G-Protein - G protein
G-Proteine , auch als Guaninnukleotid-bindende Proteine bekannt , sind eine Familie von Proteinen , die als molekulare Schalter im Inneren von Zellen fungieren und an der Übertragung von Signalen von einer Vielzahl von Stimuli außerhalb einer Zelle in ihr Inneres beteiligt sind. Ihre Aktivität wird durch Faktoren reguliert, die ihre Fähigkeit kontrollieren, Guanosintriphosphat (GTP) zu binden und zu Guanosindiphosphat (GDP) zu hydrolysieren . Wenn sie an GTP gebunden sind, sind sie „an“ und wenn sie an GDP gebunden sind, sind sie „aus“. G-Proteine gehören zur größeren Gruppe von Enzymen, die GTPasen genannt werden .
Es gibt zwei Klassen von G-Proteinen. Die erste Funktion als monomere kleine GTPasen (kleine G-Proteine), während die zweite Funktion als heterotrimeren G - Protein - Komplexe . Die letztere Klasse von Komplexen besteht aus Alpha (α), Beta (β) und Gamma (γ) Untereinheiten . Darüber hinaus können die Beta- und Gamma-Untereinheiten einen stabilen dimeren Komplex bilden, der als Beta-Gamma-Komplex bezeichnet wird .
Innerhalb der Zelle befindliche heterotrimere G-Proteine werden durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aktiviert , die die Zellmembran durchspannen. Signalmoleküle binden an eine Domäne des GPCR, die sich außerhalb der Zelle befindet, und eine intrazelluläre GPCR-Domäne aktiviert dann wiederum ein bestimmtes G-Protein. Von einigen GPCRs im aktiven Zustand wurde auch gezeigt, dass sie mit G-Proteinen "vorgekoppelt" sind. Das G-Protein aktiviert eine Kaskade weiterer Signalereignisse, die schließlich zu einer Veränderung der Zellfunktion führt. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und G-Proteine, die zusammenarbeiten, übertragen Signale von vielen Hormonen , Neurotransmittern und anderen Signalfaktoren. G-Proteine regulieren metabolische Enzyme , Ionenkanäle , Transporterproteine und andere Teile der Zellmaschinerie, kontrollieren Transkription , Motilität , Kontraktilität und Sekretion , die wiederum verschiedene systemische Funktionen wie Embryonalentwicklung , Lernen und Gedächtnis sowie Homöostase regulieren .
Geschichte
G-Proteine wurden entdeckt, als Alfred G. Gilman und Martin Rodbell die Stimulation von Zellen durch Adrenalin untersuchten . Sie fanden heraus, dass, wenn Adrenalin an einen Rezeptor bindet, der Rezeptor Enzyme (innerhalb der Zelle) nicht direkt stimuliert. Stattdessen stimuliert der Rezeptor ein G-Protein, das dann ein Enzym stimuliert. Ein Beispiel ist die Adenylatzyklase , die den zweiten Botenstoff zyklisches AMP produziert . Für diese Entdeckung erhielten sie 1994 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin .
Für viele Aspekte der Signalübertragung durch G-Proteine und GPCRs wurden Nobelpreise verliehen. Diese schließen Rezeptorantagonisten , Neurotransmitter , Neurotransmitter - Wiederaufnahme - , G - Protein-gekoppelten Rezeptoren , G - Proteine, sekundäre Botenstoffe , die Enzyme , die Trigger - Protein - Phosphorylierung in Antwort auf cAMP und daraus folgende metabolischen Prozesse wie Glykogenolyse .
Prominente Beispiele sind (in chronologischer Reihenfolge der Vergabe):
- 1947 Nobelpreis für Physiologie oder Medizin an Carl Cori , Gerty Cori und Bernardo Houssay für ihre Entdeckung, wie Glykogen zu Glukose abgebaut und im Körper zur Verwendung als Energiespeicher und Energiequelle wieder synthetisiert wird. Die Glykogenolyse wird durch zahlreiche Hormone und Neurotransmitter einschließlich Adrenalin stimuliert .
- 1970 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin an Julius Axelrod , Bernard Katz und Ulf von Euler für ihre Arbeiten zur Freisetzung und Wiederaufnahme von Neurotransmittern .
- 1971 den Nobelpreis für Physiologie und Medizin zu Earl Sutherland für die Schlüsselrolle der Entdeckung Adenylatcyclase , die den zweiten Messenger produziert zyklisches AMP .
- 1988 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin an George H. Hitchings , Sir James Black und Gertrude Elion "für ihre Entdeckungen wichtiger Prinzipien für die medikamentöse Behandlung", die auf GPCRs abzielen.
- 1992 Nobelpreis für Physiologie oder Medizin an Edwin G. Krebs und Edmond H. Fischer für die Beschreibung, wie die reversible Phosphorylierung als Schalter zur Aktivierung von Proteinen und zur Regulierung verschiedener zellulärer Prozesse einschließlich der Glykogenolyse funktioniert .
- Der 1994 Nobelpreis für Physiologie oder Medizin zu Alfred G. Gilman und Martin Rodbell für die Entdeckung der „G-Proteine und die Rolle dieser Proteine bei der Signaltransduktion in Zellen“.
- Der Nobelpreis 2000 für Physiologie oder Medizin geht an Eric Kandel , Arvid Carlsson und Paul Greengard für die Erforschung von Neurotransmittern wie Dopamin , die über GPCRs wirken.
- Der Nobelpreis 2004 für Physiologie oder Medizin geht an Richard Axel und Linda B. Buck für ihre Arbeit über G-Protein-gekoppelte Geruchsrezeptoren .
- Der Nobelpreis für Chemie 2012 geht an Brian Kobilka und Robert Lefkowitz für ihre Arbeiten zur GPCR-Funktion.
Funktion
G-Proteine sind wichtige signaltransduzierende Moleküle in Zellen. "Eine Fehlfunktion der GPCR-Signalwege [G Protein-Coupled Receptor] ist an vielen Krankheiten wie Diabetes , Blindheit, Allergien, Depressionen, Herz-Kreislauf-Defekten und bestimmten Krebsarten beteiligt . Es wird geschätzt, dass etwa 30% der modernen Medikamente" zelluläre Ziele sind GPCRs." Das menschliche Genom kodiert für ungefähr 800 G Protein-gekoppelte Rezeptoren , die Lichtphotonen, Hormone, Wachstumsfaktoren, Medikamente und andere endogene Liganden erkennen . Ungefähr 150 der im menschlichen Genom gefundenen GPCRs haben noch unbekannte Funktionen.
Während G-Proteine durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren aktiviert werden , werden sie durch RGS-Proteine (für "Regulator of G protein signalling") inaktiviert . Rezeptoren stimulieren die GTP-Bindung (schalten das G-Protein ein). RGS-Proteine stimulieren die GTP-Hydrolyse (Erzeugung von GDP, wodurch das G-Protein ausgeschaltet wird).
Diversität
Alle Eukaryoten verwenden G-Proteine zur Signalübertragung und haben eine große Vielfalt an G-Proteinen entwickelt. Zum Beispiel kodieren Menschen für 18 verschiedene Gα- Proteine, 5 Gβ- Proteine und 12 Gγ- Proteine.
Signalisierung
G-Protein kann sich auf zwei verschiedene Proteinfamilien beziehen. Heterotrimere G-Proteine , manchmal als die "großen" G-Proteine bezeichnet, werden durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren aktiviert und bestehen aus Alpha- (α), Beta- (β) und Gamma (γ) -Untereinheiten . "Kleine" G-Proteine (20-25kDa) gehören zur Ras- Superfamilie der kleinen GTPasen . Diese Proteine sind homolog zur alpha (α)-Untereinheit, die in Heterotrimeren gefunden wird, sind aber tatsächlich monomer und bestehen nur aus einer einzigen Einheit. Wie ihre größeren Verwandten binden sie jedoch auch GTP und GDP und sind an der Signalübertragung beteiligt .
Heterotrimere
Verschiedene Typen von heterotrimeren G-Proteinen teilen einen gemeinsamen Mechanismus. Sie werden als Reaktion auf eine Konformationsänderung im GPCR aktiviert , indem sie GDP gegen GTP austauschen und dissoziieren, um andere Proteine in einem bestimmten Signalübertragungsweg zu aktivieren. Die spezifischen Mechanismen unterscheiden sich jedoch zwischen den Proteintypen.
Gemeinsamer Mechanismus
Rezeptor-aktivierte G-Proteine werden an die innere Oberfläche der Zellmembran gebunden . Sie bestehen aus den G α- und den eng verknüpften G βγ- Untereinheiten. Es gibt viele Klassen von G α -Untereinheiten: G s α (G stimulierend), G i α (G hemmend), G o α (G andere), G q/11 α und G 12/13 α sind einige Beispiele. Sie verhalten sich bei der Erkennung des Effektormoleküls unterschiedlich, teilen aber einen ähnlichen Aktivierungsmechanismus.
Aktivierung
Wenn ein Ligand den G-Protein-gekoppelten Rezeptor aktiviert , induziert er eine Konformationsänderung des Rezeptors, die es dem Rezeptor ermöglicht, als Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor (GEF) zu fungieren , der GDP gegen GTP austauscht – und so den GPCR „an“ schaltet. Das GTP (oder GDP) ist in der traditionellen Sicht der heterotrimeren GPCR-Aktivierung an die G & agr ; -Untereinheit gebunden . Dieser Austausch löst die Dissoziation der Gα- Untereinheit (die an GTP gebunden ist) vom Gβγ- Dimer und dem Rezeptor insgesamt aus. Allerdings werden Modelle akzeptiert, die eine molekulare Umordnung, Reorganisation und Präkomplexierung von Effektormolekülen nahelegen. Sowohl G α -GTP als auch G βγ können dann verschiedene Signalkaskaden (oder Second-Messenger- Wege ) und Effektorproteine aktivieren, während der Rezeptor das nächste G-Protein aktivieren kann.
Beendigung
Die Gα- Untereinheit hydrolysiert schließlich das angehängte GTP zu GDP durch ihre inhärente enzymatische Aktivität, wodurch es ihm ermöglicht wird, sich mit Gβγ wieder zu assoziieren und einen neuen Zyklus zu starten. Eine Gruppe von Proteinen, die als Regulator of G Protein Signaling (RGSs) bezeichnet werden und als GTPase-aktivierende Proteine (GAPs) fungieren , sind spezifisch für G α- Untereinheiten. Diese Proteine beschleunigen die Hydrolyse von GTP zu GDP, wodurch das transduzierte Signal beendet wird. In einigen Fällen kann der Effektor selbst eine intrinsische GAP-Aktivität besitzen, die dann helfen kann, den Signalweg zu deaktivieren. Dies trifft im Fall von Phospholipase C- beta zu, die GAP-Aktivität innerhalb ihrer C-terminalen Region besitzt. Dies ist eine alternative Regulierungsform für die G α -Untereinheit. Solche G α GAPs haben keine katalytischen Reste (spezifische Aminosäuresequenzen) , um die G zu aktivieren α Protein. Sie arbeiten stattdessen, indem sie die erforderliche Aktivierungsenergie für die Reaktion absenken.
Spezifische Mechanismen
G αs
G αs aktiviert den cAMP-abhängigen Stoffwechselweg, indem es die Produktion von zyklischem AMP (cAMP) aus ATP stimuliert. Dies wird durch direkte Stimulation des membranassoziierten Enzyms Adenylatcyclase erreicht . cAMP kann dann als zweiter Botenstoff fungieren, der mit der Proteinkinase A (PKA)interagiert und diese aktiviert. PKA kann unzählige nachgeschaltete Ziele phosphorylieren.
Der cAMP-abhängige Weg wird als Signaltransduktionsweg für viele Hormone verwendet, darunter:
- ADH – Fördert die Wasserretention durch die Nieren (von den magnozellulären neurosekretorischen Zellen des Hypophysenhinterlappens erzeugt )
- GHRH – Stimuliert die Synthese und Freisetzung von GH ( somatotrope Zellen des Hypophysenvorderlappens )
- GHIH – Hemmt die Synthese und Freisetzung von GH (somatotrope Zellen des Hypophysenvorderlappens)
- CRH – Stimuliert die Synthese und Freisetzung von ACTH (Hypophysenvorderlappen)
- ACTH – Stimuliert die Synthese und Freisetzung von Cortisol ( Zona fasciculata der Nebennierenrinde in den Nebennieren)
- TSH – Stimuliert die Synthese und Freisetzung eines Großteils von T4 (Schilddrüse)
- LH – Stimuliert die Follikelreifung und den Eisprung bei Frauen; oder Testosteronproduktion und Spermatogenese bei Männern
- FSH – Stimuliert die Follikelentwicklung bei Frauen; oder Spermatogenese bei Männern
- PTH – Erhöht den Kalziumspiegel im Blut . Dies geschieht über den Parathormon-1-Rezeptor (PTH1) in den Nieren und Knochen oder über den Parathormon-2-Rezeptor (PTH2) im Zentralnervensystem und Gehirn sowie in den Knochen und Nieren.
- Calcitonin – Senkt den Calciumspiegel im Blut (über den Calcitonin-Rezeptor im Darm, in den Knochen, in den Nieren und im Gehirn)
- Glucagon – Stimuliert den Glykogenabbau in der Leber
- hCG – Fördert die Zelldifferenzierung und ist möglicherweise an der Apoptose beteiligt .
- Adrenalin – wird vom Nebennierenmark während des Fastens freigesetzt , wenn der Körper unter metabolischem Druck steht. Es stimuliert die Glykogenolyse zusätzlich zu den Wirkungen von Glucagon .
G αi
G αi hemmt die Produktion von cAMP aus ATP. zB Somatostatin, Prostaglandine
G & agr; q / 11
G & agr; q / 11 stimuliert die Membran-gebundene Phospholipase C beta, die dann spaltet PIP 2 (a minor Membran Phosphoinositol ) in zwei sekundäre Botenstoffe, IP3 und Diacylglycerol (DAG). Der Inositol-Phospholipid-abhängige Weg wird als Signalübertragungsweg für viele Hormone verwendet, darunter:
- ADH ( Vasopressin / AVP) – Induziert die Synthese und Freisetzung von Glukokortikoiden ( Zona fasciculata der Nebennierenrinde ); Induziert Vasokonstriktion (V1-Zellen des Hypophysenhinterlappens )
- TRH – Induziert die Synthese und Freisetzung von TSH ( Hypophysenvorderlappen )
- TSH – Induziert die Synthese und Freisetzung einer kleinen Menge T4 ( Schilddrüse )
- Angiotensin II – Induziert die Synthese und Freisetzung von Aldosteron ( Zona glomerulosa der Nebennierenrinde in der Niere)
- GnRH – Induziert die Synthese und Freisetzung von FSH und LH (Hypophysenvorderlappen)
G α12/13
- G &agr;12/13 sind an der GTPase-Signalgebung der Rho-Familie beteiligt (siehe Rho-Familie der GTPasen ). Dies geschieht durch die RhoGEF-Superfamilie, die die RhoGEF-Domäne der Proteinstrukturen umfasst). Diese sind an der Kontrolle des Zell-Zytoskelett-Remodeling und damit an der Regulierung der Zellmigration beteiligt.
G β
- Die G βγ- Komplexe haben manchmal auch aktive Funktionen. Beispiele umfassen die Kopplung an und die Aktivierung von G-Protein-gekoppelten nach innen rektifizierenden Kaliumkanälen .
Kleine GTPas
Kleine GTPasen, auch als kleine G-Proteine bekannt, binden gleichermaßen GTP und GDP und sind an der Signalübertragung beteiligt . Diese Proteine sind homolog zur alpha (α)-Untereinheit, die in Heterotrimeren gefunden wird, existieren aber als Monomere. Sie sind kleine (20-kDa bis 25-kDa) Proteine , die an Guanosintriphosphat ( GTP ) binden . Diese Proteinfamilie ist homolog zu den Ras-GTPasen und wird auch als Ras-Superfamilie- GTPasen bezeichnet .
Lipidierung
Um mit dem inneren Segel der Plasmamembran zu assoziieren, werden viele G-Proteine und kleine GTPasen lipidiert, dh mit Lipid-Extensions kovalent modifiziert. Sie können myristoyliert , palmitoyliert oder prenyliert sein .
Verweise
Externe Links
- Medien zu G-Proteinen bei Wikimedia Commons
- GTP-bindende Proteine der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)