Fettsäureamidhydrolase - Fatty acid amide hydrolase

FAAH
Identifikatoren
Aliase FAAH , Fettsäureamidhydrolase, FAAH-1, PSAB
Externe IDs OMIM : 602935 MGI : 109609 Homologene : 68184 Genecards : FAAH
Orthologe
Spezies Menschlich Maus
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001441

NM_010173

RefSeq (Protein)

NP_001432

NP_034303

Standort (UCSC) Chr. 1: 46,39 – 46,41 Mb Chr. 4: 115,97 – 116,02 Mb
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Wikidata
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Fettsäureamid - Hydrolase oder FAAH ( EC 3.5.1.99 , Oleamid - Hydrolase, Anandamid Amidohydrolase) ist ein Mitglied der Serin - Hydrolase - Familie von Enzymen . Es wurde erstmals 1993 gezeigt, dass es Anandamid abbaut . Beim Menschen wird es vom Gen FAAH kodiert .

Funktion

FAAH ist ein integrales Membran Hydrolase mit einer einzigen N - terminalen Transmembrandomäne . In vitro hat FAAH Esterase- und Amidase- Aktivität. In vivo ist FAAH das wichtigste katabole Enzym für eine Klasse bioaktiver Lipide , die als Fettsäureamide (FAAs) bezeichnet werden. Zu den Mitgliedern der FAA gehören:

FAAH- Knockout-Mäuse weisen in verschiedenen Geweben stark erhöhte (>15-fache) Konzentrationen von N- Acylethanolaminen und N- Acyltaurinen auf. Aufgrund ihres deutlich erhöhten Anandamid-Spiegels haben FAAH- KOs einen analgetischen Phänotyp, der im Hot-Plate-Test , dem Formalin-Test und dem Tail-Flick-Test ein reduziertes Schmerzempfinden zeigt . Schließlich aufgrund ihrer Beeinträchtigung der Fähigkeit zum Abbau von Anandamid, FAAH KOs auch supersensitivity anzuzeigen exogenem Anandamid, ein Cannabinoid - Rezeptor (CB) -Agonisten.

Aufgrund der Fähigkeit von FAAH, die Nozizeption zu regulieren , wird es derzeit als attraktives Wirkstoffziel für die Schmerzbehandlung angesehen.

Eine Schottin mit einer bisher nicht gemeldeten genetischen Mutation (genannt FAAH-OUT) in ihrem FAAH-Gen mit daraus resultierenden erhöhten Anandamidwerten wurde im Jahr 2019 als immun gegen Angstzustände, Angstunfähigkeit und Schmerzunempfindlichkeit gemeldet. Die häufigen Verbrennungen und Schnitte, die sie aufgrund ihrer Hypoalgesie erlitt, heilten schneller als der Durchschnitt.

Eine Studie aus dem Jahr 2017 fand eine starke Korrelation zwischen dem nationalen Prozentsatz sehr glücklicher Menschen (gemessen durch den World Values ​​Survey ) und dem Vorhandensein des A-Allels in der FAAH-Genvariante rs324420 im Erbgut der Bürger.

Eine Mutation in FAAH wurde zunächst vorläufig mit Drogenmissbrauch und -abhängigkeit in Verbindung gebracht, dies wurde jedoch in nachfolgenden Studien nicht bestätigt.

Studien an Zellen und Tieren sowie genetische Studien am Menschen haben gezeigt, dass die Hemmung von FAAH eine nützliche Strategie zur Behandlung von Angststörungen sein kann .

Inhibitoren und Inaktivatoren

Basierend auf dem hydrolytischen Mechanismus der Fettsäureamidhydrolase wurde eine Vielzahl irreversibler und reversibler Inhibitoren dieses Enzyms entwickelt.

Einige der wichtigeren Verbindungen sind unten aufgeführt;

Hemmung und Bindung

Strukturelle und konformative Eigenschaften, die zur Enzymhemmung und Substratbindung beitragen, implizieren eine erweiterte Bindungskonformation und eine Rolle für das Vorhandensein, die Position und die Stereochemie einer Delta- cis -Doppelbindung .

Tests

Das Enzym wird typischerweise unter Verwendung eines radioaktiv markierten Anandamid- Substrats getestet , das freies markiertes Ethanolamin erzeugt , obwohl auch alternative LC-MS-Verfahren beschrieben wurden.

Strukturen

Die erste Kristallstruktur von FAAH wurde 2002 veröffentlicht ( PDB- Code 1MT5). Strukturen von FAAH mit wirkstoffähnlichen Liganden wurden erstmals 2008 beschrieben und umfassen nicht-kovalente Inhibitorkomplexe und kovalente Addukte.

Siehe auch

Verweise

Externe Links