Glutamat-Rezeptor - Glutamate receptor

Der AMPA-Rezeptor band an einen Glutamat-Antagonisten, der das Aminoterminal, die Ligandenbindung und die Transmembrandomäne PDB 3KG2 . zeigt

Glutaminsäure

Glutamatrezeptoren sind synaptische und nicht synaptische Rezeptoren, die sich hauptsächlich auf den Membranen von neuronalen und Gliazellen befinden . Glutamat (die konjugierte Basis von Glutaminsäure ) ist im menschlichen Körper reichlich vorhanden, aber besonders im Nervensystem und besonders im menschlichen Gehirn, wo es der prominenteste Neurotransmitter des Körpers ist , der wichtigste erregende Neurotransmitter des Gehirns und auch der Vorläufer von GABA , dem wichtigsten hemmenden Neurotransmitter des Gehirns . Glutamat - Rezeptoren sind für die Glutamat-vermittelte postsynaptische Anregung von Nervenzellen , und sind wichtig für neurale Kommunikation , Gedächtnisbildung , Lernen und Regulierung .

Glutamatrezeptoren sind an einer Reihe von neurologischen Erkrankungen beteiligt . Ihre zentrale Rolle bei der Exzitotoxizität und Prävalenz im Zentralnervensystem wurde mit vielen neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht oder vermutet , und mehrere andere Zustände wurden außerdem mit Mutationen des Glutamatrezeptor- Gens oder der Rezeptor- Autoantigen / Antikörper- Aktivität in Verbindung gebracht.

Funktion

Glutamat

Glutamat ist der prominenteste Neurotransmitter im Körper und der wichtigste erregende Neurotransmitter, der in über 50% des Nervengewebes vorhanden ist . Glutamat wurde Anfang der 1960er Jahre in Insektenstudien als Neurotransmitter entdeckt.

Glutamat wird auch vom Gehirn verwendet, um GABA (γ-Aminobuttersäure) zu synthetisieren , den wichtigsten hemmenden Neurotransmitter des zentralen Nervensystems von Säugetieren . GABA spielt eine Rolle bei der Regulierung der neuronalen Erregbarkeit im gesamten Nervensystem und ist auch direkt für die Regulierung des Muskeltonus beim Menschen verantwortlich.

Glutamat-Rezeptoren

Glutamatrezeptoren von Säugetieren werden nach ihrer Pharmakologie klassifiziert. Glutamatrezeptoren in anderen Organismen haben jedoch eine andere Pharmakologie, und daher gelten diese Klassifikationen nicht. Eine der Hauptfunktionen von Glutamatrezeptoren scheint die Modulation der synaptischen Plastizität zu sein, einer Eigenschaft des Gehirns, von der angenommen wird, dass sie für das Gedächtnis und das Lernen von entscheidender Bedeutung ist. Sowohl metabotrope als auch ionotrope Glutamatrezeptoren haben einen Einfluss auf die synaptische Plastizität . Eine Zunahme oder Abnahme der Anzahl ionotroper Glutamatrezeptoren auf einer postsynaptischen Zelle kann zu einer langfristigen Potenzierung bzw. einer langfristigen Depression dieser Zelle führen. Darüber hinaus können metabotrope Glutamatrezeptoren die synaptische Plastizität modulieren, indem sie die postsynaptische Proteinsynthese durch Second-Messenger-Systeme regulieren. Die Forschung zeigt, dass Glutamatrezeptoren sowohl in ZNS-Gliazellen als auch in Neuronen vorhanden sind. Es wird vermutet, dass diese Glutamatrezeptoren eine Rolle bei der Modulation der Genexpression in Gliazellen spielen, sowohl während der Proliferation und Differenzierung von Gliavorläuferzellen in der Gehirnentwicklung als auch in reifen Gliazellen.

Typen

Ionotrope Glutamatrezeptoren (iGluRs) bilden die Ionenkanalpore, die aktiviert wird, wenn Glutamat an den Rezeptor bindet. Metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluRs) beeinflussen die Zelle über eine Signaltransduktionskaskade und können primär aktivierend (mGlur _1/5 ) oder primär hemmend (mGlur _2/3 und mGlur _4/6/7/8 ) sein. Ionotrope Rezeptoren neigen dazu, Informationen schneller weiterzugeben, aber metabotrope sind mit einem länger andauernden Reiz verbunden. Die durch metabotrope Rezeptoraktivierung induzierte Signalkaskade bedeutet, dass selbst ein relativ kurzes oder kleines synaptisches Signal große und lang anhaltende Wirkungen haben kann, dh das System kann einen hohen " Gewinn " haben. Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors ist besonders komplex, da die Kanalöffnung nicht nur die Bindung von Glutamat, sondern gleichzeitig auch die Bindung von Glycin oder Serin an einer separaten Stelle erfordert und außerdem eine gewisse Spannungsabhängigkeit durch Zn ²⁺ oder Mg ²⁺ -Bindung in der Pore zeigt. Darüber hinaus modulieren Ca ²⁺ -Ströme durch den NMDA-Rezeptor nicht nur das Membranpotential, sondern fungieren als wichtiges Second-Messenger-System. Die besondere Dynamik des NMDAR ermöglicht es ihm, als neuronaler Koinzidenzdetektor zu fungieren , und die Ca ²⁺ -Ströme des NMDAR sind entscheidend für die synaptische Plastizität ( LTP und LTD ) und das Lernen und das Gedächtnis im Allgemeinen.

Von den vielen spezifischen Subtypen von Glutamatrezeptoren ist es üblich, primäre Subtypen durch eine Chemikalie zu bezeichnen, die selektiver an sie bindet als Glutamat. Die Forschung ist jedoch im Gange, da Subtypen identifiziert und chemische Affinitäten gemessen werden. Mehrere Verbindungen werden routinemäßig in der Glutamatrezeptorforschung verwendet und mit Rezeptorsubtypen in Verbindung gebracht:

Aufgrund der Vielfalt der Glutamatrezeptoren werden ihre Untereinheiten von zahlreichen Genfamilien kodiert. Sequenzähnlichkeiten zwischen Säugetieren zeigen einen gemeinsamen evolutionären Ursprung für viele mGluR- und alle iGluR-Gene. Die Konservierung von Leserahmen und Spleißstellen von GluR-Genen zwischen Schimpansen und Menschen ist vollständig, was darauf hindeutet, dass keine groben strukturellen Veränderungen nach der Abspaltung des Menschen vom gemeinsamen Vorfahren Mensch-Schimpanse bestehen. Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass zwei humanspezifische "fixierte" Aminosäuresubstitutionen, D71G in GRIN3A und R727H in GRIN3B , spezifisch mit der menschlichen Gehirnfunktion assoziiert sind.

Ionotrop

Ionotrope Glutamatrezeptor-Untereinheiten von Säugetieren und ihre Gene:

Metabotrop

Die metabotropen Glutamatrezeptoren von Säugetieren werden alle mGluR# genannt und weiter in drei Gruppen unterteilt:

In anderen (Nicht-Säuger-)Organismen ist die Klassifizierung und Untereinheitszusammensetzung von Glutamatrezeptoren unterschiedlich.

Aufbau, Mechanismus und Funktion

Glutamatrezeptoren kommen hauptsächlich im Zentralnervensystem vor . Diese Rezeptoren befinden sich auf den Dendriten postsynaptischer Zellen und binden an Glutamat, das von präsynaptischen Zellen in den synaptischen Spalt freigesetzt wird. Sie sind auch sowohl auf Astrozyten als auch auf Oligodendrozyten vorhanden . Ionotrope und metabotrope Glutamatrezeptoren, mit Ausnahme von NMDA, finden sich auf kultivierten Gliazellen, die sich als Reaktion auf Glutamat öffnen und Zellen dazu bringen können, zweite Botenstoffe zu aktivieren, um die Genexpression zu regulieren und neuroaktive Verbindungen freizusetzen. Darüber hinaus zeigen Hirnschnitte, dass Glutamatrezeptoren in vivo sowohl in sich entwickelnden als auch in reifen Astrozyten und Oligodendrozyten ubiquitär exprimiert werden . Aus diesem Grund wird angenommen, dass Glia-Glutamat-Rezeptoren für die Entwicklung von Gliazellen von entscheidender Bedeutung sind.

Ionotrop

Ionotrope Glutamatrezeptoren sind definitionsgemäß ligandengesteuerte nichtselektive Kationenkanäle , die den Fluss von K ⁺ , Na ⁺ und manchmal Ca ²⁺ als Reaktion auf die Glutamatbindung ermöglichen. (In C. elegans und Drosophila ermöglichen wirbellose Untereinheiten den Fluss negativer Chloridionen anstelle von Kationen.) Nach der Bindung stimuliert der Agonist die direkte Wirkung der zentralen Pore des Rezeptors, eines Ionenkanals, der den Ionenfluss ermöglicht und verursacht exzitatorischer postsynaptischer Strom (EPSC). Dieser Strom ist depolarisierend und kann, wenn genügend Glutamatrezeptoren aktiviert sind, ein Aktionspotential im postsynaptischen Neuron auslösen. Alle erzeugen einen erregenden postsynaptischen Strom, aber die Geschwindigkeit und Dauer des Stroms ist für jeden Typ unterschiedlich. NMDA-Rezeptoren haben eine interne Bindungsstelle für ein Mg ²⁺ -Ion, wodurch eine spannungsabhängige Blockade entsteht, die durch nach außen gerichteten positiven Stromfluss entfernt wird. Da die Blockade durch nach außen gerichteten Stromfluss entfernt werden muss, verlassen sich NMDA-Rezeptoren zum Öffnen auf das EPSC, das von AMPA-Rezeptoren produziert wird. NMDA-Rezeptoren sind für Ca ²⁺ durchlässig , das ein wichtiges Kation im Nervensystem ist und mit der Genregulation in Verbindung gebracht wird. Es wird angenommen, dass der Fluss von Ca ²⁺ durch NMDA-Rezeptoren sowohl eine langfristige Potenzierung (LTP, der Synapsenwirksamkeit) als auch eine langfristige Depression (LTD) verursacht, indem er Signalkaskaden transduziert und die Genexpression reguliert.

Metabotrop

Metabotrope Glutamatrezeptoren, die zur Unterfamilie C der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören, werden in drei Gruppen mit insgesamt acht Subtypen eingeteilt (bei Säugetieren; dies ist bei den meisten Organismen nicht unbedingt der Fall). Die mGluRs bestehen aus drei verschiedenen Regionen: der extrazellulären Region, der Transmembranregion und der intrazellulären Region. Die extrazelluläre Region besteht aus einem Venusfliegenfallen-(VFT)-Modul, das Glutamat bindet , und einer Cystein-reichen Domäne, von der angenommen wird, dass sie eine Rolle bei der Übertragung der durch Ligandenbindung induzierten Konformationsänderung vom VFT-Modul in die Transmembranregion spielt. Die Transmembranregion besteht aus sieben Transmembrandomänen und verbindet die extrazelluläre Region mit der intrazellulären Region, in der die G-Protein-Kopplung stattfindet. Die Bindung von Glutamat an die extrazelluläre Region eines mGluR bewirkt, dass G-Proteine, die an die intrazelluläre Region gebunden sind, phosphoryliert werden, was mehrere biochemische Wege und Ionenkanäle in der Zelle beeinflusst. Aus diesem Grund können mGluRs die Erregbarkeit der postsynaptischen Zelle sowohl erhöhen als auch verringern, wodurch ein breites Spektrum physiologischer Wirkungen verursacht wird.

Außerhalb des zentralen Nervensystems

Es wird angenommen, dass Glutamatrezeptoren für die Aufnahme und Weiterleitung von Umami- Geschmacksreizen verantwortlich sind. Beteiligt sind Geschmacksrezeptoren der T1R-Familie, die zur gleichen Klasse von GPCR gehören wie metabotrope Glutamatrezeptoren. Darüber hinaus wurden die mGluRs sowie ionotrope Glutamatrezeptoren in Nervenzellen in Geschmacksknospen gefunden und können zum Umami-Geschmack beitragen. Zahlreiche ionotrope Glutamatrezeptor-Untereinheiten werden von Herzgewebe exprimiert, ihre spezifische Funktion ist jedoch noch unbekannt. Western-Blots und Northern-Blots bestätigten die Anwesenheit von iGluRs im Herzgewebe. Immunhistochemie lokalisierte die iGluRs an Herznerventerminals, Ganglien, leitenden Fasern und einigen Myokardiozyten. Glutamatrezeptoren werden (wie oben erwähnt) auch in Pankreasinselzellen exprimiert. AMPA iGluRs modulieren die Sekretion von Insulin und Glucagon in der Bauchspeicheldrüse und eröffnen die Möglichkeit der Behandlung von Diabetes über Glutamatrezeptor-Antagonisten. Kleine unmyelinisierte sensorische Nervenenden in der Haut exprimieren auch NMDA- und Nicht-NMDA-Rezeptoren. Subkutane Injektionen von Rezeptorblockern bei Ratten schmerzten erfolgreich die Haut bei einer formalininduzierten Entzündung, was die Möglichkeiten erhöht, auf periphere Glutamatrezeptoren in der Haut zur Schmerzbehandlung abzuzielen.

Allgemeine klinische Implikationen

Spezifische medizinische Bedingungen und Symptome werden unten besprochen.

Autoimmunität und Antikörperinteraktionen mit Glutamatrezeptoren und ihren Untereinheitsgenen

Verschiedene neurologische Störungen werden von einer Antikörper- oder Autoantigenaktivität begleitet, die mit Glutamatrezeptoren oder ihren Untereinheitsgenen assoziiert ist (zB GluR3 bei Rasmussen-Enzephalitis und GluR2 bei nichtfamiliärer olivopontozerebellärer Degeneration. 1994 wurde gezeigt, dass GluR3 als Autoantigen bei Rasmussulationsens Autoimmunaktivität könnte der Erkrankung zugrunde liegen.Solche Befunde „schlagen darauf hin“, dass Verbindungen zwischen Glutamatrezeptorenund Autoimmuninteraktionen möglich sind und bei einigen degenerativen Erkrankungenvon Bedeutung sein können , jedoch ist die genaue Rolle solcher Antikörperbei der Krankheitsmanifestation noch nicht vollständig bekannt.

Exzitotoxizität

Eine Überstimulation der Glutamatrezeptoren verursacht Neurodegeneration und neuronale Schäden durch einen Prozess, der als Exzitotoxizität bezeichnet wird . Übermäßiges Glutamat oder Exzitotoxine, die auf dieselben Glutamatrezeptoren wirken, überaktivieren die Glutamatrezeptoren (insbesondere NMDARs), was dazu führt, dass hohe Mengen an Calciumionen (Ca ²⁺ ) in die postsynaptische Zelle einströmen .

Hohe Ca ²⁺ -Konzentrationen aktivieren eine Kaskade von Zellabbauprozessen, an denen Proteasen, Lipasen, Stickoxidsynthase und eine Reihe von Enzymen beteiligt sind, die Zellstrukturen oft bis zum Zelltod schädigen. Die Einnahme von oder die Exposition gegenüber Exzitotoxinen, die auf Glutamatrezeptoren wirken, kann Exzitotoxizität induzieren und toxische Wirkungen auf das Zentralnervensystem haben. Dies wird für Zellen zu einem Problem, da es in einen Zyklus des Zelltods mit positiver Rückkopplung einfließt.

Die durch Überstimulation von Glutamatrezeptoren ausgelöste Glutamat-Exzitotoxizität trägt ebenfalls zum intrazellulären oxidativen Stress bei . Proximale Gliazellen verwenden einen Cystin/Glutamat-Antiporter (xCT), um Cystin in die Zelle zu transportieren und Glutamat heraus zu transportieren. Übermäßige extrazelluläre Glutamatkonzentrationen kehren xCT um, sodass Gliazellen nicht mehr genügend Cystin haben, um Glutathion (GSH), ein Antioxidans, zu synthetisieren . Ein Mangel an GSH führt zu reaktiveren Sauerstoffspezies (ROSs), die die Gliazellen schädigen und abtöten, die dann extrazelluläres Glutamat nicht wieder aufnehmen und verarbeiten können. Dies ist ein weiteres positives Feedback in Bezug auf die Exzitotoxizität von Glutamat. Darüber hinaus aktivieren erhöhte Ca ²⁺ -Konzentrationen die Stickoxid-Synthase (NOS) und die Übersynthese von Stickoxid (NO). Eine hohe NO-Konzentration schädigt die Mitochondrien, führt zu mehr Energiemangel und fügt dem Neuron oxidativen Stress hinzu, da NO ein ROS ist.

Neurodegeneration

Im Falle einer traumatischen Hirnverletzung oder einer zerebralen Ischämie (z. B. Hirninfarkt oder Blutung ) kann sich eine durch Exzitotoxizität verursachte akute Neurodegeneration durch zwei Prozesse auf proximale Neuronen ausbreiten. Hypoxie und Hypoglykämie lösen bioenergetisches Versagen aus; Mitochondrien produzieren keine ATP-Energie mehr. Na+/K+-ATPase kann die Konzentrationsgradienten von Natrium/Kalium-Ionen über die Plasmamembran nicht mehr aufrechterhalten. Glutamattransporter (EAATs), die den Na ⁺ /K ⁺ -Gradienten verwenden , den umgekehrten Glutamattransport (Efflux) in betroffenen Neuronen und Astrozyten, und die Depolarisation erhöht die stromabwärts gelegene synaptische Freisetzung von Glutamat. Darüber hinaus setzt der Zelltod durch Lyse oder Apoptose zytoplasmatisches Glutamat außerhalb der aufgebrochenen Zelle frei. Diese beiden Formen der Glutamatfreisetzung verursachen eine kontinuierliche Kaskade von exzitotoxischem Zelltod und weiter erhöhte extrazelluläre Glutamatkonzentrationen.

Die Bedeutung der Glutamatrezeptoren für die Exzitotoxizität verbindet sie auch mit vielen neurogenerativen Erkrankungen. Erkrankungen wie Exposition gegenüber Exzitotoxinen, hohes Alter, angeborene Veranlagung und Hirntrauma können eine Aktivierung des Glutamatrezeptors und eine nachfolgende exzitotoxische Neurodegeneration auslösen. Diese Schädigung des zentralen Nervensystems verbreitet Symptome, die mit einer Reihe von Krankheiten verbunden sind.

Zustände mit nachgewiesener Assoziation mit Glutamatrezeptoren

Eine Reihe von Erkrankungen beim Menschen hat eine nachgewiesene Assoziation mit genetischen Mutationen von Glutamatrezeptorgenen oder Autoantigen / Antikörper- Wechselwirkungen mit Glutamatrezeptoren oder deren Genen. Glutamatrezeptoren und eine gestörte Regulation (insbesondere solche, die zu übermäßigen Glutamatspiegeln führen) sind ebenfalls eine Ursache für Exzitotoxizität (oben beschrieben), die selbst mit einer Reihe spezifischer neurodegenerativer Erkrankungen in Verbindung gebracht oder mit diesen in Verbindung gebracht wird, bei denen neurale Zelltod oder -abbau im Gehirn tritt im Laufe der Zeit auf.

Eine übermäßige Stimulation der synaptischen Rezeptoren durch Glutamat steht in direktem Zusammenhang mit vielen Erkrankungen. Magnesium ist einer von vielen Antagonisten am Glutamatrezeptor, und Magnesiummangel hat Zusammenhänge mit vielen Glutamatrezeptor-bezogenen Erkrankungen gezeigt.

Es wurde festgestellt, dass Glutamatrezeptoren einen Einfluss auf Ischämie / Schlaganfall , Krampfanfälle , Parkinson-Krankheit , Huntington-Krankheit und Schmerzen, Sucht und eine Assoziation mit ADHS und Autismus haben .

In den meisten Fällen sind dies Bereiche der laufenden Forschung.

Schmerz

Hyperalgesie ist direkt an spinalen NMDA-Rezeptoren beteiligt. Verabreichte NMDA-Antagonisten in einer klinischen Umgebung führen zu erheblichen Nebenwirkungen, obwohl mehr Forschung zur intrathekalen Verabreichung durchgeführt wird. Da spinale NMDA-Rezeptoren den Schmerzbereich mit dem Schmerzverarbeitungszentrum des Gehirns, dem Thalamus , verbinden, sind diese Glutamatrezeptoren ein Hauptziel für die Behandlung. Ein vorgeschlagener Weg, mit dem Schmerz umzugehen, ist die Visualisierungstechnik unbewusst.

Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)

Im Jahr 2006 wurde das Glutamatrezeptor-Untereinheitsgen GRIN2B (verantwortlich für Schlüsselfunktionen beim Gedächtnis und Lernen ) mit ADHS in Verbindung gebracht . Dies folgte frühere Studien eine Verbindung zwischen Glutamat - Modulation und zeigen Hyperaktivität (2001), und dann zwischen der SLC1A3 solute carrier - Gen-kodierenden Teil des Prozesses Glutamattransporter , das zu kartiert 5 Chromosom (5p12) in mehr ADHD merkten Genom - Scans .

Weitere Mutationen an vier verschiedenen metabotropen Glutamatrezeptor-Genen wurden in einer Studie mit 1013 Kindern mit ADHS im Vergleich zu 4105 Kontrollpersonen mit Nicht-ADHS identifiziert , die in einer nachfolgenden Studie mit 2500 weiteren Patienten repliziert wurden. Löschungen und Vervielfältigungen betrafen GRM1, GRM5, GRM7 und GRM8. Die Studie kam zu dem Schluss, dass " CNVs, die metabotrope Glutamatrezeptorgene beeinflussen, in allen Kohorten angereichert waren (P = 2,1 × 10−9)", "über 200 Gene, die mit Glutamatrezeptoren interagieren [. .] kollektiv von CNVs betroffen waren", "major hubs of das Netzwerk der (betroffenen Gene) umfasst TNIK50 , GNAQ51 und CALM" und "die Tatsache, dass Kinder mit ADHS mit größerer Wahrscheinlichkeit Veränderungen in diesen Genen aufweisen, verstärkt bisherige Beweise dafür, dass der GRM-Weg bei ADHS wichtig ist".

Ein SciBX-Artikel im Januar 2012 kommentierte, dass " UPenn- und MIT- Teams sich unabhängig voneinander auf mGluRs als Akteure bei ADHS und Autismus konzentriert haben. Die Ergebnisse deuten auf quälende mGluRs bei Patienten mit ADHS hin".

Autismus

Die Ätiologie von Autismus kann übermäßige glutamaterge Mechanismen umfassen. In kleinen Studien konnte gezeigt werden, dass Memantin die Sprachfunktion und das Sozialverhalten bei Kindern mit Autismus signifikant verbessert. Die Wirkung von Memantin bei Erwachsenen mit Autismus-Spektrum-Störungen wird derzeit erforscht.

Ein Zusammenhang zwischen Glutamatrezeptoren und Autismus wurde auch über das Strukturprotein ProSAP1 SHANK2 und möglicherweise ProSAP2 SHANK3 identifiziert . Die Studienautoren kamen zu dem Schluss, dass die Studie "die signifikante Rolle glutamatergischer Systeme bei Autismus veranschaulicht" und "Durch den Vergleich der Daten zu ProSAP1/Shank2 ^−/−- Mutanten mit ProSAP2/Shank3αβ ^−/− -Mäusen zeigen wir, dass unterschiedliche Anomalien im synaptischen Glutamatrezeptor Expression kann Veränderungen in sozialen Interaktionen und Kommunikation verursachen. Dementsprechend schlagen wir vor, dass geeignete Therapien für Autismus-Spektrum-Störungen sorgfältig auf den zugrunde liegenden synaptopathischen Phänotyp abgestimmt werden."

Diabetes

Diabetes ist ein besonderer Fall, weil er von Glutamatrezeptoren beeinflusst wird, die außerhalb des Zentralnervensystems vorhanden sind, und er beeinflusst auch Glutamatrezeptoren im Zentralnervensystem.

Diabetes mellitus , eine endokrine Erkrankung, induziert kognitive Beeinträchtigungen und Defekte mit langfristigem Potenzial im Hippocampus, wodurch die synaptische Plastizität beeinträchtigt wird. Defekte mit langfristigem Potenzial im Hippocampus sind auf abnormale Glutamatrezeptoren zurückzuführen, genauer gesagt auf die Fehlfunktionen von NMDA-Glutamatrezeptoren in frühen Stadien der Krankheit.

Es wird geforscht, um die Möglichkeit der Verwendung von Hyperglykämie und Insulin zur Regulierung dieser Rezeptoren und zur Wiederherstellung kognitiver Funktionen zu untersuchen. Pankreasinseln , die den Insulin- und Glucagonspiegel regulieren, exprimieren auch Glutamatrezeptoren. Die Behandlung von Diabetes über Glutamat-Rezeptor-Antagonisten ist möglich, aber es wurde nicht viel geforscht. Die Schwierigkeit, peripheres GluR zu modifizieren, ohne schädliche Auswirkungen auf das mit GluR gesättigte Zentralnervensystem zu haben, kann die Ursache dafür sein.

Huntington-Krankheit

Im Jahr 2004 wurde entdeckt, dass ein bestimmter Genotyp von humanem GluR6 einen leichten Einfluss auf das Alter des Ausbruchs der Huntington-Krankheit hat.

Zusätzlich zu ähnlichen Mechanismen, die die Parkinson-Krankheit in Bezug auf NMDA- oder AMPA-Rezeptoren verursachen, wurde auch vorgeschlagen, dass die Huntington-Krankheit einen metabolischen und mitochondrialen Mangel aufweist, der striatale Neuronen der Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren aussetzt. Die Verwendung von Folsäure wurde als mögliche Behandlung von Huntington aufgrund der Hemmung von Homocystein vorgeschlagen , die die Anfälligkeit von Nervenzellen gegenüber Glutamat erhöht. Dies könnte die Wirkung von Glutamat auf die Glutamatrezeptoren verringern und die Zellreaktion auf ein sichereres Niveau reduzieren, sodass keine Exzitotoxizität erreicht wird .

Ischämie

Während einer Ischämie wurde beobachtet, dass das Gehirn eine unnatürlich hohe Konzentration an extrazellulärem Glutamat aufweist. Dies hängt mit einer unzureichenden ATP-Versorgung zusammen, die die Glutamat-Transportspiegel antreibt, die die Glutamat-Konzentrationen im Gleichgewicht halten. Dies führt in der Regel zu einer übermäßigen Aktivierung von Glutamatrezeptoren, was zu einer neuronalen Schädigung führen kann. Nach dieser Überbelichtung neigen die postsynaptischen Enden dazu, Glutamat für lange Zeiträume zu behalten, was zu einer Depolarisationsschwierigkeit führt. Antagonisten für NMDA- und AMPA-Rezeptoren scheinen einen großen Nutzen zu haben, und zwar umso mehr, je früher sie nach Einsetzen der neuralen Ischämie verabreicht werden.

Multiple Sklerose

Die Induktion experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis bei Tieren als Modell für Multiple Sklerose (MS) hat einige Glutamatrezeptoren als Weg für potenzielle therapeutische Anwendungen ins Visier genommen. Diese Forschung hat ergeben, dass eine Gruppe von Medikamenten mit dem NMDA-, AMPA- und Kainat-Glutamat-Rezeptor interagiert, um die neurovaskuläre Permeabilität, die Synthese von Entzündungsmediatoren und die residenten Gliazellfunktionen einschließlich der ZNS-Myelinisierung zu kontrollieren. Oligodendrozyten in den myelinisierten Axonen des ZNS; die Myelinisierungsstörung bei MS ist teilweise auf die Exzitotoxizität dieser Zellen zurückzuführen. Durch die Regulierung der Arzneimittel, die mit diesen Glutamatrezeptoren interagieren, kann eine Regulierung der Glutamatbindung möglich sein und dadurch die Spiegel des Ca ²⁺ -Einstroms verringert werden . Die Experimente zeigten ein verbessertes Überleben von Oligodendrozyten und eine erhöhte Remyelinisierung. Darüber hinaus wurden ZNS-Entzündungen, Apoptose und axonale Schäden reduziert.

Parkinson-Krankheit (Parkinsonismus)

Spät einsetzende neurologische Störungen wie die Parkinson-Krankheit können teilweise auf Glutamat-bindende NMDA- und AMPA-Glutamatrezeptoren zurückzuführen sein. In - vitro - Rückenmark - Kulturen mit Inhibitoren Glutamattransports zur Degeneration von LED - Motorneuronen , die entgegengewirkt wurde schon sagt von einigen AMPA - Rezeptor - Antagonisten, wie GYKI 52466. Forschung auch , dass der metabotropen Glutamatrezeptor mGlu4 direkt in Bewegungsstörungen , die mit der basalen beteiligt ist ganglia durch selektives Modulieren von Glutamat im Striatum .

Rasmussen-Enzephalitis

Im Jahr 1994 wurde gezeigt, dass GluR3 als Autoantigen bei Rasmussen-Enzephalitis wirkt , was zu Spekulationen führte, dass eine Autoimmunaktivität der Erkrankung zugrunde liegen könnte.

Schizophrenie

Bei Schizophrenie wurde festgestellt , dass die Expression der mRNA für die NR2A-Untereinheit des NMDA-Glutamatrezeptors in einer Untergruppe von inhibitorischen Interneuronen in der Großhirnrinde verringert ist. Dies wird durch die Hochregulierung von GABA , einem hemmenden Neurotransmitter, nahegelegt . Bei Schizophrenie war die Expression der NR2A-Untereinheit von NDMA-Rezeptoren in mRNA experimentell bei 49-73% in GABA-Neuronen, die sie normalerweise exprimieren, nicht nachweisbar. Diese befinden sich hauptsächlich in GABA-Zellen , die das kalziumpuffernde Protein Parvalbumin (PV) exprimieren , das schnelle Feuerungseigenschaften aufweist und auf die perisomatischen (Korbzellen) und axo-axonischen (Kronleuchterzellen) Kompartimente von Pyramidenneuronen abzielt . Die Studie ergab, dass die Dichte von NR2A-mRNA-exprimierenden PV-Neuronen bei Patienten mit Schizophrenie um bis zu 50 % verringert war. Darüber hinaus zeigte die Dichte der immunhistochemisch markierten glutamatergen Terminals mit einem Antikörper gegen den vesikulären Glutamattransporter vGluT1 ebenfalls eine Verringerung, die parallel zur Verringerung der NR2A-exprimierenden PV-Neuronen war. Zusammengenommen legen diese Beobachtungen nahe, dass die glutamaterge Innervation von PV-enthaltenden inhibitorischen Neuronen bei Schizophrenie mangelhaft zu sein scheint. Es wurde auch festgestellt, dass die Expression von NR2A-mRNA in den inhibitorischen Neuronen verändert ist, die einen anderen Calciumpuffer, Calbindin, enthalten, der auf die Dendriten von Pyramidenneuronen abzielt, und die Expression der mRNA für den GluR5-Kainat-Rezeptor in GABA-Neuronen wurde ebenfalls festgestellt bei Organismen mit Schizophrenie verändert. Die aktuelle Forschung zielt auf Glutamat-Rezeptor-Antagonisten als potenzielle Behandlung von Schizophrenie ab. Memantine , ein schwacher, nicht selektiver NMDA-Rezeptor-Antagonist, wurde in einer klinischen Studie als Zusatz zur Clozapin-Therapie eingesetzt. Patienten mit refraktärer Schizophrenie zeigten damit verbundene Verbesserungen sowohl bei den negativen als auch bei den positiven Symptomen, was die potenzielle Anwendung von GluR-Antagonisten als Antipsychotika unterstreicht . Darüber hinaus wurde die Verabreichung von nicht-kompetitiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten an Rattenmodellen getestet. Wissenschaftler schlugen vor, dass spezifische Antagonisten auf GABAerge Interneurone wirken können, wodurch die kortikale Hemmung verstärkt und eine übermäßige glutamaterge Übertragung im Zusammenhang mit Schizophrenie verhindert wird. Diese und andere atypische Antipsychotika können zusammen verwendet werden, um eine übermäßige Erregbarkeit in Pyramidenzellen zu hemmen und die Symptome der Schizophrenie zu verringern.

Anfälle

Es wurde entdeckt, dass Glutamatrezeptoren eine Rolle bei der Entstehung von Epilepsie spielen . Es wurde festgestellt, dass NMDA und metabotrope Typen epileptische Krämpfe auslösen. Anhand von Nagetiermodellen haben Labore herausgefunden, dass die Einführung von Antagonisten zu diesen Glutamatrezeptoren hilft, den epileptischen Symptomen entgegenzuwirken. Da Glutamat ein Ligand für ligandengesteuerte Ionenkanäle ist, öffnet die Bindung dieses Neurotransmitters Tore und erhöht die Natrium- und Calciumleitfähigkeit. Diese Ionen spielen eine wesentliche Rolle bei den Ursachen von Anfällen. Metabotrope Glutamatrezeptoren der Gruppe 1 (mGlu1 und mGlu5) sind die Hauptursache für Krampfanfälle, daher hilft die Anwendung eines Antagonisten an diesen Rezeptoren bei der Vorbeugung von Krämpfen.

Andere Krankheiten, bei denen der Verdacht auf eine Glutamatrezeptorverbindung besteht

Neurodegenerative Erkrankungen mit Verdacht auf Exzitotoxizität

Neurodegenerative Erkrankungen, bei denen ein (zumindest teilweise) durch Stimulation von Glutamatrezeptoren vermittelter Zusammenhang vermutet wird:

• AIDS-Demenz-Komplex
• Alzheimer-Krankheit
• Amyotrophe Lateralsklerose
• Kombinierte Systeme Krankheit (Vitamin B ₁₂ Mangel)
• Depression / Angst
• Drogensucht , Toleranz und Abhängigkeit
• Glaukom
• Hepatische Enzephalopathie
• Hydroxybuttersäureaminoazidurie
• Hyperhomocysteinämie und Homocysteinurie
• Hyperprolinämie
• Blei-Enzephalopathie
• Lebersche Krankheit
• MELAS-Syndrom
• MERRF
• Mitochondriale Anomalien (und andere angeborene oder erworbene biochemische Erkrankungen)
• Neuropathische Schmerzsyndrome (z. B. Kausalgie oder schmerzhafte periphere Neuropathien)
• Nichtketotische Hyperglyzinämie
• Olivopontozerebelläre Atrophie (einige rezessive Formen)
• Essentielles Zittern
• Rett-Syndrom
• Sulfitoxidase-Mangel
• Wernicke-Enzephalopathie

Siehe auch

• Antiglutamat-Rezeptor-Antikörper
• N-Methyl-D-asparaginsäure
• Glutamatrezeptor-wechselwirkendes Protein

Verweise

Externe Links

• Glutamat+Rezeptoren der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• "Metabotrope Glutamatrezeptoren" . IUPHAR-Datenbank von Rezeptoren und Ionenkanälen . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.