , Herzrhythmusstörungen
Üblicher Beginn Kindheit
Ursachen Genetik
Diagnosemethode Enzymaktivitätsassay, Gentests
Differenzialdiagnose Hypertrophe Kardiomyopathie
Behandlung Enzymersatz

Morbus Fabry , auch bekannt als Anderson-Fabry-Krankheit , ist eine seltene genetische Erkrankung , die viele Teile des Körpers befallen kann, einschließlich der Nieren , des Herzens und der Haut . Morbus Fabry gehört zu einer Gruppe von Erkrankungen, die als lysosomale Speicherkrankheiten bekannt sind . Die genetische Mutation , die Morbus Fabry verursacht, stört die Funktion eines Enzyms , das Biomoleküle, die als Sphingolipide bekannt sind , verarbeitet , was dazu führt, dass sich diese Substanzen in den Wänden von Blutgefäßen und anderen Organen ansammeln. Es wird X-chromosomal vererbt.

Morbus Fabry wird manchmal durch einen Bluttest diagnostiziert , der die Aktivität des betroffenen Enzyms namens Alpha-Galactosidase misst , aber manchmal werden auch genetische Tests durchgeführt , insbesondere bei Frauen.

Die Behandlung von Morbus Fabry variiert je nach den von der Erkrankung betroffenen Organen, und die zugrunde liegende Ursache kann durch den Ersatz des fehlenden Enzyms angegangen werden.

Die ersten Beschreibungen der Erkrankung wurden 1898 gleichzeitig vom Dermatologen Johannes Fabry und dem Chirurgen William Anderson vorgenommen .

Anzeichen und Symptome

Ein bilaterales, wirbelartiges Hornhautmuster aus cremefarbenen Linien bei einer Person mit Morbus Fabry
Angiokeratom, eine häufige Hautmanifestation bei Morbus Fabry

Symptome treten typischerweise erstmals in der frühen Kindheit auf und können sehr schwer zu verstehen sein; die Seltenheit von Morbus Fabry für viele Kliniker führt manchmal zu Fehldiagnosen. Die Manifestationen der Krankheit nehmen in der Regel mit zunehmendem Alter an Anzahl und Schwere zu.

Schmerzen

Ganzkörper- oder lokalisierte Schmerzen an den Extremitäten (bekannt als Akroparästhesie ) oder im Magen-Darm-Trakt (GI) treten bei Patienten mit Morbus Fabry häufig auf. Dieser Schmerz kann mit der Zeit zunehmen. Es wird angenommen, dass diese Akroparästhesie mit der Schädigung peripherer Nervenfasern zusammenhängt, die Schmerzen übertragen. Schmerzen im Magen-Darm-Trakt werden wahrscheinlich durch eine Ansammlung von Lipiden in den kleinen Gefäßen des Magen-Darm-Trakts verursacht, die den Blutfluss behindert und Schmerzen verursacht.

Niere

Nierenkomplikationen sind häufige und schwerwiegende Folgen der Krankheit; chronische Nierenerkrankungen und Nierenversagen können sich im Laufe des Lebens verschlimmern. Das Vorhandensein von Protein im Urin (was zu schaumigem Urin führt) ist oft das erste Anzeichen einer Nierenbeteiligung. Nierenversagen im Endstadium bei Patienten mit Morbus Fabry tritt typischerweise im dritten Lebensjahrzehnt auf und ist eine häufige Todesursache aufgrund der Krankheit.

Herz

Morbus Fabry kann das Herz auf verschiedene Weise beeinflussen. Die Ansammlung von Sphingolipiden in Herzmuskelzellen verursacht eine abnormale Verdickung des Herzmuskels oder Hypertrophie . Diese Hypertrophie kann der Herzmuskel führt abnorm steif zu werden und nicht in der Lage mich zu entspannen, zu einem führenden restriktiven Kardiomyopathie verursacht Atemnot .

Morbus Fabry kann auch die Art und Weise beeinflussen, in der das Herz elektrische Impulse leitet , was sowohl zu ungewöhnlich langsamen Herzrhythmen wie einem vollständigen Herzblock als auch zu ungewöhnlich schnellen Herzrhythmen wie ventrikulärer Tachykardie führt . Diese Herzrhythmusstörungen können zu Stromausfällen, Herzklopfen oder sogar zum plötzlichen Herztod führen .

Sphingolipide können sich auch in den Herzklappen ansammeln , die Klappen verdicken und die Art und Weise beeinflussen, wie sie sich öffnen und schließen. In schweren Fällen kann dies dazu führen, dass die Klappen undicht werden ( Regurgitation ) oder der Blutfluss eingeschränkt wird ( Stenose ). Die Aorten- und Mitralklappen sind häufiger betroffen als die Klappen auf der rechten Herzseite .

Haut

Angiokeratome (winzige, schmerzlose Papeln , die an jeder Körperregion auftreten können, aber vor allem an den Oberschenkeln, um den Nabel, Gesäß, Unterbauch und Leiste vorherrschen) sind häufig.

Anhidrose (Mangel an Schwitzen) ist ein häufiges Symptom, seltener Hyperhidrose (übermäßiges Schwitzen).

Darüber hinaus können Patienten Raynaud- ähnliche Symptome mit Neuropathie (insbesondere brennende Schmerzen in den Extremitäten) aufweisen.

Es kann eine Augenbeteiligung mit Cornea verticillata (auch bekannt als Vortex-Keratopathie) vorliegen , dh eine Trübung der Hornhaut. Bei asymptomatischen Patienten kann eine Keratopathie das charakteristische Merkmal sein und muss von anderen Ursachen einer Wirbelkeratopathie (z. B. Arzneimittelablagerungen in der Hornhaut) abgegrenzt werden. Diese Trübung beeinträchtigt das Sehvermögen nicht.

Andere okuläre Befunde können konjunktivale und retinale Gefäßanomalien und anterior/posteriorer speichenartiger Katarakt sein. Visuelle Reduktion von diesen Manifestationen ist ungewöhnlich.

Andere Manifestationen

Müdigkeit , Neuropathie (insbesondere brennende Extremität Schmerzen, rote Hände und Füße auf und ab), zerebrovaskuläre Effekte führen zu einem erhöhten Risiko für einen Schlaganfall - early Schlaganfall, meist vertebrobasilären System Tinnitus (Ohrgeräusche), Schwindel , Übelkeit, Unfähigkeit, Gewichtszunahme, chemische Ungleichgewichte und Durchfall sind weitere häufige Symptome.

Ursachen

Morbus Fabry wird durch eine DNA-Sequenz (Gen) verursacht, die nicht richtig funktioniert. Eine Person, die dieses Gen erbt, hat nicht genug von einem funktionierenden Enzym, das als Alpha-Galactosidase A bekannt ist . Der Mangel an Alpha-Galactosidase führt zum Morbus Fabry. Ein Mangel an Alpha-Galactosidase A (a-GAL A, kodiert durch GLA ) aufgrund einer Mutation führt dazu, dass sich ein Glykolipid, das als Globotriaosylceramid (abgekürzt als Gb3, GL-3 oder Ceramidtrihexosid) bekannt ist, in den Blutgefäßen , anderen Geweben und Organen ansammelt . Diese Anhäufung führt zu einer Beeinträchtigung ihrer ordnungsgemäßen Funktionen.

Die DNA-Mutationen, die die Krankheit verursachen, sind bei heterozygoten Weibchen X-chromosomal-rezessiv mit unvollständiger Penetranz. Die Erkrankung betrifft hemizygote Männer (dh alle nicht-intersexuellen Männer) sowie homozygote und in vielen Fällen heterozygote Frauen. Während Männer typischerweise schwere Symptome haben, können Frauen von asymptomatisch bis hin zu schweren Symptomen reichen . Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass viele Frauen an schweren Symptomen leiden, die von frühen Katarakten oder Schlaganfällen bis hin zu hypertrophen linksventrikulären Herzproblemen und Nierenversagen reichen . Es wird angenommen, dass diese Variabilität auf X-Inaktivierungsmuster während der embryonalen Entwicklung des Weibchens zurückzuführen ist.

Mechanismus

Morbus Fabry ist eine erbliche lysosomale Speicherstörung, die durch einen Mangel an Alpha-Galactosidase A verursacht wird. Dieser Enzymmangel ist das Ergebnis einer Ansammlung von Glycosphingolipiden, die in den Lysosomen und den meisten Zelltypen und Geweben vorkommen, was dazu führt, dass es als Multisystem angesehen wird Krankheit. Indikationen sind schmerzhafte Krisen, Angiokeratome, Hornhautdystrophie und Hypohydrose. In schweren Fällen kommt es zu einer Nieren-, zerebrovaskulären und kardialen Beteiligung und ist vor allem für die vorzeitige Mortalität bei Fabry-Patienten verantwortlich. Morbus Fabry ist X-chromosomal und manifestiert sich hauptsächlich bei homozygoten Männern, aber auch bei heterozygoten Frauen. Bei Fabry-Patienten kommt es immer wieder zu einer Herzbeteiligung. Die Patienten haben eine hypertrophe Kardiomyopathie , Arrhythmien , Erregungsleitungsstörungen und Klappenanomalien entwickelt. Mangelnde Aktivität der lysosomalen Alpha-Galactosidase führt zu einer fortschreitenden Akkumulation von Globotriaosylceramid (GL-3) in Lysosomen, von der angenommen wird, dass sie eine Kaskade von zellulären Ereignissen auslöst. Der Nachweis eines ausgeprägten Alpha-Galactosidase-Mangels ist die schlüssige Methode zur Diagnose bei homozygoten Männern. Es kann bei heterozygoten Weibchen nachgewiesen werden, ist jedoch aufgrund einer zufälligen Inaktivierung des X-Chromosoms oft nicht schlüssig, sodass eine molekulare Untersuchung ( Genotypisierung ) von Weibchen obligatorisch ist.

Diagnose

Die Fabry-Krankheit wird aufgrund des klinischen Bildes des Individuums vermutet und kann durch einen Enzymtest (normalerweise an Leukozyten durchgeführt ) diagnostiziert werden , um das Niveau der Alpha-Galactosidase-Aktivität zu messen. Ein Enzymassay ist aufgrund der zufälligen Natur der X-Inaktivierung für die Diagnose von Krankheiten bei Frauen nicht zuverlässig. Die molekulargenetische Analyse des GLA- Gens ist die genaueste Diagnosemethode bei Frauen, insbesondere wenn die Mutationen bereits bei männlichen Familienmitgliedern identifiziert wurden. Es wurden viele krankheitsverursachende Mutationen festgestellt. Eine Nierenbiopsie kann auch auf Morbus Fabry hinweisen, wenn eine übermäßige Lipidbildung festgestellt wird. Kinderärzte und Internisten diagnostizieren häufig Morbus Fabry. Alle unmittelbaren und erweiterten Familienmitglieder derselben Familie haben dieselbe Familienmutation. Wenn also ein Familienmitglied eine DNA-Sequenzanalyse durchführen lässt, können andere Familienmitglieder durch eine gezielte Sequenzanalyse diagnostiziert werden, anstatt das gesamte Gen zu testen . Eine gezielte Sequenzierung ist schneller und kostengünstiger durchzuführen. Eine Studie berichtete, dass bei jeder Erstdiagnose in einer Familie durchschnittlich fünf weitere Familienmitglieder (unmittelbar und erweitert) ebenfalls diagnostiziert werden.

Die MRT ist beim Zugang zu linksventrikulärer Masse und Dicke sowie Hypertrophie genau. Eine späte Gadolinium-Anreicherung zeigt ein erhöhtes Signal der Mittelwand an der inferolateralen Wand der Basis des linken Ventrikels, normalerweise im nicht-hypertrophen Ventrikel. Die T1-gewichtete Bildgebung kann auch ohne ventrikuläre Hypertrophie bei 40% der Erkrankten ein niedriges T1-Signal aufgrund der Sphingolipid-Speicherung im Herzen zeigen. Somit ist die MRT ein nützliches Mittel, um die Krankheit frühzeitig zu diagnostizieren. Bei Entzündungen und Ödemen ist das T2-Signal erhöht.

Behandlung

Die für Morbus Fabry verfügbaren Behandlungen lassen sich in Therapien einteilen, die darauf abzielen, das zugrunde liegende Problem der verminderten Aktivität des Alpha-Galactosidase-A-Enzyms zu korrigieren und dadurch das Risiko von Organschäden zu reduzieren, und Therapien zur Verbesserung der Symptome und der Lebenserwartung, wenn bereits eine Organschädigung aufgetreten ist .

Enzymersatztherapie

Die Enzymersatztherapie soll das Enzym bereitstellen, das dem Patienten aufgrund einer genetischen Fehlfunktion fehlt. Diese Behandlung ist keine Heilung, kann jedoch das Fortschreiten der Krankheit teilweise verhindern und möglicherweise einige Symptome umkehren.

Das Pharmaunternehmen Shire stellt Agalsidase alpha (die sich in der Struktur seiner Oligosaccharid- Seitenketten unterscheidet) unter dem Markennamen Replagal zur Behandlung von Morbus Fabry her und erhielt 2001 die Marktzulassung in der EU. Für die USA wurde die Zulassung durch die FDA beantragt . Shire zog jedoch seinen Antrag auf Zulassung in den Vereinigten Staaten im Jahr 2012 mit der Begründung zurück, dass die Agentur vor der Zulassung zusätzliche klinische Studien benötigen werde.

Die erste Behandlung von Morbus Fabry, die von der US-amerikanischen FDA zugelassen wurde, war Fabrazyme (Agalsidase Beta oder Alpha-Galactosidase) im Jahr 2003, das an die Genzyme Corporation lizenziert wurde . Das Medikament ist teuer – im Jahr 2012 beliefen sich die jährlichen Kosten von Fabrazyme auf etwa 200.000 US-Dollar pro Patient, was für viele Patienten auf der ganzen Welt ohne ausreichende Ressourcen oder Versicherungen unerschwinglich ist. Die Infusion des Enzympräparats scheint gut verträglich und wirksam beim Abbau der Lipidablagerungen zu sein.

Klinisch wird die Wirksamkeit der beiden Produkte im Allgemeinen als ähnlich empfunden. Beide sind in Europa und in vielen anderen Teilen der Welt erhältlich, aber die Behandlungskosten bleiben sehr hoch. Während zunehmende Evidenz zeigt, dass eine langfristige Enzymtherapie das Fortschreiten der Krankheit aufhalten kann, sollte die Bedeutung von Zusatztherapien betont werden, und die Möglichkeit, eine orale Therapie zu entwickeln, treibt die Erforschung von Chaperonen für das aktive Zentrum voran.

Neben diesen Medikamenten befindet sich eine gentherapeutische Behandlung in klinischen Studien, deren Technologie an AvroBio lizenziert ist. Andere Behandlungen, die derzeit erforscht werden, umfassen: pflanzliche ERT von Protalix, Substratreduktionstherapie von Sanofi-Genzyme, Bio- Better ERT von Codexis und eine Geneditierungslösung von Sangamo .

Organspezifische Behandlung

Schmerzen im Zusammenhang mit Morbus Fabry können bei einigen Patienten durch eine Enzymersatztherapie teilweise gelindert werden, aber die Schmerztherapie kann auch Analgetika , Antikonvulsiva und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente umfassen , obwohl letztere normalerweise bei Nierenerkrankungen am besten vermieden werden. Das bei einigen Patienten mit Morbus Fabry beobachtete Nierenversagen erfordert manchmal eine Hämodialyse . Zu den kardialen Komplikationen des Morbus Fabry gehören Herzrhythmusstörungen , die einen Herzschrittmacher oder einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator erfordern können, während die häufig beobachtete restriktive Kardiomyopathie Diuretika erfordert .

Prognose

Die Lebenserwartung mit Morbus Fabry betrug für Männer 58,2 Jahre im Vergleich zu 74,7 Jahren in der Allgemeinbevölkerung und für Frauen 75,4 Jahre im Vergleich zu 80,0 Jahren in der Allgemeinbevölkerung, laut Registerdaten von 2001 bis 2008. Die häufigste Todesursache war Herz-Kreislauf-Erkrankungen, und die meisten von ihnen hatten Nierenersatz erhalten.

Epidemiologie

Morbus Fabry ist panethnisch, aber aufgrund seiner Seltenheit ist es schwierig, eine genaue Krankheitshäufigkeit zu bestimmen. Die gemeldeten Inzidenzen, die von einer von 476.000 bis zu einer von 117.000 in der Allgemeinbevölkerung reichen, können die wahre Prävalenz weitgehend unterschätzen. Neugeborenen-Screening-Initiativen haben eine unerwartet hohe Prävalenz der Krankheit festgestellt, die in Italien bei einem von etwa 3.100 Neugeborenen liegt, und haben eine überraschend hohe Häufigkeit von neugeborenen Männern bei etwa einem von 1.500 in Taiwan festgestellt.

Forschung

  • Enzymersatztherapie: Ersatz des fehlenden Enzyms, um die Lipide (GL-3) aus den Zellen zu entfernen
  • Hemmung der Substratsynthese, auch Substratreduktionstherapie genannt: Hemmt die Produktion des Lipids (GL-3), das sich in den Zellen anreichert
  • Chaperon-Therapie: Verwendet niedermolekulare Medikamente, die an das defekte Enzym binden und es stabilisieren, um die Enzymaktivität und die Zellfunktion zu erhöhen
  • Genbearbeitung: Technologie, die möglicherweise ein defektes Gen in einer Zelle schneiden und reparieren kann
  • Gentherapie: Verändert die betroffenen Zellen genetisch, um das fehlende Enzym zu produzieren.

Geschichte

Die Fabry-Krankheit wurde erstmals 1898 von Dermatologen Johannes Fabry und dem Chirurgen William Anderson unabhängig voneinander beschrieben. 1952 wurde erkannt, dass sie auf eine abnormale Speicherung von Lipiden zurückzuführen ist molekularer Defekt, der für die Ansammlung von Glykolipiden verantwortlich ist.

Ken Hashimoto veröffentlichte 1965 seine klassische Arbeit über seine elektronenmikroskopischen Befunde bei der Fabry-Krankheit.

Die erste spezifische Behandlung für Morbus Fabry wurde 2001 zugelassen.

Gesellschaft und Kultur

  • House („ Epic Fail “, Staffel sechs, Folge drei) dreht sich um einen Patienten mit Morbus Fabry.
  • Scrubs ("My Catalyst", Staffel 3, Folge 12) enthält eine Diagnose von Morbus Fabry.
  • Crossing Jordan ("There's No Place Like Home", Staffel zwei, Episode eins) zeigt einen Patienten, der an Morbus Fabry starb.
  • The Village (koreanisches Drama): "Achiara's Secret" zeigt Töchter eines Serienvergewaltigers, die sich finden, weil sie Morbus Fabry teilen.
  • Doktor John (koreanisches Drama): In Episode zwei wird bei einem Gefangenen Morbus Fabry diagnostiziert.
  • In Lincoln Rhyme: Hunt for the Bone Collector hat ein Nachahmer des titelgebenden Bone Collector die Fabry-Krankheit und nimmt Galafold mit , wodurch die Detektive seine Identität erfahren.
  • Partners for Justice 2 (koreanisches Drama) zeigt Doktor K, der an Morbus Fabry litt.

Siehe auch

Verweise

Weiterlesen

Externe Links

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