Fluordesoxyglucose ( 18 F) -Fluorodeoxyglucose (18F)
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| Namen | |
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IUPAC-Name
2-Desoxy-2-[ 18 F]fluoroglucose
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| Bezeichner | |
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3D-Modell ( JSmol )
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| Abkürzungen | [ 18 F]FDG |
| 2047723 | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
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PubChem- CID
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| UNII | |
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CompTox-Dashboard ( EPA )
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| Eigenschaften | |
| C 6 H 11 18 FO 5 | |
| Molmasse | 181,1495 gmol -1 |
| Schmelzpunkt | 170 bis 176 °C (338 bis 349 °F; 443 bis 449 K) |
| Pharmakologie | |
| V09IX04 ( WER ) | |
| Intravenös | |
| Pharmakokinetik : | |
| 6- Phosphorylierung |
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| 110 Minuten (bei 70%) 16 Minuten (bei 20%) |
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| 20% Radioaktivität, die in zwei Stunden renal ausgeschieden wird | |
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Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
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 überprüfen ( was ist ?)
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| Infobox-Referenzen | |
Fluordesoxyglucose ( 18 F) ( INN ) oder Fluordesoxyglucose F 18 ( USAN und USP ), auch allgemein als Fluordesoxyglucose bezeichnet und abgekürzt [ 18 F] FDG , 18 F-FDG oder FDG , ist ein Radiopharmazeutikum , insbesondere ein Radiotracer , das in der Medizin verwendet wird Imaging - Modalität , Positronen - Emissions - Tomographie (PET). Chemisch handelt es sich um 2-Desoxy-2-[ 18 F]fluor- D- glucose , ein Glucose- Analogon , wobei das Positronen- emittierende Radionuklid Fluor-18 die normale Hydroxylgruppe an der C-2-Position im Glucosemolekül ersetzt.
Die Aufnahme von 18 F-FDG von Gewebe ist ein Marker für die Gewebe - Aufnahme von Glukose , die wiederum eng mit bestimmten Arten von Geweben korrelieren Metabolismus . Nachdem einem Patienten 18 F-FDG injiziert wurde, kann ein PET-Scanner zweidimensionale oder dreidimensionale Bilder der Verteilung von 18 F-FDG im Körper erstellen .
18 F-FDG hatte seit seiner Entwicklung im Jahr 1976 einen tiefgreifenden Einfluss auf die Forschung in den Neurowissenschaften . Die anschließende Entdeckung im Jahr 1980, dass sich 18 F-FDG in Tumoren anreichert, untermauert die Entwicklung der PET als wichtiges klinisches Werkzeug in der Krebsdiagnose. 18 F-FDG ist heute der Standard-Radiotracer für die PET-Neurobildgebung und das Management von Krebspatienten.
Die Bilder können von einem Nuklearmediziner oder Radiologen bewertet werden , um Diagnosen verschiedener medizinischer Zustände bereitzustellen.
Geschichte
1968 beschrieben Dr. Josef Pacák, Zdeněk Točík und Miloslav Černý vom Institut für Organische Chemie der Karls-Universität , Tschechoslowakei als erste die Synthese von FDG. Später, in den 1970er Jahren, waren Tatsuo Ido und Al Wolf vom Brookhaven National Laboratory die ersten, die die Synthese von mit 18 F markiertem FDG beschrieben. Die Verbindung wurde erstmals im August 1976 von Abass Alavi an zwei normalen menschlichen Freiwilligen an der Universität verabreicht von Pennsylvanien. Gehirnbilder, die mit einem gewöhnlichen (nicht-PET) Nuklearscanner erhalten wurden, zeigten die Konzentration von 18 F-FDG in diesem Organ (siehe Referenz zur Geschichte unten).
Ab August 1990 und bis 1991 machte ein Mangel an Sauerstoff-18 , einem Rohstoff für FDG, eine Rationierung der Isotopenvorräte erforderlich. Israels Sauerstoff-18-Anlage war aufgrund des Golfkriegs geschlossen worden , und die US-Regierung hatte ihre Isotopen-Kohlenstoff-, Sauerstoff- und Stickstoff-Anlage im Los Alamos National Laboratory geschlossen und Isotec als Hauptlieferant belassen .
Synthese
[ 18 F]FDG wurde zuerst durch elektrophile Fluorierung mit [ 18 F]F 2 synthetisiert . Anschließend wurde eine "nukleophile Synthese" mit dem gleichen Radioisotop entwickelt.
Wie bei allen radioaktiven 18 F-markierten Radioliganden muss das 18 F zunächst als Fluoridanion in einem Zyklotron hergestellt werden . Die Synthese des vollständigen radioaktiven [ 18 F]FDG- Tracers beginnt mit der Synthese des nicht-gebundenen Fluorid-Radiotracers, da ein Zyklotronbeschuss organische Moleküle des normalerweise für Liganden verwendeten Typs zerstört und insbesondere Glucose zerstören würde.
Die Zyklotronproduktion von 18 F kann durch Beschuss von Neon-20 mit Deuteronen erreicht werden , erfolgt jedoch normalerweise durch Protonenbeschuss von 18 O-angereichertem Wasser, was eine (np-) Reaktion auslöst (manchmal auch als "Knockout-Reaktion" bezeichnet – eine häufige Art von Kernreaktion mit hoher Wahrscheinlichkeit, bei der ein einfallendes Proton ein Neutron "herausschlägt") im 18 O. Dies erzeugt "trägerfreie" gelöste [ 18 F]Fluorid ([ 18 F]F − )-Ionen im Wasser. Die Halbwertszeit von 109,8 Minuten von 18 F macht eine schnelle und automatisierte Chemie nach diesem Zeitpunkt erforderlich.
In einem Zyklotron können wasserfreie Fluoridsalze hergestellt werden, die einfacher zu handhaben sind als Fluorgas. Um diese Chemie zu erreichen, wird [ 18 F]F − vom wässrigen Lösungsmittel durch Abfangen auf einer Ionenaustauschersäule abgetrennt und mit einer Acetonitrillösung von 2,2,2-Kryptand und Kaliumcarbonat eluiert . Eindampfen des Eluats ergibt [(crypt-222)K] + [ 18 F]F − ( 2 ) .
Das Fluoridanion ist nukleophil, aber seine wasserfreien Bedingungen sind erforderlich, um konkurrierende Reaktionen mit Hydroxid zu vermeiden, das ebenfalls ein gutes Nukleophil ist. Die Verwendung des Kryptanden zur Sequestrierung der Kaliumionen vermeidet eine Ionenpaarung zwischen freiem Kalium und Fluoridionen, wodurch das Fluoridanion reaktiver wird.
Zwischenprodukt 2 wird mit dem geschützten behandelt Mannose Triflat ( 1 ); das Fluoridanion verdrängt die Triflat- Abgangsgruppe in einer S N 2 -Reaktion , was die geschützte fluorierte Desoxyglucose ( 3 ) ergibt . Basenhydrolyse entfernt die Acetylschutzgruppen, was nach Entfernung des Kryptanden durch Ionenaustausch das gewünschte Produkt ( 4 ) ergibt :
Wirkmechanismus, Stoffwechselendprodukte und Stoffwechselrate
[ 18 F]FDG wird als Glukose-Analogon von Zellen mit hohem Glukoseverbrauch wie Gehirn, braunen Adipozyten , Nieren und Krebszellen aufgenommen, wo die Phosphorylierung verhindert , dass die Glukose wieder aus der Zelle freigesetzt wird, sobald sie vorhanden ist absorbiert worden. Die 2-Hydroxylgruppe (–OH) in normaler Glukose wird für die weitere Glykolyse (Glukosestoffwechsel durch Spaltung) benötigt, aber [ 18 F]FDG fehlt dieses 2-Hydroxyl. Somit kann FDG wie sein Schwestermolekül 2-Desoxy- D- glucose nicht weiter in Zellen verstoffwechselt werden. Das beim Eintritt von [ 18 F]FDG in die Zelle gebildete [ 18 F]FDG-6-Phosphat kann die Zelle vor dem radioaktiven Zerfall nicht verlassen . Als Ergebnis spiegelt die Verteilung von [ 18 F]FDG gut die Verteilung der Glukoseaufnahme und Phosphorylierung durch Zellen im Körper wider.
Nach dem radioaktiven Zerfall von [ 18 F]FDG wird jedoch sein 2-Fluor in 18 O − umgewandelt , und nach Aufnahme eines Protons H + von einem Hydroniumion in seiner wässrigen Umgebung wird das Molekül zu Glucose-6-phosphat, das mit harmlosem . markiert ist nicht radioaktiver "schwerer Sauerstoff" im Hydroxyl an der C-2-Position. Das neue Vorhandensein eines 2-Hydroxyls ermöglicht es nun, es auf die gleiche Weise wie gewöhnliche Glukose normal zu metabolisieren, wobei nicht-radioaktive Endprodukte erzeugt werden.
Obwohl theoretisch das gesamte [ 18 F]FDG wie oben beschrieben metabolisiert wird, mit einer Halbwertszeit der Radioaktivitätselimination von 110 Minuten (die gleiche wie die von Fluor-18), haben klinische Studien gezeigt, dass sich die Radioaktivität von [ 18 F]FDG in zwei teilt Hauptfraktionen. Etwa 75 % der Fluor-18-Aktivität verbleibt im Gewebe und wird mit einer Halbwertszeit von 110 Minuten eliminiert, vermutlich durch Zerfall zu O-18, um [ 18 O]O-Glucose-6-Phosphat zu bilden, das nicht -radioaktiv (dieses Molekül kann bald zu Kohlendioxid und Wasser metabolisiert werden, nachdem die Kernumwandlung des Fluors in Sauerstoff aufhört, den Stoffwechsel zu verhindern). Eine weitere Fraktion von [ 18 F]FDG, die etwa 20 % der gesamten Fluor-18-Aktivität einer Injektion ausmacht, wird zwei Stunden nach einer Dosis von [ 18 F]FDG mit einer schnellen Halbwertszeit von etwa 16 Minuten renal ausgeschieden (Dieser Teil lässt das Nierensammelsystem und die Blase in einem normalen PET-Scan hervortreten). Diese kurze biologische Halbwertszeit weist darauf hin, dass dieser 20%ige Anteil der gesamten Fluor-18-Traceraktivität viel schneller renal eliminiert wird, als das Isotop selbst zerfallen kann. Im Gegensatz zu normaler Glukose wird FDG nicht vollständig von der Niere resorbiert. Aufgrund dieses schnell ausgeschiedenen Urins 18 F kann der Urin eines Patienten, der sich einer PET-Untersuchung unterzieht, daher für mehrere Stunden nach Verabreichung des Isotops besonders radioaktiv sein.
Die gesamte Radioaktivität von [ 18 F]FDG, sowohl die 20 %, die in den ersten Stunden nach der Untersuchung schnell ausgeschieden werden, als auch die 80 %, die im Patienten verbleiben, zerfallen mit einer Halbwertszeit von 110 Minuten (knapp zwei Stunden). Somit ist innerhalb von 24 Stunden (13 Halbwertszeiten nach der Injektion) die Radioaktivität des Patienten und des anfänglich ausgeschiedenen Urins, der möglicherweise kontaminierte Bettwäsche oder Gegenstände nach der PET-Untersuchung enthält, auf 2 −13 = 1 ⁄ 8192 der anfängliche Radioaktivität der Dosis. In der Praxis wird Patienten, denen [ 18 F]FDG injiziert wurde, empfohlen, die unmittelbare Nähe von besonders strahlenempfindlichen Personen wie Säuglingen, Kindern und Schwangeren für mindestens 12 Stunden zu meiden (7 Halbwertszeiten bzw auf 1 ⁄ 128 der anfänglichen radioaktiven Dosis).
Verteilung
Die markierte 18 F-FDG-Verbindung hat eine relativ kurze Haltbarkeit, die vom physikalischen Zerfall von 18 F mit einer Halbwertszeit von 109,8 Minuten oder etwas weniger als zwei Stunden dominiert wird . Im Gegensatz zu anderen medizinischen Radioisotopen wie 11 C ist diese Halbwertszeit jedoch ausreichend lang, um den Versand der Verbindung zu entfernten PET-Scanning-Einrichtungen zu ermöglichen . Aufgrund der Transportvorschriften für radioaktive Verbindungen erfolgt die Lieferung normalerweise durch speziell lizenzierte Straßentransporte, aber Transport kann auch spezielle kleine kommerzielle Jet-Dienste umfassen. Der Transport auf dem Luftweg ermöglicht es, das Vertriebsgebiet um einen 18 F-FDG-Produktionsstandort herum zu erweitern , um das Compound an PET-Scanzentren zu liefern, die sogar Hunderte von Kilometern entfernt sind.
In jüngster Zeit haben Zyklotrone vor Ort mit integrierter Abschirmung und tragbare Chemiestationen zur Herstellung von 18 F-FDG PET-Scanner in abgelegene Krankenhäuser begleitet. Diese Technologie verspricht in der Zukunft einiges, um einen Teil des Gerangels zu ersetzen, um 18 F-FDG vom Herstellungsort zum Einsatzort zu transportieren.
Produktion
Alliance Medical und Siemens Healthcare sind die einzigen Hersteller in Großbritannien. Eine Dosis FDG kostet in England etwa 130 Pfund. In Nordirland, wo es einen einzigen Anbieter gibt, kosten Dosen bis zu 450 £. IBA Molecular North America und Zevacor Molecular , beide im Besitz von Illinois Health and Science (IBAM wurde am 1. August 2015 erworben), PETNET Solutions von Siemens (eine Tochtergesellschaft von Siemens Healthcare ) und Cardinal Health sind Hersteller in den USA
Anwendungen
In der PET-Bildgebung wird 18 F-FDG hauptsächlich zur Bildgebung von Tumoren in der Onkologie verwendet , bei der ein statischer 18 F-FDG-PET-Scan durchgeführt wird und die 18 F-FDG-Aufnahme des Tumors in Bezug auf den Standardisierten Aufnahmewert (SUV) analysiert wird . Die FDG-PET/CT kann zur Beurteilung des Glukosestoffwechsels im Herzen und im Gehirn verwendet werden . 18 F-FDG wird von Zellen aufgenommen, durch Hexokinase (deren mitochondriale Form bei schnell wachsenden malignen Tumoren stark erhöht ist) phosphoryliert und von Geweben mit hoher Stoffwechselaktivität, wie den meisten Arten von malignen Tumoren, zurückgehalten. Infolgedessen kann FDG-PET zur Diagnose, Einstufung und Überwachung der Behandlung von Krebserkrankungen verwendet werden, insbesondere bei Morbus Hodgkin , Non-Hodgkin-Lymphom , Dickdarmkrebs , Brustkrebs , Melanom und Lungenkrebs . Es wurde auch für die Diagnose der Alzheimer-Krankheit zugelassen .
Bei Körperscananwendungen bei der Suche nach Tumoren oder metastasierenden Erkrankungen wird einem Patienten eine Dosis von 18 F-FDG in Lösung (typischerweise 5 bis 10 Millicure oder 200 bis 400 MBq ) typischerweise schnell in eine in eine Vene laufende Kochsalzlösung injiziert der seit mindestens sechs Stunden gefastet hat und einen entsprechend niedrigen Blutzuckerspiegel hat. (Dies ist für einige Diabetiker ein Problem; in der Regel verabreichen PET-Scanzentren das Isotop nicht an Patienten mit einem Blutzuckerspiegel über etwa 180 mg/dl = 10 mmol/l, und solche Patienten müssen neu geplant werden). Der Patient muss dann etwa eine Stunde warten, bis sich der Zucker verteilt und in die Glukose verbrauchenden Organe aufgenommen hat – eine Zeit, in der die körperliche Aktivität auf ein Minimum beschränkt werden muss, um die Aufnahme des radioaktiven Zuckers in die Muskeln zu minimieren (dies verursacht ungewollte Artefakte im Scan, die das Lesen beeinträchtigen, insbesondere wenn sich die interessierenden Organe im Körper oder im Schädel befinden). Dann wird der Patient für eine Reihe von einem oder mehreren Scans in den PET-Scanner gelegt, die von 20 Minuten bis zu einer Stunde dauern können (oft kann nur etwa ein Viertel der Körperlänge gleichzeitig abgebildet werden).
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- "Fludeoxyglucose F 18" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.