Frontotemporale Lobärdegeneration - Frontotemporal lobar degeneration
Frontotemporale Lobärdegeneration | |
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Neuropathologische Analyse von Hirngewebe von FTLD-TDP-Patienten. Die Immunhistochemie von Ubiquitin bei familiärer FTLD-TDP zeigt eine Färbung von (a) Neuriten und neuronalen zytoplasmatischen Einschlüssen im oberflächlichen zerebralen Neocortex, (b) neuronalen zytoplasmatischen Einschlüssen in dentierten Granulazellen des Hippocampus und (c) neuronalen intranukleären Einschlüssen im zerebralen Neocortex ( Pfeile). Maßstabsleiste; (a) und (b) 40 µm, (c) 25 µm, 6 µm einfügen. | |
Spezialität | Psychiatrie , Neurologie |
Komplikationen | Gehirn tod |
Die frontotemporale Lobärdegeneration ( FTLD ) ist ein pathologischer Prozess, der bei der frontotemporalen Demenz auftritt . Sie ist gekennzeichnet durch eine Atrophie im Frontal- und Temporallappen des Gehirns unter Schonung des Parietal- und Okzipitallappens .
Häufige Proteinopathien , die bei FTLD gefunden werden, umfassen die Akkumulation von Tau-Proteinen und dem TAR-DNA-bindenden Protein 43 (TDP-43). Mutationen im C9orf72- Gen wurden als wesentlicher genetischer Beitrag von FTLD nachgewiesen, obwohl auch Defekte im Granulin (GRN) und Mikrotubuli-assoziierten Proteinen (MAPs) damit in Verbindung gebracht werden.
Einstufung
Es gibt 3 histologische Hauptsubtypen, die bei der Obduktion gefunden werden:
- FTLD-tau ist durch tau- positive Einschlusskörper gekennzeichnet, die oft als Pick-Körper bezeichnet werden. Beispiele für FTLD-tau umfassen; Pick-Krankheit , kortikobasale Degeneration , progressive supranukleäre Lähmung .
- FTLD-TDP (oder FTLD-U ) ist gekennzeichnet durch Ubiquitin und TDP-43-positive, Tau-negative, FUS- negative Einschlusskörperchen. Die pathologische Histologie dieses Subtyps ist so vielfältig, dass sie aufgrund der detaillierten histologischen Befunde in vier Subtypen unterteilt wird:
- Typ A präsentiert sich mit vielen kleinen Neuriten und neuronalen zytoplasmatischen Einschlusskörperchen in den oberen (oberflächlichen) kortikalen Schichten. Balkenartige neuronale intranukleäre Einschlüsse sind ebenfalls zu sehen, sie sind weniger zahlreich.
- Typ B präsentiert sich mit vielen neuronalen und glialen zytoplasmatischen Einschlüssen sowohl in den oberen (oberflächlichen) als auch unteren (tiefen) kortikalen Schichten sowie in den unteren Motoneuronen. Neuronale intranukleäre Einschlüsse sind jedoch selten oder fehlen. Dies wird oft mit zugehöriger ALS und C9ORF72 Mutationen (siehe nächsten Abschnitt).
- Typ C weist viele lange neuritische Profile auf, die in den oberflächlichen kortikalen Laminae gefunden werden, sehr wenige oder keine neuronalen zytoplasmatischen Einschlüsse, neuronale intranukleäre Einschlüsse oder gliale zytoplasmatische Einschlüsse. Dies wird oft mit semantischer Demenz in Verbindung gebracht .
- Typ D präsentiert sich mit vielen neuronalen intranukleären Einschlüssen und dystrophischen Neuriten und einem ungewöhnlichen Fehlen von Einschlüssen in der Körnerzellschicht des Hippocampus . Typ D ist mit VCP-Mutationen verbunden.
- Typ E präsentiert sich mit neuronalen granulofilamentösen Einschlüssen und reichlich feinen Körnern, die obere (oberflächliche) und untere (tiefe) kortikale Schichten umfassen. Dies wurde mit einer Verhaltensvariante der frontotemporalen Demenz mit einem schnellen klinischen Verlauf in Verbindung gebracht.
Zwei Gruppen kategorisierten unabhängig voneinander die verschiedenen Formen von TDP-43-assoziierten Störungen. Beide Klassifikationen wurden von der medizinischen Gemeinschaft als gleich gültig erachtet, aber die betreffenden Ärzte und Forscher haben gemeinsam eine Kompromissklassifikation vorgeschlagen, um Verwirrung zu vermeiden.
- FTLD-FUS ; die durch FUS- positive zytoplasmatische Einschlüsse, intranukleäre Einschlüsse und neuritische Fäden gekennzeichnet ist. All dies ist im Kortex, in der Medulla , im Hippocampus und in den motorischen Zellen des Rückenmarks und des XII. Hirnnervs vorhanden .
Genetik
Es gab zahlreiche Fortschritte bei der Beschreibung der genetischen Ursachen von FTLD und der damit verbundenen Krankheit Amyotrophe Lateralsklerose .
- Mutationen im Tau- Gen (bekannt als MAPT oder Microtubule Associated Protein Tau) können eine FTLD mit Tau-Pathologie (FTLD-tau) verursachen. Derzeit sind über 40 Mutationen bekannt.
- Mutationen im Progranulin- Gen (PGRN) können eine FTLD mit TDP-43-Pathologie (FTLD-TDP43) verursachen. Patienten mit Progranulin- Mutationen weisen postmortal eine Typ-3-Ubiquitin-positive, TDP-43-positive, Tau-negative Pathologie auf. Progranulin wird bei Überproduktion mit einer Tumorgenese in Verbindung gebracht, jedoch führen die in FTLD-TDP43 beobachteten Mutationen zu einer Haploinsuffizienz, was bedeutet, dass aufgrund der Schädigung eines der beiden Allele nur halb so viel Progranulin produziert wird.
- Mutationen im CHMP2B- Gen sind mit einem seltenen Verhaltenssyndrom ähnlich dem bvFTLD (hauptsächlich in einer großen jütländischen Kohorte) verbunden, das sich mit einer Tau- negativen, TDP-43- negativen, FUS- negativen, Ubiquitin- positiven Pathologie zeigt.
- Hypermorphe Mutationen im VCP- Gen verursachen eine TDP-43-positive FTLD, die mit einer Multisystem-Proteinopathie (MSP), auch bekannt als IBMPFD (Inclusion Body Myopathie, Paget-Krankheit und frontotemporale Demenz), assoziiert ist.
- Eine hypomorphe Mutation im VCP- Gen verursacht eine einzigartige Art von FTLD-Tau, die als vakuoläre Tauopathie mit neurofibrillären Knäueln und neuronalen Vakuolen bezeichnet wird
- Mutationen im TDP-43-Gen (bekannt als TARBP oder TAR-DNA-bindendes Protein) sind eine außergewöhnlich seltene Ursache von FTLD, obwohl dieses Protein in vielen Fällen in den pathologischen Einschlüssen vorhanden ist (FTLD-TDP43). Mutationen in TARBP sind jedoch eine häufigere Ursache von ALS , die bei frontotemporaler Demenz auftreten kann. Da diese Instanzen nicht als reine FTLD gelten, werden sie hier nicht berücksichtigt.
Mutationen in allen oben genannten Genen verursachen einen sehr kleinen Bruchteil des FTLD-Spektrums. Die meisten Fälle sind sporadisch (keine genetische Ursache bekannt).
- Ein Teil der Fälle von FTLD-TDP43 [mit ALS ] hatte eine genetische Verbindung zu einer Region auf Chromosom 9 (FTLD-TDP43/Ch9) gezeigt. Diese Verknüpfung wurde kürzlich auf das C9ORF72- Gen festgelegt. Zwei Gruppen veröffentlichten Mitte 2011 nacheinander identische Ergebnisse in der Zeitschrift Neuron, die zeigten, dass eine Hexanukleotid-Repeat-Erweiterung der GGGGCC-Gensequenz innerhalb eines Introns dieses Gens verantwortlich war. Diese Ausweitung wurde in einem großen Teil der familiären und sporadischen Fälle festgestellt, insbesondere in der finnischen Bevölkerung
Diagnose
Zu diagnostischen Zwecken werden Magnetresonanztomographie (MRT) und ([18F]Fluordeoxyglucose) Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) eingesetzt. Sie messen entweder eine Atrophie oder eine Verringerung der Glukoseverwertung. Die drei klinischen Subtypen der frontotemporalen lobären Degeneration, der frontotemporalen Demenz, der semantischen Demenz und der progressiven nicht fließenden Aphasie , sind durch Beeinträchtigungen in spezifischen neuronalen Netzwerken gekennzeichnet. Der erste Subtyp mit Verhaltensdefiziten, die frontotemporale Demenz, betrifft hauptsächlich ein im Kontext der sozialen Kognition diskutiertes frontomedianes Netzwerk . Semantische Demenz hängt hauptsächlich mit den unteren Schläfenpolen und Amygdalae zusammen ; Hirnregionen, die im Zusammenhang mit konzeptionellem Wissen, semantischer Informationsverarbeitung und sozialer Kognition diskutiert wurden , während die progressive nichtfließende Aphasie das gesamte linke frontotemporale Netzwerk für die phonologische und syntaktische Verarbeitung beeinflusst.
Die Gesellschaft
United States Senator Pete Domenici ( R - NM ) war ein bekannter Leidende von FTLD, und die Krankheit war der Hauptgrund für seine 4. Oktober 2007 Bekanntgabe des Ruhestands am Ende seiner Amtszeit. Der amerikanische Filmregisseur, Produzent und Drehbuchautor Curtis Hanson starb am 20. September 2016 an den Folgen von FTLD.
Siehe auch
Verweise
Literaturverzeichnis
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Weiterlesen
- Hodges, John R. Die Frontotemporalen Demenzsyndrome. Cambridge University Pres. 2007 ISBN 978-0-521-85477-1
- OMIM-Einträge zu FRONTOTEMPORAL DEMENTIA UND/ODER AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS sowie C9ORF72
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW-Eintrag zur Übersicht über die amyotrophe Lateralsklerose
Externe Links
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