Fettsäureamidhydrolase - Fatty acid amide hydrolase
Fettsäureamid - Hydrolase oder FAAH ( EC 3.5.1.99 , Oleamid - Hydrolase, Anandamid Amidohydrolase) ist ein Mitglied der Serin - Hydrolase - Familie von Enzymen . Es wurde erstmals 1993 gezeigt, dass es Anandamid abbaut . Beim Menschen wird es vom Gen FAAH kodiert .
Funktion
FAAH ist ein integrales Membran Hydrolase mit einer einzigen N - terminalen Transmembrandomäne . In vitro hat FAAH Esterase- und Amidase- Aktivität. In vivo ist FAAH das wichtigste katabole Enzym für eine Klasse bioaktiver Lipide , die als Fettsäureamide (FAAs) bezeichnet werden. Zu den Mitgliedern der FAA gehören:
- Anandamid ( N- Arachidonoylethanolamin), ein Endocannabinoid
- 2-Arachidonoylglycerol (2-AG), ein Endocannabinoid.
- Andere N- Acylethanolamine , wie N- Oleoylethanolamin und N- Palmitoylethanolamin
- Das schlaffördernde Lipid Oleamid
- Die N- Acyltaurine, die Agonisten der Familie des transienten Rezeptorpotentials (TRP) von Calciumkanälen sind.
FAAH- Knockout-Mäuse weisen in verschiedenen Geweben stark erhöhte (>15-fache) Konzentrationen von N- Acylethanolaminen und N- Acyltaurinen auf. Aufgrund ihres deutlich erhöhten Anandamid-Spiegels haben FAAH- KOs einen analgetischen Phänotyp, der im Hot-Plate-Test , dem Formalin-Test und dem Tail-Flick-Test ein reduziertes Schmerzempfinden zeigt . Schließlich aufgrund ihrer Beeinträchtigung der Fähigkeit zum Abbau von Anandamid, FAAH KOs auch supersensitivity anzuzeigen exogenem Anandamid, ein Cannabinoid - Rezeptor (CB) -Agonisten.
Aufgrund der Fähigkeit von FAAH, die Nozizeption zu regulieren , wird es derzeit als attraktives Wirkstoffziel für die Schmerzbehandlung angesehen.
Eine Schottin mit einer bisher nicht gemeldeten genetischen Mutation (genannt FAAH-OUT) in ihrem FAAH-Gen mit daraus resultierenden erhöhten Anandamidwerten wurde im Jahr 2019 als immun gegen Angstzustände, Angstunfähigkeit und Schmerzunempfindlichkeit gemeldet. Die häufigen Verbrennungen und Schnitte, die sie aufgrund ihrer Hypoalgesie erlitt, heilten schneller als der Durchschnitt.
Eine Studie aus dem Jahr 2017 fand eine starke Korrelation zwischen dem nationalen Prozentsatz sehr glücklicher Menschen (gemessen durch den World Values Survey ) und dem Vorhandensein des A-Allels in der FAAH-Genvariante rs324420 im Erbgut der Bürger.
Eine Mutation in FAAH wurde zunächst vorläufig mit Drogenmissbrauch und -abhängigkeit in Verbindung gebracht, dies wurde jedoch in nachfolgenden Studien nicht bestätigt.
Studien an Zellen und Tieren sowie genetische Studien am Menschen haben gezeigt, dass die Hemmung von FAAH eine nützliche Strategie zur Behandlung von Angststörungen sein kann .
Inhibitoren und Inaktivatoren
Basierend auf dem hydrolytischen Mechanismus der Fettsäureamidhydrolase wurde eine Vielzahl irreversibler und reversibler Inhibitoren dieses Enzyms entwickelt.
Einige der wichtigeren Verbindungen sind unten aufgeführt;
- AM374 , Palmitylsulfonylfluorid, einer der ersten FAAH-Inhibitoren, der für die In-vitro- Anwendung entwickelt wurde, aber zu reaktiv für die In-vivo- Forschung
- ARN2508 , Flurbiprofen- Derivat , dualer FAAH / COX-Inhibitor
- BIA 10-2474 ( Bial-Portela & Ca. SA, Portugal ) wurde im Januar 2016 in einer Arzneimittelstudie in Rennes, Frankreich, mit schweren unerwünschten Ereignissen bei 5 Patienten und mindestens einem Todesfall in Verbindung gebracht. Viele andere Pharmaunternehmen haben zuvor andere FAAH-Hemmer in klinische Studien aufgenommen, ohne solche unerwünschten Ereignisse zu melden.
- BMS-469908
- CAY-10402
- JNJ-245
- JNJ-166010
- JNJ-28833155
- JNJ-40413269
- JNJ-42119779
- JNJ-42165279 in klinischen Studien gegen soziale Angst und Depression, Studien wurden als Vorsichtsmaßnahme nach schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen mit BIA 10-2474 ausgesetzt
- LY-2183240
- Cannabidiol
- MK-3168
- MK-4409
- MM-433593
- OL-92
- OL-135
- PF-622
- PF-750
- PF-3845
- PF-04457845 "exquisit selektiv" für FAAH gegenüber anderen Serinhydrolasen, scheiterte jedoch in klinischen Studien gegen Osteoarthritis
- PF-04862853
- RN-450
- SA-47
- SA-73
- SSR-411298 wurde in klinischen Studien gut vertragen, aber unzureichende Wirksamkeit gegen Depressionen, anschließend als Zusatzbehandlung gegen Krebsschmerzen getestet.
- ST-4068 , reversibler Inhibitor von FAAH
- TK-25
- URB524
- URB597 (KDS-4103, Kadmus Pharmaceuticals ) ist ein irreversibler Inaktivator mit einem auf Carbamat basierenden Mechanismus und erscheint in einem Bericht als etwas selektiv, obwohl es auch andere Serinhydrolasen (zB Carboxylesterasen) in peripheren Geweben inaktiviert.
- URB694
- URB937
- VER-156084 ( Vernalis )
- V-158866 ( Vernalis ) in klinischen Studien für neuropathische Schmerzen nach Wirbelsäulenverletzungen und Spastik im Zusammenhang mit Multipler Sklerose. Struktur nicht bekannt, obwohl Vernalis mehrere Patente in der Region hält.
Hemmung und Bindung
Strukturelle und konformative Eigenschaften, die zur Enzymhemmung und Substratbindung beitragen, implizieren eine erweiterte Bindungskonformation und eine Rolle für das Vorhandensein, die Position und die Stereochemie einer Delta- cis -Doppelbindung .
Tests
Das Enzym wird typischerweise unter Verwendung eines radioaktiv markierten Anandamid- Substrats getestet , das freies markiertes Ethanolamin erzeugt , obwohl auch alternative LC-MS-Verfahren beschrieben wurden.
Strukturen
Die erste Kristallstruktur von FAAH wurde 2002 veröffentlicht ( PDB- Code 1MT5). Strukturen von FAAH mit wirkstoffähnlichen Liganden wurden erstmals 2008 beschrieben und umfassen nicht-kovalente Inhibitorkomplexe und kovalente Addukte.
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- Fettsäure+Amid+Hydrolase bei der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Proteopedia FAAH-Eintrag - interaktive Struktur (JMOL) von Inhibitor-gebundener FAAH