Friedrich Sänger -Frederick Sanger
Friedrich Sänger
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Geboren |
Rendcomb , Gloucestershire, England
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13. August 1918
Gestorben | 19. November 2013
Cambridge , England
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(95 Jahre)
Alma Mater | Universität Cambridge (PhD) |
Bekannt für | |
Auszeichnungen | |
Wissenschaftlicher Werdegang | |
Felder | Biochemie |
Institutionen | |
These | Der Stoffwechsel der Aminosäure Lysin im tierischen Körper (1943) |
Doktorvater | Albrecht Neuberger |
Doktoranden |
Frederick Sanger OM CH CBE FRS FAA ( / ˈ s æ ŋ ər / ; 13. August 1918 – 19. November 2013) war ein englischer Biochemiker , der zweimal den Nobelpreis für Chemie erhielt . Er ist einer von nur zwei Personen, die dies in derselben Kategorie getan haben (der andere ist John Bardeen in Physik), und die vierte Person mit zwei Nobelpreisen . Er gewann den Preis von 1958 für seine Forschungen zur Bestimmung der Struktur zahlreicher Proteine, vor allem von Insulin , und teilte sich die Hälfte des Preises von 1980 mit Walter Gilbert für die Erfindung der allerersten DNA-Sequenzierungstechnik , die noch heute weit verbreitet ist.
Frühes Leben und Ausbildung
Frederick Sanger wurde am 13. August 1918 in Rendcomb , einem kleinen Dorf in Gloucestershire , England, als zweiter Sohn des praktischen Arztes Frederick Sanger und seiner Frau Cicely Sanger (geborene Crewdson) geboren. Er war eines von drei Kindern. Sein Bruder Theodore war nur ein Jahr älter, während seine Schwester May (Mary) fünf Jahre jünger war. Sein Vater hatte als anglikanischer medizinischer Missionar in China gearbeitet, war aber wegen schlechter Gesundheit nach England zurückgekehrt. Er war 1916 40 Jahre alt, als er die vier Jahre jüngere Cicely heiratete. Sangers Vater konvertierte kurz nach der Geburt seiner beiden Söhne zum Quäkertum und zog die Kinder als Quäker auf. Sangers Mutter war die Tochter eines wohlhabenden Baumwollfabrikanten und hatte einen Quäker-Hintergrund, war aber kein Quäker.
Als Sanger etwa fünf Jahre alt war, zog die Familie in das kleine Dorf Tanworth-in-Arden in Warwickshire. Die Familie war ziemlich wohlhabend und beschäftigte eine Gouvernante, um die Kinder zu unterrichten. 1927, im Alter von neun Jahren, wurde er auf die Downs School geschickt , eine von Quäkern geführte Internatsschule in der Nähe von Malvern . Sein Bruder Theo war ihm an derselben Schule ein Jahr voraus. 1932 wurde er im Alter von 14 Jahren auf die neu gegründete Bryanston School in Dorset geschickt. Dies verwendete das Dalton -System und hatte ein liberaleres Regime, das Sanger sehr bevorzugte. An der Schule mochte er seine Lehrer und mochte besonders naturwissenschaftliche Fächer. Sanger konnte sein Schulzeugnis ein Jahr früher abschließen , wofür er sieben Credits erhielt, und konnte den größten Teil seines letzten Schuljahres damit verbringen, zusammen mit seinem Chemiemeister Geoffrey Ordish, der ursprünglich an der Cambridge University studiert hatte, im Labor zu experimentieren war ein Forscher im Cavendish Laboratory . Die Arbeit mit Ordish war eine erfrischende Abwechslung vom Sitzen und Bücherstudium und weckte Sangers Wunsch nach einer wissenschaftlichen Laufbahn. 1935, bevor er aufs College ging, wurde Sanger im Rahmen eines Austauschprogramms an die Schule Schloss Salem in Süddeutschland geschickt. Die Schule legte großen Wert auf Leichtathletik, was dazu führte, dass Sanger im Vergleich zu den anderen Schülern im Kursstoff viel weiter vorne lag. Er war schockiert, als er erfuhr, dass jeder Tag mit einer Lesung aus Hitlers Mein Kampf begann, gefolgt von einem Sieg-Heil - Gruß.
1936 ging Sanger zum Studium der Naturwissenschaften an das St. John's College in Cambridge . Sein Vater hatte dasselbe College besucht. Für Teil I seines Tripos belegte er Kurse in Physik, Chemie, Biochemie und Mathematik, hatte aber Probleme mit Physik und Mathematik. Viele der anderen Schüler hatten in der Schule mehr Mathematik studiert. In seinem zweiten Jahr ersetzte er Physik durch Physiologie. Er brauchte drei Jahre, um seinen Teil I zu erhalten. Für seinen Teil II studierte er Biochemie und erhielt einen 1st Class Honours. Biochemie war eine relativ neue Abteilung, die von Gowland Hopkins mit begeisterten Dozenten gegründet wurde, darunter Malcolm Dixon , Joseph Needham und Ernest Baldwin .
Seine beiden Eltern starben während seiner ersten zwei Jahre in Cambridge an Krebs. Sein Vater war 60 und seine Mutter 58 Jahre alt. Als Student war Sangers Glaube stark von seiner Quäker-Erziehung beeinflusst. Er war Pazifist und Mitglied der Peace Pledge Union . Durch sein Engagement bei der Cambridge Scientists Anti-War Group lernte er seine zukünftige Frau Joan Howe kennen, die am Newnham College Wirtschaftswissenschaften studierte . Sie umwarben sich, während er für seine Teil-II-Prüfungen studierte, und heirateten, nachdem er im Dezember 1940 seinen Abschluss gemacht hatte. Sanger, obwohl er von seiner religiösen Erziehung erzogen und beeinflusst wurde, begann später, seine Quäker-bezogenen Wege aus den Augen zu verlieren. Er begann, die Welt durch eine wissenschaftlichere Linse zu sehen, und mit dem Wachstum seiner Forschung und wissenschaftlichen Entwicklung driftete er langsam immer weiter von dem Glauben ab, mit dem er aufgewachsen war. Er hat nichts als Respekt vor den Religiösen und behauptet, er habe zwei Dinge daraus genommen, Wahrheit und Respekt für alles Leben. Nach dem Militärausbildungsgesetz von 1939 wurde er vorläufig als Kriegsdienstverweigerer aus Gewissensgründen und erneut nach dem National Service (Armed Forces) Act von 1939 registriert , bevor ihm von einem Gericht die bedingungslose Befreiung vom Militärdienst gewährt wurde. In der Zwischenzeit absolvierte er eine Ausbildung in Sozialhilfe im Quäkerzentrum, Spicelands, Devon, und diente kurz als Krankenpfleger.
Sanger begann im Oktober 1940 bei NW „Bill“ Pirie zu promovieren . Sein Projekt war zu untersuchen, ob aus Gras essbares Protein gewonnen werden kann. Nach etwas mehr als einem Monat verließ Pirie die Abteilung und Albert Neuberger wurde sein Berater. Sanger änderte sein Forschungsprojekt, um den Metabolismus von Lysin und ein praktischeres Problem bezüglich des Stickstoffs von Kartoffeln zu untersuchen. Seine Diplomarbeit trug den Titel „Der Stoffwechsel der Aminosäure Lysin im tierischen Körper“. Er wurde von Charles Harington und Albert Charles Chibnall untersucht und 1943 promoviert.
Forschung und Karriere
Insulin sequenzieren
Neuberger wechselte an das National Institute for Medical Research in London, aber Sanger blieb in Cambridge und schloss sich 1943 der Gruppe von Charles Chibnall an, einem Proteinchemiker, der kürzlich den Lehrstuhl in der Abteilung für Biochemie übernommen hatte. Chibnall hatte bereits einige Arbeiten zur Aminosäurezusammensetzung von Rinderinsulin durchgeführt und schlug Sanger vor, sich die Aminogruppen im Protein anzusehen. Insulin konnte bei der Apothekenkette Boots bezogen werden und war eines der ganz wenigen Proteine, die in reiner Form erhältlich waren. Bis zu diesem Zeitpunkt hatte Sanger sich selbst finanziert. In Chibnalls Gruppe wurde er zunächst vom Medical Research Council und dann von 1944 bis 1951 von einem Beit Memorial Fellowship for Medical Research unterstützt .
Sangers erster Triumph war die Bestimmung der vollständigen Aminosäuresequenz der beiden Polypeptidketten von Rinderinsulin, A und B, in den Jahren 1952 bzw. 1951. Zuvor wurde allgemein angenommen, dass Proteine etwas amorph sind. Mit der Bestimmung dieser Sequenzen bewies Sanger, dass Proteine eine definierte chemische Zusammensetzung haben.
Um zu diesem Punkt zu gelangen, verfeinerte Sanger eine Partitionschromatographiemethode, die zuerst von Richard Laurence Millington Synge und Archer John Porter Martin entwickelt wurde , um die Zusammensetzung von Aminosäuren in Wolle zu bestimmen. Sanger verwendete ein chemisches Reagenz 1-Fluor-2,4-dinitrobenzol (jetzt auch als Sanger-Reagenz , Fluordinitrobenzol, FDNB oder DNFB bekannt), das aus der Giftgasforschung von Bernhard Charles Saunders am Chemistry Department der Cambridge University stammt. Sangers Reagenz erwies sich als wirksam beim Markieren der N-terminalen Aminogruppe an einem Ende der Polypeptidkette. Anschließend hydrolysierte er das Insulin teilweise in kurze Peptide, entweder mit Salzsäure oder mit einem Enzym wie Trypsin . Das Peptidgemisch wurde auf einem Blatt Filterpapier in zwei Dimensionen fraktioniert, zuerst durch Elektrophorese in einer Dimension und dann senkrecht dazu durch Chromatographie in der anderen. Die verschiedenen Peptidfragmente von Insulin, die mit Ninhydrin nachgewiesen wurden, bewegten sich an verschiedene Positionen auf dem Papier und erzeugten ein deutliches Muster, das Sanger „Fingerabdrücke“ nannte. Das Peptid vom N-Terminus konnte durch die durch die FDNB-Markierung verliehene gelbe Farbe erkannt werden, und die Identität der markierten Aminosäure am Ende des Peptids wurde durch vollständige Säurehydrolyse bestimmt und festgestellt, welche Dinitrophenylaminosäure dort war.
Durch Wiederholen dieser Art von Verfahren war Sanger in der Lage, die Sequenzen der vielen Peptide zu bestimmen, die unter Verwendung verschiedener Methoden für die anfängliche partielle Hydrolyse erzeugt wurden. Diese könnten dann zu längeren Sequenzen zusammengesetzt werden , um die vollständige Struktur von Insulin abzuleiten. Da schließlich die A- und B-Ketten ohne die drei verbindenden Disulfidbindungen (zwei Interketten-, eine Intraketten-Bindung an A) physiologisch inaktiv sind, bestimmten Sanger und Mitarbeiter 1955 ihre Zuordnungen. Sangers Hauptschlussfolgerung war, dass die beiden Polypeptidketten des Proteins Insulin hatten genaue Aminosäuresequenzen und, im weiteren Sinne, dass jedes Protein eine einzigartige Sequenz hat. Diese Leistung brachte ihm 1958 seinen ersten Nobelpreis für Chemie ein. Diese Entdeckung war entscheidend für die spätere Sequenzhypothese von Crick zur Entwicklung von Ideen, wie DNA Proteine kodiert.
Sequenzierung von RNA
Ab 1951 gehörte Sanger dem Medizinischen Forschungsrat an und zog mit der Eröffnung des Laboratoriums für Molekularbiologie 1962 von seinen Labors im Fachbereich Biochemie der Universität in das Dachgeschoss des Neubaus. Er wurde Leiter der Abteilung Proteinchemie.
Vor seinem Umzug begann Sanger, die Möglichkeit der Sequenzierung von RNA-Molekülen zu erforschen und begann mit der Entwicklung von Methoden zur Trennung von Ribonukleotidfragmenten, die mit spezifischen Nukleasen erzeugt wurden. Diese Arbeit tat er, während er versuchte, die Sequenzierungstechniken zu verfeinern, die er während seiner Arbeit an Insulin entwickelt hatte.
Die größte Herausforderung bei der Arbeit bestand darin, ein reines Stück RNA zum Sequenzieren zu finden. Im Zuge der Arbeiten entdeckte er 1964 mit Kjeld Marcker die Formylmethionin-tRNA , die in Bakterien die Proteinsynthese initiiert. Er wurde im Rennen um die erste Sequenzierung eines tRNA -Moleküls von einer Gruppe unter der Leitung von Robert Holley von der Cornell University geschlagen , der 1965 die Sequenz der 77 Ribonukleotide der Alanin - tRNA aus Saccharomyces cerevisiae veröffentlichte. Bis 1967 hatte Sangers Gruppe die Sequenz bestimmt Nukleotidsequenz der ribosomalen 5S-RNA aus Escherichia coli , einer kleinen RNA von 120 Nukleotiden.
DNA-Sequenzierung
Sanger wandte sich dann der DNA-Sequenzierung zu, was einen völlig anderen Ansatz erfordern würde. Er untersuchte verschiedene Möglichkeiten, DNA-Polymerase I aus E. coli zu verwenden , um einzelsträngige DNA zu kopieren. 1975 veröffentlichte er zusammen mit Alan Coulson ein Sequenzierungsverfahren unter Verwendung von DNA-Polymerase mit radioaktiv markierten Nukleotiden, das er die „Plus-und-Minus“-Technik nannte. Dies umfasste zwei eng verwandte Verfahren, die kurze Oligonukleotide mit definierten 3'-Termini erzeugten. Diese konnten durch Elektrophorese auf einem Polyacrylamidgel aufgetrennt und mittels Autoradiographie sichtbar gemacht werden . Das Verfahren konnte bis zu 80 Nukleotide auf einmal sequenzieren und war eine große Verbesserung gegenüber dem Vorgänger, aber immer noch sehr arbeitsintensiv. Dennoch konnte seine Gruppe die meisten der 5.386 Nukleotide des einzelsträngigen Bakteriophagen φX174 sequenzieren . Dies war das erste vollständig sequenzierte DNA-basierte Genom. Zu ihrer Überraschung stellten sie fest, dass sich die kodierenden Regionen einiger Gene überlappten.
1977 führten Sanger und Kollegen die „Dideoxy“-Kettenabbruchmethode zur Sequenzierung von DNA-Molekülen ein, die auch als „ Sanger-Methode “ bekannt ist. Dies war ein großer Durchbruch und ermöglichte die schnelle und genaue Sequenzierung langer DNA-Abschnitte. Das brachte ihm 1980 seinen zweiten Nobelpreis für Chemie ein, den er sich mit Walter Gilbert und Paul Berg teilte . Die neue Methode wurde von Sanger und Kollegen verwendet, um menschliche mitochondriale DNA (16.569 Basenpaare) und Bakteriophage λ (48.502 Basenpaare) zu sequenzieren. Die Didesoxy-Methode wurde schließlich verwendet, um das gesamte menschliche Genom zu sequenzieren .
Doktoranden
Im Laufe seiner Karriere betreute Sanger mehr als zehn Doktoranden, von denen zwei später auch Nobelpreise erhielten. Sein erster Doktorand war Rodney Porter , der 1947 der Forschungsgruppe beitrat. Porter erhielt später zusammen mit Gerald Edelman 1972 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für seine Arbeiten zur chemischen Struktur von Antikörpern . Elizabeth Blackburn promovierte zwischen 1971 und 1974 in Sangers Labor. Sie teilte sich 2009 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin mit Carol W. Greider und Jack W. Szostak für ihre Arbeiten über Telomere und die Wirkung von Telomerase .
Auszeichnungen und Ehrungen
Seit 2015 ist Sanger die einzige Person, die zweimal mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet wurde, und einer von nur vier zweifachen Nobelpreisträgern: Die anderen drei waren Marie Curie ( Physik , 1903 und Chemie , 1911), Linus Pauling ( Chemie , 1954 und Frieden , 1962) und John Bardeen (zweimal Physik , 1956 und 1972).
- 1954 zum Fellow der Royal Society (FRS) gewählt
- Kommandeur des Ordens des Britischen Empire – 1963
- Orden der Ehrengefährten – 1981
- Verdienstorden – 1986
- Corresponding Fellow der Australian Academy of Science – 1982
- William-Bate-Hardy-Preis – 1976
- Nobelpreis für Chemie – 1958, 1980
- Corday-Morgan-Medaille – 1951
- Königliche Medaille – 1969
- Internationaler Preis der Gairdner Foundation – 1971
- Copley-Medaille – 1977
- GW Wheland-Preis – 1978
- Louisa-Gross-Horwitz-Preis der Columbia University – 1979
- Albert-Lasker-Preis für medizinische Grundlagenforschung – 1979
- Preis der Association of Biomolecular Resource Facilities – 1994
- Golden Plate Award der American Academy of Achievement – 2000
- Citation for Chemical Breakthrough Award der Division of History of Chemistry der American Chemical Society – 2016
Das Wellcome Trust Sanger Institute (ehemals Sanger Center ) ist ihm zu Ehren benannt.
Persönliches Leben
Ehe und Familie
Sanger heiratete 1940 Margaret Joan Howe (nicht zu verwechseln mit Margaret Sanger ). Sie starb 2012. Sie hatten drei Kinder – Robin, geboren 1943, Peter, geboren 1946, und Sally Joan, geboren 1960. Er sagte, dass seine Frau hatte "hat mehr zu seiner Arbeit beigetragen als jeder andere, indem er ein friedliches und glückliches Zuhause geschaffen hat."
Späteres Leben
Sanger zog sich 1983 im Alter von 65 Jahren in sein Haus „Far Leys“ in Swaffham Bulbeck außerhalb von Cambridge zurück.
1992 gründeten der Wellcome Trust und das Medical Research Council das nach ihm benannte Sanger Center (heute Sanger Institute ). Das Institut befindet sich auf dem Wellcome Trust Genome Campus in der Nähe von Hinxton , nur wenige Kilometer von Sangers Haus entfernt. Er stimmte zu, das Zentrum nach ihm zu benennen, als er von John Sulston , dem Gründungsdirektor, gefragt wurde, warnte aber: "Es sollte besser gut sein." Es wurde am 4. Oktober 1993 von Sanger persönlich mit weniger als 50 Mitarbeitern eröffnet und übernahm später eine führende Rolle bei der Sequenzierung des menschlichen Genoms . Das Institut hat heute über 900 Mitarbeiter und ist eines der weltweit größten Genomforschungszentren .
Sanger sagte, er habe keine Beweise für einen Gott gefunden, also sei er Agnostiker geworden. In einem im Jahr 2000 in der Zeitung Times veröffentlichten Interview wird Sanger mit den Worten zitiert: „Mein Vater war ein überzeugter Quäker, und ich bin als Quäker erzogen worden, und für sie ist die Wahrheit sehr wichtig auf der Suche nach der Wahrheit, aber man braucht Beweise dafür. Selbst wenn ich an Gott glauben wollte, fände ich es sehr schwierig. Ich müsste Beweise sehen.“
Er lehnte das Angebot einer Ritterschaft ab , da er nicht mit "Sir" angesprochen werden wollte. Er wird mit den Worten zitiert: "Eine Ritterschaft macht dich anders, nicht wahr, und ich möchte nicht anders sein." 1986 nahm er die Aufnahme in den Verdienstorden an , der nur 24 lebende Mitglieder haben kann.
Im Jahr 2007 erhielt die British Biochemical Society vom Wellcome Trust ein Stipendium für die Katalogisierung und Aufbewahrung der 35 Labornotizbücher, in denen Sanger seine Forschungen von 1944 bis 1983 aufzeichnete. Bei der Berichterstattung über diese Angelegenheit stellte Science fest, dass Sanger „die zurückhaltendste Person“ sei man sich vielleicht treffen könnte", verbrachte seine Zeit mit Gartenarbeit in seinem Haus in Cambridgeshire .
Sanger starb am 19. November 2013 im Schlaf im Addenbrooke's Hospital in Cambridge . Wie in seinem Nachruf vermerkt, hatte er sich selbst als "nur einen Kerl, der in einem Labor herumgespielt hat" und "akademisch nicht brillant" beschrieben.
Ausgewählte Publikationen
- Neuberger, A.; Sanger, F. (1942), „Der Stickstoff der Kartoffel“, Biochemical Journal , 36 (7–9): 662–671, doi : 10.1042/bj0360662 , PMC 1266851 , PMID 16747571.
- Neuberger, A.; Sanger, F. (1944), "The Metabolic of Lysine", Biochemical Journal , 38 (1): 119–125, doi : 10.1042/bj0380119 , PMC 1258037 , PMID 16747737.
- Sanger, F. (1945), "The free amino groups of insulin", Biochemical Journal , 39 (5): 507–515, doi : 10.1042/bj0390507 , PMC 1258275 , PMID 16747948.
- Sanger, F. (1947), "Oxidation of insulin by perameisensäure", Nature , 160 (4061): 295–296, Bibcode : 1947Natur.160..295S , doi : 10.1038/160295b0 , PMID 20344639 , S2CID 4127677.
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- Sänger, F.; Tuppy, H. (1951a), „Die Aminosäuresequenz in der Phenylalanylkette von Insulin. 1. Die Identifizierung niederer Peptide aus partiellen Hydrolysaten“, Biochemical Journal , 49 (4): 463–481, doi : 10.1042/bj0490463 , PMC 1197535 , PMID 14886310.
- Sänger, F.; Tuppy, H. (1951b), „Die Aminosäuresequenz in der Phenylalanylkette von Insulin. 2. Die Untersuchung von Peptiden aus enzymatischen Hydrolysaten“, Biochemical Journal , 49 (4): 481–490, doi : 10.1042/bj0490481 , PMC 1197536 , PMID 14886311.
- Sänger, F.; Thompson, EOP (1953a), "The amino-acid sequence in the glycyl chain of insulin. 1. The Identification of Lower Peptides from Partial Hydrolysates", Biochemical Journal , 53 (3): 353–366, doi : 10.1042/bj0530353 , PMC 1198157 , PMID 13032078.
- Sänger, F.; Thompson, EOP (1953b), „Die Aminosäuresequenz in der Glycylkette von Insulin. 2. Die Untersuchung von Peptiden aus enzymatischen Hydrolysaten“, Biochemical Journal , 53 (3): 366–374, doi : 10.1042/bj0530366 , PMC 1198158 , PMID 13032079.
- Sänger, F.; Thompson, EOP; Kitai, R. (1955), „The amide groups of insulin“, Biochemical Journal , 59 (3): 509–518, doi : 10.1042/bj0590509 , PMC 1216278 , PMID 14363129.
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Verweise
Weiterlesen
- Brownlee, George G. (2014). Fred Sanger, zweifacher Nobelpreisträger: eine Biografie . Cambridge, Großbritannien: Cambridge University Press. ISBN 978-1-107-08334-9.Die Kapitel 4-6 enthalten das Interview von 1992, das der Autor mit Sanger führte.
- Finch, John (2008), A Nobel Fellow on every floor: a history of the Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology , Cambridge: Medical Research Council, ISBN 978-1-84046-940-0.
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- Interviews mit Nobelpreisträgern: Dr. Frederick Sanger , British Broadcasting Corporation, c. 1985. Interview mit Lewis Wolpert . Dauer 1 Stunde.
Externe Links
- Das Sanger-Institut
- Über den Nobelpreis 1958
- Über den Nobelpreis 1980
- Fred Sanger 2001 Videodokumentation von The Vega Science Trust
- Porträts von Frederick Sanger in der National Portrait Gallery, London
- Frederick Sanger interviewt von Alan Macfarlane, 24. August 2007 (Video) , auch verfügbar als Video auf YouTube . Dauer 57 Minuten.
- Frederick Sanger Archivsammlung - Findbuch der Wellcome Library für die digitalisierte Sammlung.
- Frederick Sanger auf Nobelprize.org