Glukokortikoid - Glucocorticoid

Glukokortikoid
Wirkstoffklasse
Cortisol2.svg
Chemische Struktur von Cortisol ( Hydrocortison ), einem körpereigenen Glukokortikoid sowie Medikamenten.
Klassenkennungen
Synonyme Kortikosteroid; Glukokortikosteroid
Verwenden Nebenniereninsuffizienz ; allergische , entzündliche und Autoimmunerkrankungen ; Asthma ; Organtransplantation
ATC-Code H02AB
Biologisches Ziel Glukokortikoid-Rezeptor
Chemische Klasse Steroide
In Wikidata

Glukokortikoide (oder seltener Glukokortikoide ) sind eine Klasse von Kortikosteroiden , die eine Klasse von Steroidhormonen sind . Glukokortikoide sind Kortikosteroide, die an den Glukokortikoidrezeptor binden, der in fast jeder Wirbeltierzelle vorhanden ist. Der Name „Glucocorticoid“ ist ein Kunstwort ( Gluco se + Cort ex + ster oid ) und von seiner Rolle in der Regulation der Mitwirkung Glukose - Stoffwechsel, Synthese in der Nebennierenrinde und ihre steroidalen Struktur (siehe Struktur rechts).

Glukokortikoide sind Teil des Rückkopplungsmechanismus im Immunsystem , der bestimmte Aspekte der Immunfunktion wie Entzündungen reduziert . Sie werden daher in der Medizin zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, die durch ein überaktives Immunsystem verursacht werden, wie Allergien, Asthma, Autoimmunerkrankungen und Sepsis . Glukokortikoide haben viele verschiedene ( pleiotrope ) Wirkungen, einschließlich potenziell schädlicher Nebenwirkungen, und werden daher selten über den Ladentisch verkauft. Sie stören auch einige der abnormalen Mechanismen in Krebszellen , so dass sie in hohen Dosen zur Behandlung von Krebs verwendet werden. Dazu gehören hemmende Wirkungen auf die Lymphozytenproliferation, wie bei der Behandlung von Lymphomen und Leukämien, und die Milderung von Nebenwirkungen von Krebsmedikamenten.

Glukokortikoide beeinflussen Zellen, indem sie an den Glukokortikoidrezeptor binden . Der aktivierte Glukokortikoid-Rezeptor-Glukokortikoid-Komplex reguliert die Expression entzündungshemmender Proteine ​​im Zellkern (ein Vorgang, der als Transaktivierung bekannt ist ) und unterdrückt die Expression proinflammatorischer Proteine ​​im Zytosol, indem er die Translokation anderer Transkriptionsfaktoren aus dem Zytosol in das Zytosol verhindert Kern ( Transrepression ).

Glukokortikoide unterscheiden sich von Mineralokortikoiden und Sexualsteroiden durch ihre spezifischen Rezeptoren, Zielzellen und Wirkungen. In der Fachsprache bezieht sich „ Kortikosteroid “ sowohl auf Glukokortikoide als auch auf Mineralokortikoide (da beide Nachahmer von Hormonen sind, die von der Nebennierenrinde produziert werden ), wird aber oft als Synonym für „Glukokortikoid“ verwendet. Glukokortikoide werden hauptsächlich in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde produziert, während Mineralokortikoide in der Zona glomerulosa synthetisiert werden .

Cortisol (oder Hydrocortison) ist das wichtigste menschliche Glukokortikoid. Es ist lebensnotwendig und reguliert oder unterstützt eine Vielzahl wichtiger kardiovaskulärer , metabolischer , immunologischer und homöostatischer Funktionen. Es stehen verschiedene synthetische Glukokortikoide zur Verfügung; diese finden in der Allgemeinmedizin und zahlreichen Fachrichtungen breite Anwendung, sei es als Ersatztherapie bei Glukokortikoidmangel oder zur Unterdrückung des körpereigenen Immunsystems.

Auswirkungen

Steroidogenese mit Glukokortikoiden in grüner Ellipse rechts, wobei das primäre Beispiel Cortisol ist. Es handelt sich nicht um eine streng begrenzte Gruppe, sondern um ein Kontinuum von Strukturen mit zunehmender Glukokortikoidwirkung.

Glukokortikoidwirkungen können grob in zwei Hauptkategorien eingeteilt werden: immunologische und metabolische . Darüber hinaus spielen Glukokortikoide eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Fötus und der Homöostase der Körperflüssigkeiten .

Immun

Glukokortikoide wirken durch Interaktion mit dem Glukokortikoidrezeptor (siehe Details unten):

  • die Expression von entzündungshemmenden Proteinen hochregulieren.
  • die Expression von proinflammatorischen Proteinen herunterregulieren.

Glukokortikoide spielen auch eine Rolle bei der Entwicklung und Homöostase von T-Lymphozyten . Dies wurde bei transgenen Mäusen mit entweder erhöhter oder verringerter Empfindlichkeit der T-Zelllinie gegenüber Glukokortikoiden gezeigt.

Stoffwechsel

Der Name „Glukokortikoid“ leitet sich von frühen Beobachtungen ab, dass diese Hormone am Glukosestoffwechsel beteiligt waren . Im nüchternen Zustand stimuliert Cortisol mehrere Prozesse, die gemeinsam dazu dienen, normale Glukosekonzentrationen im Blut zu erhöhen und aufrechtzuerhalten.

Stoffwechselwirkungen:

  • Stimulation der Glukoneogenese , insbesondere in der Leber : Dieser Stoffwechselweg führt zur Synthese von Glucose aus Nicht- Hexose- Substraten wie Aminosäuren und Glycerin aus dem Triglyceridabbau und ist besonders wichtig bei Fleischfressern und bestimmten Pflanzenfressern . Die Steigerung der Expression von Enzymen, die an der Gluconeogenese beteiligt sind, ist wahrscheinlich die bekannteste Stoffwechselfunktion von Glukokortikoiden.
  • Mobilisierung von Aminosäuren aus extrahepatischen Geweben: Diese dienen als Substrate für die Gluconeogenese.
  • Hemmung der Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe : Ein Mechanismus zur Erhaltung von Glukose
  • Stimulation des Fettabbaus im Fettgewebe: Die bei der Lipolyse freigesetzten Fettsäuren werden zur Energiegewinnung in Geweben wie Muskeln verwendet, und das freigesetzte Glycerin liefert ein weiteres Substrat für die Gluconeogenese.
  • Eine Erhöhung der Natriumretention und Kaliumausscheidung führt zu Hypernatriämie und Hypokaliämie
  • Erhöhung der Hämoglobinkonzentration, wahrscheinlich aufgrund einer Behinderung der Aufnahme von roten Blutkörperchen durch Makrophagen oder andere Fresszellen.
  • Erhöhte Harnsäure im Urin
  • Erhöhtes Kalzium im Urin und Hypokalzämie
  • Alkalose
  • Leukozytose

Überhöhte Glukokortikoidspiegel infolge der Verabreichung als Arzneimittel oder Hyperadrenokortizismus haben Auswirkungen auf viele Systeme. Einige Beispiele sind die Hemmung der Knochenbildung, die Unterdrückung der Kalziumaufnahme (beide können zu Osteoporose führen ), eine verzögerte Wundheilung, Muskelschwäche und ein erhöhtes Infektionsrisiko. Diese Beobachtungen legen eine Vielzahl weniger dramatischer physiologischer Rollen für Glukokortikoide nahe.

Entwicklung

Glukokortikoide haben vielfältige Auswirkungen auf die Entwicklung des Fötus. Ein wichtiges Beispiel ist ihre Rolle bei der Förderung der Reifung der Lunge und der Produktion des für die extrauterine Lungenfunktion notwendigen Surfactants . Mäuse mit homozygoten Störungen im Corticotropin- Releasing-Hormon-Gen (siehe unten) sterben bei der Geburt aufgrund von Unreife der Lunge. Darüber hinaus sind Glukokortikoide für die normale Gehirnentwicklung notwendig, indem sie die terminale Reifung einleiten, Axone und Dendriten umbauen und das Zellüberleben beeinflussen und können auch eine Rolle bei der Entwicklung des Hippocampus spielen . Glukokortikoide stimulieren die Reifung der Na + /K + /ATPase, Nährstofftransporter und Verdauungsenzyme und fördern so die Entwicklung eines funktionierenden Magen-Darm-Systems. Glukokortikoide unterstützen auch die Entwicklung des Nierensystems des Neugeborenen, indem sie die glomeruläre Filtration erhöhen.

Erregung und Erkenntnis

Eine grafische Darstellung der Yerkes-Dodson-Kurve
Eine grafische Darstellung der Yerkes-Dodson-Kurve

Glukokortikoide wirken auf Hippocampus , Amygdala und Frontallappen . Zusammen mit Adrenalin fördern diese die Bildung von Blitzerinnerungen an Ereignisse, die mit starken Emotionen verbunden sind, sowohl positiv als auch negativ. Dies wurde in Studien bestätigt, in denen eine Blockade von entweder Glukokortikoiden oder Noradrenalin-Aktivität die Erinnerung an emotional relevante Informationen beeinträchtigte. Zusätzliche Quellen haben gezeigt, dass Probanden, deren Angstlernen von hohen Cortisolspiegeln begleitet wurde, dieses Gedächtnis besser festigen konnten (dieser Effekt war bei Männern wichtiger). Die Wirkung von Glukokortikoiden auf das Gedächtnis kann auf eine Schädigung speziell des CA1-Bereichs der Hippocampus-Formation zurückzuführen sein.

In mehreren Tierstudien hat anhaltender Stress (der einen anhaltenden Anstieg der Glukokortikoidspiegel verursacht) eine Zerstörung der Neuronen in diesem Bereich des Gehirns gezeigt, was mit einer geringeren Gedächtnisleistung in Verbindung gebracht wurde.

Es wurde auch gezeigt, dass Glukokortikoide einen signifikanten Einfluss auf Vigilanz ( Aufmerksamkeitsdefizitstörung ) und Kognition (Gedächtnis) haben. Dies scheint der Yerkes-Dodson-Kurve zu folgen , da Studien gezeigt haben, dass die zirkulierenden Glukokortikoidspiegel im Vergleich zur Gedächtnisleistung einem umgekehrten U-Muster folgen, ähnlich wie die Yerkes-Dodson-Kurve. Zum Beispiel ist die Langzeitpotenzierung (LTP; der Prozess der Bildung von Langzeitgedächtnissen) optimal, wenn die Glukokortikoidspiegel leicht erhöht sind, während eine signifikante Abnahme der LTP nach einer Adrenalektomie (niedriger Glukokortikoidzustand) oder nach exogener Glukokortikoidgabe (hoher -Glukokortikoid-Zustand). Erhöhte Glukokortikoidspiegel verbessern das Gedächtnis für emotional erregende Ereignisse, führen jedoch meistens zu einem schlechten Gedächtnis für Material, das nicht mit der Quelle von Stress/emotionaler Erregung in Verbindung steht. Im Gegensatz zu den dosisabhängigen verstärkenden Effekten von Glukokortikoiden auf die Gedächtniskonsolidierung wurde gezeigt, dass diese Stresshormone den Abruf bereits gespeicherter Informationen hemmen. Es hat sich gezeigt, dass eine langfristige Exposition gegenüber Glukokortikoid-Medikamenten, wie Asthma und entzündungshemmenden Medikamenten, Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite sowohl während als auch in geringerem Maße nach der Behandlung einer als " Steroiddemenz " bekannten Erkrankung verursacht .

Homöostase von Körperflüssigkeiten

Glukokortikoide könnten sowohl zentral als auch peripher wirken, um die Normalisierung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens zu unterstützen, indem sie die Wirkung des Körpers auf das atriale natriuretische Peptid (ANP) regulieren . Zentral betrachtet könnten Glukokortikoide die durch Dehydration induzierte Wasseraufnahme hemmen; Peripher könnten Glukokortikoide eine starke Diurese induzieren.

Wirkmechanismus

Transaktivierung

Glukokortikoide binden an den zytosolischen Glukokortikoidrezeptor , eine Art nuklearer Rezeptoren , die durch Ligandenbindung aktiviert werden . Nach einem Hormon bindet an den entsprechenden Rezeptor, die neu gebildete Komplex transloziert selbst in den Zellkern , wo es zu bindet Antwortelemente Glukokortikoid in der Promotorregion der Zielgene , was zur Regulation der Genexpression . Dieser Vorgang wird allgemein als transkriptionale Aktivierung oder Transaktivierung bezeichnet .

Die von diesen hochregulierten Genen kodierten Proteine ​​haben ein breites Wirkungsspektrum, darunter zum Beispiel:

Transrepression

Der gegenteilige Mechanismus wird als transkriptionale Repression oder Transrepression bezeichnet . Das klassische Verständnis dieses Mechanismus ist, dass der aktivierte Glucocorticoid-Rezeptor an der gleichen Stelle an DNA bindet, an der ein anderer Transkriptionsfaktor binden würde, was die Transkription von Genen verhindert, die über die Aktivität dieses Faktors transkribiert werden. Dies geschieht zwar, die Ergebnisse sind jedoch nicht für alle Zelltypen und Bedingungen konsistent; es gibt keinen allgemein anerkannten, allgemeinen Mechanismus zur Transrepression.

Es werden neue Mechanismen entdeckt, bei denen die Transkription unterdrückt wird, der aktivierte Glucocorticoid-Rezeptor jedoch nicht mit der DNA interagiert, sondern direkt mit einem anderen Transkriptionsfaktor und damit dieser oder mit anderen Proteinen, die die Funktion anderer Transkriptionsfaktoren stören. Dieser letztere Mechanismus scheint der wahrscheinlichste Weg zu sein, auf dem der aktivierte Glucocorticoid-Rezeptor mit NF-κB interferiert – nämlich durch die Rekrutierung von Histon-Deacetylase , die die DNA in der Promotorregion deacetyliert , was zum Schließen der Chromatinstruktur führt, wo NF-κB binden muss.

Nichtgenomische Effekte

Der aktivierte Glucocorticoid-Rezeptor hat Wirkungen, die sich experimentell als unabhängig von jeglichen Wirkungen auf die Transkription erwiesen haben und nur auf die direkte Bindung des aktivierten Glucocorticoid-Rezeptors mit anderen Proteinen oder mit mRNA zurückzuführen sein können.

Zum Beispiel wird Src-Kinase, die an inaktiven Glucocorticoid-Rezeptor bindet, freigesetzt, wenn ein Glucocorticoid an den Glucocorticoid-Rezeptor bindet, und phosphoryliert ein Protein, das wiederum ein Adapterprotein von einem für Entzündungen wichtigen Rezeptor verdrängt, dem epidermalen Wachstumsfaktor , wodurch seine Aktivität reduziert wird wiederum führt zu einer reduzierten Bildung von Arachidonsäure - einem wichtigen proinflammatorischen Molekül. Dies ist ein Mechanismus, durch den Glukokortikoide eine entzündungshemmende Wirkung haben.

Pharmakologie

Dexamethason - ein synthetisches Glucocorticoid bindet stärker an den Glucocorticoid-Rezeptor als Cortisol. Dexamethason basiert auf der Cortisol-Struktur, unterscheidet sich jedoch an drei Positionen (zusätzliche Doppelbindung im A-Ring zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 und Hinzufügung einer 9-α-Fluorgruppe und eines 16-α-Methylsubstituenten).

Eine Vielzahl synthetischer Glukokortikoide, von denen einige weitaus wirksamer sind als Cortisol, wurden für therapeutische Zwecke entwickelt. Sie unterscheiden sich sowohl in der Pharmakokinetik (Absorptionsfaktor, Halbwertszeit, Verteilungsvolumen, Clearance) als auch in der Pharmakodynamik (zum Beispiel die Kapazität der Mineralocorticoide : Retention von Natrium (Na+) und Wasser ; Nierenphysiologie ). Da sie den Darm leicht durchdringen , werden sie hauptsächlich per os ( durch den Mund ), aber auch auf andere Weise, wie zum Beispiel topisch auf die Haut, verabreicht . Mehr als 90% von ihnen binden unterschiedliche Plasmaproteine , allerdings mit unterschiedlicher Bindungsspezifität. Endogene Glucocorticoide und einige synthetische Kortikoide haben eine hohe Affinität zum Protein Transkortin (auch Kortikosteroid-bindendes Globulin genannt), während sie alle Albumin binden . In der Leber werden sie durch Konjugation mit einem Sulfat oder einer Glucuronsäure schnell metabolisiert und im Urin ausgeschieden .

Die Glukokortikoid-Potenz, die Wirkungsdauer und die überlappende Mineralokortikoid-Potenz variieren. Cortisol ist der Vergleichsstandard für die Wirksamkeit von Glukokortikoiden. Hydrocortison ist die Bezeichnung für pharmazeutische Präparate von Cortisol.

Die folgenden Daten beziehen sich auf die orale Verabreichung. Die orale Potenz kann geringer sein als die parenterale Potenz, da signifikante Mengen (in einigen Fällen bis zu 50%) nicht in den Kreislauf gelangen. Fludrocortisonacetat und Desoxycorticosteronacetat sind per Definition eher Mineralokortikoide als Glukokortikoide, aber sie haben eine geringe Glukokortikoid-Wirksamkeit und sind in dieser Tabelle enthalten, um eine Perspektive auf die Mineralokortikoide-Wirksamkeit zu geben.

Vergleichende orale Kortikosteroid-Potenzen
Name Glukokortikoid-Potenz Mineralocorticoide Potenz Terminale Halbwertszeit (Stunden)
Cortisol ( Hydrocortison ) 1 1 8
Kortison 0.8 0.8 8
Prednison 3,5–5 0.8 16–36
Prednisolon 4 0.8 16–36
Methylprednisolon 5–7,5 0,5 18–40
Dexamethason 25–80 0 36–54
Betamethason 25–30 0 36–54
Triamcinolon 5 0 12–36
Fludrocortisonacetat fünfzehn 200 24
Desoxycorticosteronacetat 0 20 -
Aldosteron 0,3 200-1000 -
Beclometason 8 Sprühstöße 4-mal täglich, entsprechend oral 14 mg Prednison einmal täglich - -

Therapeutischer Einsatz

Glukokortikoide können bei Nebenniereninsuffizienz in niedrigen Dosen angewendet werden . In viel höheren Dosen werden orale oder inhalative Glukokortikoide verwendet, um verschiedene allergische , entzündliche und Autoimmunerkrankungen zu unterdrücken . Inhalative Glukokortikoide sind die Zweitlinientherapie bei Asthma . Sie werden auch als posttransplantäre Immunsuppressiva verabreicht, um die akute Transplantatabstoßung und die Graft-versus-Host-Krankheit zu verhindern . Dennoch verhindern sie eine Infektion nicht und hemmen auch spätere Reparaturprozesse . Neue Erkenntnisse zeigten, dass Glukokortikoide bei der Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt werden könnten , um die renale Ansprechbarkeit auf Diuretika und natriuretische Peptide zu erhöhen. Glukokortikoide werden in der Vergangenheit zur Schmerzlinderung bei entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Kortikosteroide zeigen jedoch bei der Anwendung bei Tendinopathien eine begrenzte Wirksamkeit bei der Schmerzlinderung und möglichen Nebenwirkungen .

Physiologischer Ersatz

Jedes Glucocorticoid kann in einer Dosis verabreicht werden, die ungefähr die gleichen Glucocorticoid-Wirkungen wie die normale Cortisolproduktion bietet; dies wird als physiologische, Ersatz- oder Erhaltungsdosierung bezeichnet. Dies sind ungefähr 6–12 mg/m 2 /Tag Hydrocortison (m 2 bezieht sich auf die Körperoberfläche (BSA) und ist ein Maß für die Körpergröße; der durchschnittliche BSA eines Mannes beträgt 1,9 m 2 ).

Therapeutische Immunsuppression

Glukokortikoide verursachen eine Immunsuppression , und die therapeutische Komponente dieser Wirkung ist hauptsächlich die Abnahme der Funktion und Anzahl von Lymphozyten , einschließlich sowohl der B-Zellen als auch der T-Zellen .

Der Hauptmechanismus für diese Immunsuppression ist die Hemmung des nuklearen Faktors Kappa-Leichtketten-Enhancer von aktivierten B-Zellen ( NF-κB ). NF-κB ist ein kritischer Transkriptionsfaktor, der an der Synthese vieler Mediatoren (dh Zytokine) und Proteinen (dh Adhäsionsproteinen) beteiligt ist, die die Immunantwort fördern. Die Hemmung dieses Transkriptionsfaktors schwächt daher die Fähigkeit des Immunsystems ab, eine Reaktion aufzubauen.

Glukokortikoide unterdrücken die zellvermittelte Immunität, indem sie Gene hemmen, die für die Zytokine IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 und IFN-γ kodieren, die wichtigsten von das ist IL-2. Eine geringere Zytokinproduktion reduziert die T-Zell- Proliferation.

Glukokortikoide reduzieren jedoch nicht nur die T-Zell-Proliferation, sondern führen auch zu einem anderen wohlbekannten Effekt – der Glukokortikoid-induzierten Apoptose. Der Effekt ist bei unreifen T-Zellen, die sich noch im Thymus befinden, stärker ausgeprägt, aber auch periphere T-Zellen sind betroffen. Der genaue Mechanismus, der diese Glukokortikoid-Empfindlichkeit reguliert, liegt im Bcl-2- Gen.

Glukokortikoide unterdrücken auch die humorale Immunität und verursachen dadurch eine humorale Immunschwäche . Glukokortikoide bewirken, dass B-Zellen kleinere Mengen von IL-2 und von IL-2-Rezeptoren exprimieren . Dies verringert sowohl die B-Zell-Klon-Expansion als auch die Antikörper- Synthese. Die verringerten Mengen an IL-2 bewirken auch, dass weniger T-Lymphozyten-Zellen aktiviert werden.

Die Wirkung von Glukokortikoiden auf die Expression des Fc-Rezeptors in Immunzellen ist kompliziert. Dexamethason verringert die IFN-gamma- stimulierte Fc-gamma-RI- Expression in Neutrophilen, während es umgekehrt einen Anstieg der Monozyten verursacht . Glukokortikoide können auch die Expression von Fc-Rezeptoren in Makrophagen verringern, aber die Beweise, die diese Regulation in früheren Studien unterstützen, wurden in Frage gestellt. Die Wirkung von Fc - Rezeptor - Expression in Makrophagen ist wichtig , da sie für die erforderliche Phagozytose von opsonisiert Zellen. Dies liegt daran, dass Fc-Rezeptoren Antikörper binden, die an Zellen gebunden sind, die auf die Zerstörung durch Makrophagen abzielen.

Antiphlogistikum

Glukokortikoide sind starke Entzündungshemmer, unabhängig von der Ursache der Entzündung; ihr primärer entzündungshemmender Mechanismus ist die Synthese von Lipocortin-1 (Annexin-1). Lipocortin-1 beide Unterdrückt Phospholipase A2 , um dadurch blockiert Eicosanoid - Produktion und hemmt die verschiedenen Leukozyten - entzündlicher Ereignisse ( epitheliale Adhäsion , Auswanderung , Chemotaxis , Phagozytose , respiratory burst , etc.). Mit anderen Worten, Glukokortikoide unterdrücken nicht nur die Immunantwort, sondern hemmen auch die beiden Hauptentzündungsprodukte Prostaglandine und Leukotriene . Sie hemmen die Prostaglandin-Synthese sowohl auf der Ebene der Phospholipase A2 als auch auf der Ebene der Cyclooxygenase /PGE-Isomerase (COX-1 und COX-2), wobei die letztgenannte Wirkung der von NSAIDs sehr ähnlich ist , wodurch die entzündungshemmende Wirkung verstärkt wird.

Darüber hinaus unterdrücken Glukokortikoide auch die Cyclooxygenase- Expression.

Glukokortikoide, die als entzündungshemmende Mittel vermarktet werden, sind oft topische Formulierungen, wie Nasensprays bei Rhinitis oder Inhalatoren bei Asthma . Diese Präparate haben den Vorteil, dass sie nur das Zielgebiet beeinflussen und dadurch Nebenwirkungen oder potenzielle Wechselwirkungen reduzieren. In diesem Fall werden hauptsächlich Beclometason , Budesonid , Fluticason , Mometason und Ciclesonid verwendet . Bei Rhinitis werden Sprays verwendet. Zur Behandlung von Asthma, Glucocorticoide als verabreichte inhalants mit abgemessener Dosis oder Trockenpulverinhalator . In seltenen Fällen wurden Symptome einer strahleninduzierten Thyreoiditis mit oralen Glukokortikoiden behandelt.

Hyperaldosteronismus

Glukokortikoide können bei der Behandlung des familiären Hyperaldosteronismus Typ 1 eingesetzt werden . Sie sind jedoch für die Verwendung im Typ-2-Zustand nicht wirksam.

Widerstand

Kortikosteroid-Resistenzmechanismen

Die Resistenz gegenüber den therapeutischen Anwendungen von Glukokortikoiden kann Schwierigkeiten bereiten; zum Beispiel können 25 % der Fälle von schwerem Asthma nicht auf Steroide ansprechen. Dies kann das Ergebnis einer genetischen Veranlagung, einer anhaltenden Exposition gegenüber der Ursache der Entzündung (wie Allergenen ), immunologischen Phänomenen, die Glukokortikoide umgehen, und pharmakokinetischen Störungen (unvollständige Resorption oder beschleunigte Ausscheidung oder Metabolisierung) sein.

Herzfehler

Glukokortikoide könnten zur Behandlung der dekompensierten Herzinsuffizienz eingesetzt werden, um die renale Reaktion auf Diuretika zu verstärken, insbesondere bei Herzinsuffizienzpatienten mit refraktärer Diuretikaresistenz mit hohen Dosen von Schleifendiuretika.

Nebenwirkungen

Die derzeit verwendeten Glukokortikoid-Medikamente wirken nicht selektiv, sodass sie auf Dauer viele gesunde anabole Prozesse beeinträchtigen können. Um dies zu verhindern, hat sich in letzter Zeit viel Forschung auf die Entwicklung von selektiv wirkenden Glukokortikoid-Medikamenten konzentriert. Nebenwirkungen sind:

In hohen Dosen können Hydrocortison (Cortisol) und solche Glukokortikoide mit merklicher Mineralocorticoid-Potenz ebenfalls eine mineralocorticoid-Wirkung ausüben, obwohl dies in physiologischen Dosen durch den schnellen Abbau von Cortisol durch 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Isoenzym 2 ( 11β-HSD2 ) im Mineralocorticoid-Target verhindert wird Gewebe. Mineralocorticoid-Effekte können Salz- und Wasserretention, extrazelluläre Flüssigkeitsvolumenerweiterung , Bluthochdruck , Kaliummangel und metabolische Alkalose umfassen .

Immunschwäche

Glukokortikoide verursachen eine Immunsuppression , verringern die Funktion und/oder Anzahl von Neutrophilen , Lymphozyten (einschließlich sowohl B-Zellen als auch T-Zellen ), Monozyten , Makrophagen und der anatomischen Barrierefunktion der Haut. Diese Unterdrückung kann, wenn sie groß genug ist, zu Manifestationen einer Immunschwäche führen , einschließlich T-Zell-Mangel , humoraler Immunschwäche und Neutropenie .

Wichtigste Krankheitserreger bei Glukokortikoid-induzierter Immunschwäche:
Bakterien
Pilze
Viren
Sonstiges

Rückzug

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Wirkungen beginnt die Anwendung von hochdosierten Glukokortikoiden für nur wenige Tage zu einer Unterdrückung der Nebennieren des Patienten, wodurch das hypothalamische Corticotropin-Releasing-Hormon unterdrückt wird, was zu einer Unterdrückung der Produktion von adrenocorticotropem Hormon durch den Hypophysenvorderlappen führt. Bei längerer Unterdrückung verkümmern die Nebennieren (physisch schrumpfen) und es kann Monate dauern, bis die volle Funktion nach Absetzen des exogenen Glukokortikoids wiederhergestellt ist.

Während dieser Erholungszeit ist der Patient anfällig für Nebenniereninsuffizienz in Zeiten von Stress, wie z. B. Krankheit. Während die unterdrückende Dosis und die Zeit für die Erholung der Nebennieren stark variieren, wurden klinische Richtlinien entwickelt, um die potenzielle Suppression und Erholung der Nebennieren abzuschätzen, um das Risiko für den Patienten zu verringern. Folgendes ist ein Beispiel:

  • Wenn Patienten fünf Tage oder weniger täglich hohe Dosen erhalten haben, können sie abrupt abgesetzt werden (oder bei Patienten mit Nebennierenrindenmangel auf einen physiologischen Ersatz reduziert werden). Eine vollständige Erholung der Nebennierenrinde kann voraussichtlich eine Woche später erfolgen.
  • Wenn hohe Dosen für sechs bis 10 Tage verwendet wurden, sofort auf die Ersatzdosis reduzieren und über vier weitere Tage ausschleichen. Es kann davon ausgegangen werden, dass eine Erholung der Nebennieren innerhalb von zwei bis vier Wochen nach Beendigung der Steroidbehandlung erfolgt.
  • Wenn 11–30 Tage lang hohe Dosen verwendet wurden, sofort auf zweimal Ersatz und dann alle vier Tage um 25 % reduzieren. Stoppen Sie vollständig, wenn die Dosis weniger als die Hälfte der Ersatzmenge beträgt. Eine vollständige Erholung der Nebennieren sollte innerhalb von ein bis drei Monaten nach Beendigung des Entzugs erfolgen.
  • Wenn hohe Dosen länger als 30 Tage verwendet wurden, die Dosis sofort auf den doppelten Ersatz reduzieren und jede Woche um 25 % reduzieren, bis der Ersatz erreicht ist. Wechseln Sie dann zu oralem Hydrocortison oder Cortison als Einzeldosis am Morgen und reduzieren Sie diese schrittweise jede Woche um 2,5 mg. Wenn die morgendliche Dosis geringer ist als die Ersatzdosis, kann die Rückkehr der normalen basalen Nebennierenfunktion durch Überprüfung des 0800-Cortisolspiegels vor der morgendlichen Dosis dokumentiert werden; Stoppen Sie Medikamente, wenn 0800 Cortisol 10 μg/dl beträgt. Die Vorhersage der Zeit bis zur vollständigen Erholung der Nebennieren nach längerer unterdrückender exogener Steroide ist schwierig; manche Leute können fast ein Jahr brauchen.
  • Ein Aufflammen der zugrunde liegenden Erkrankung, für die Steroide verabreicht werden, kann eine allmählichere Verjüngung erfordern als oben beschrieben.

Siehe auch

Verweise

Externe Links