Granulomatose mit Polyangiitis - Granulomatosis with polyangiitis

Granulomatose mit Polyangiitis
Andere Namen Wegener-Granulomatose (WG) (früher)
Wegener-Granulomatose -b- intermed mag.jpg
Mikroskopische Aufnahme, die Merkmale zeigt, die für Granulomatose mit Polyangiitis charakteristisch sind - eine Vaskulitis und Granulome mit mehrkernigen Riesenzellen. H & E-Fleck .
Spezialität Immunologie , Rheumatologie  Bearbeiten Sie dies auf Wikidata

Granulomatose mit Polyangiitis ( GPA ), früher bekannt als Wegener-Granulomatose ( WG ), ist eine äußerst seltene langfristige systemische Störung, bei der Granulome gebildet und Blutgefäße entzündet werden (Vaskulitis). Es ist eine Form der Vaskulitis, die kleine und mittlere Gefäße in vielen Organen betrifft, am häufigsten jedoch die oberen Atemwege, Lungen und Nieren. Die Anzeichen und Symptome von GPA sind sehr unterschiedlich und spiegeln wider, welche Organe von den betroffenen Blutgefäßen versorgt werden. Typische Anzeichen und Symptome sind Nasenbluten , verstopfte Nase und Krustenbildung der Nasensekrete sowie Entzündungen der Uvealschicht des Auges . Schäden an Herz , Lunge und Nieren können tödlich sein.

Die Ursache von GPA ist unbekannt. Es wurde festgestellt, dass die Genetik bei der GPA eine Rolle spielt, obwohl das Vererbungsrisiko gering zu sein scheint.

Die GPA-Behandlung hängt von der Schwere der Erkrankung ab. Schwere Erkrankungen werden typischerweise mit einer Kombination aus immunsuppressiven Medikamenten wie Rituximab oder Cyclophosphamid und hochdosierten Kortikosteroiden behandelt , um die Krankheitssymptome zu kontrollieren , und Azathioprin , Methotrexat oder Rituximab, um die Krankheit unter Kontrolle zu halten. Der Plasmaaustausch wird auch in schweren Fällen mit Schädigung der Lunge, der Nieren oder des Darms eingesetzt.

Die Zahl der GPA-Neuerkrankungen pro Jahr wird auf 2,1 bis 14,4 Neuerkrankungen pro Million Menschen in Europa geschätzt. GPA ist in japanischen und afroamerikanischen Bevölkerungsgruppen selten , tritt jedoch häufiger bei Menschen nordeuropäischer Abstammung auf. Es wird geschätzt, dass GPA 3 Fälle pro 100.000 Menschen in den Vereinigten Staaten betrifft und Männer und Frauen gleichermaßen betrifft.

Anzeichen und Symptome

Typischer Sattelnasenschaden durch Granulomatose mit Polyangiitis.

Die ersten Anzeichen sind sehr unterschiedlich und die Diagnose kann aufgrund der unspezifischen Natur der Symptome stark verzögert werden . Im Allgemeinen sind Reizungen und Entzündungen der Nase bei den meisten Menschen das erste Anzeichen. Eine Beteiligung der oberen Atemwege wie Nase und Nebenhöhlen ist bei fast allen Menschen mit GPA zu beobachten. Typische Anzeichen und Symptome einer Nasen- oder Nasennebenhöhlenbeteiligung sind Krustenbildung um die Nase, Verstopfung, Nasenbluten , laufende Nase und Deformität der Sattelnase aufgrund eines Lochs im Nasenseptum . Entzündungen der äußeren Schichten des Auges ( Skleritis und Episkleritis ) und Konjunktivitis sind die häufigsten Anzeichen von GPA im Auge; Eine Beteiligung der Augen ist häufig und tritt bei etwas mehr als der Hälfte der erkrankten Menschen auf.

Ursachen

Die Ursache von GPA ist unbekannt, obwohl Mikroben wie Bakterien und Viren sowie die Genetik an seiner Pathogenese beteiligt waren .

Pathophysiologie

Klassische mikroskopische Merkmale von GPA umfassen Entzündungen von Blutgefäßen, die mit schlecht gebildeten Granulomen , Nekrose und vielen Riesenzellen verbunden sind . Die bakterielle Besiedlung mit Staphylococcus aureus wurde als auslösender Faktor für die Autoimmunität bei Menschen mit GPA angenommen. Mehrere Gene , die in dem beteiligten Immunsystem einschließlich PTPN22 , CTLA4 und Human - Leukozyten - Antigen - Gene können das Risiko der Entwicklung GPA beeinflussen.

Es wird jetzt allgemein angenommen, dass die anti-neutrophilen cytoplasmatischen Antikörper (ANCAs) für die Entzündung bei GPA verantwortlich sind. Die typischen ANCAs in GPA reagieren mit Proteinase 3 , einem in neutrophilen Granulozyten vorherrschenden Enzym . In-vitro- Studien haben gezeigt, dass ANCAs Neutrophile aktivieren , ihre Adhäsion an Endothel erhöhen und ihre Degranulation induzieren können, die Endothelzellen schädigen kann . Theoretisch könnte dieses Phänomen die Gefäßwand, insbesondere die Arteriolen, stark schädigen .

Diagnose

Immunfluoreszenzmuster, erzeugt durch Bindung von ANCA an Ethanol-fixierte Neutrophile von einer Person mit GPA

Eine Granulomatose mit Polyangiitis wird normalerweise nur dann vermutet, wenn eine Person über einen längeren Zeitraum ungeklärte Symptome hatte. Die Bestimmung von anti-neutrophilen cytoplasmatischen Antikörpern (ANCAs) kann bei der Diagnose hilfreich sein, aber die Positivität ist nicht schlüssig und negative ANCAs reichen nicht aus, um die Diagnose abzulehnen. Mehr als 90% der Menschen mit GPA-Test sind positiv für ANCA. Cytoplasmatisch färbende ANCAs, die mit dem Enzym Proteinase 3 (cANCA) in Neutrophilen (einer Art weißer Blutkörperchen ) reagieren, sind mit GPA assoziiert. Die Beteiligung von Ohren, Nase und Rachen ist bei Granulomatose mit Polyangiitis häufiger als bei mikroskopischer Polyangiitis unter ähnlichen Bedingungen.

Wenn die Person Anzeichen einer Nierenbeteiligung oder einer Hautvaskulitis aufweist , wird eine Biopsie aus den Nieren entnommen. In seltenen Fällen ist eine thorakoskopische Lungenbiopsie erforderlich. Bei der histopathologischen Untersuchung zeigt eine Biopsie mikroskopisch eine leukozytoklastische Vaskulitis mit nekrotischen Veränderungen und granulomatösen Entzündungen (Klumpen typisch angeordneter weißer Blutkörperchen) . Diese Granulome sind der Hauptgrund für den Namen Granulomatose mit Polyangiitis, obwohl dies kein wesentliches Merkmal ist. Trotzdem sind nekrotisierende Granulome ein Kennzeichen dieser Krankheit. Viele Biopsien können jedoch unspezifisch sein und 50% liefern zu wenig Informationen für die Diagnose von GPA.

Einstufung

Die Granulomatose mit Polyangiitis gehört zu einer größeren Gruppe von vaskulitischen Syndromen, die als systemische Vaskulitiden oder nekrotisierende Vaskulopathien bezeichnet werden und alle einen Autoimmunangriff durch einen abnormalen Typ von zirkulierendem Antikörper aufweisen, der als ANCAs (antineutrophile zytoplasmatische Antikörper) gegen kleine und mittlere Blutgefäße bezeichnet wird . Neben GPA umfasst diese Kategorie die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) und mikroskopischer Polyangiitis . Obwohl GPA kleine und mittlere Gefäße betrifft, wird es formal als eines der kleinen Gefäßvaskulitiden im Chapel Hill-System klassifiziert.

Kriterien

1990 akzeptierte das American College of Rheumatology Klassifizierungskriterien für GPA. Diese Kriterien waren nicht für die Diagnose gedacht, sondern für die Aufnahme in randomisierte kontrollierte Studien . Zwei oder mehr positive Kriterien haben eine Sensitivität von 88,2% und eine Spezifität von 92,0% für die Beschreibung von GPA.

Die linke apikale Region ist bei Granulomatose mit Polyangiitis trüb.
  • Nasen- oder Mundentzündung:
    • schmerzhafte oder schmerzlose Mundgeschwüre oder
    • eitriger oder blutiger Nasenausfluss
  • Lunge: abnorme Röntgenaufnahme der Brust mit:
    • Knötchen,
    • infiltriert oder
    • Hohlräume
  • Nieren: Harnsediment mit:
  • Biopsie: granulomatöse Entzündung
    • Foto zeigt die mit GPA verbundene Sklerokeratitis
      innerhalb der Arterienwand oder
    • im perivaskulären Bereich

Laut der Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) zur Nomenklatur der systemischen Vaskulitis (1992) wurde die Diagnose von GPA-Anforderungen gestellt:

Mehrere Ermittler haben die ACR- und Chapel Hill-Kriterien verglichen.

Behandlung

Die GPA-Behandlung hängt von ihrer Schwere ab und davon, ob sie Organschäden verursacht hat.

Schlimme Krankheit

Die Standardbehandlung bei schwerem GPA besteht darin, eine Remission mit Immunsuppressiva wie Rituximab oder Cyclophosphamid in Kombination mit hochdosierten Kortikosteroiden zu induzieren . Die Plasmapherese wird manchmal für sehr schwere Manifestationen von GPA empfohlen, wie diffuse Alveolarblutung und schnell fortschreitende Glomerulonephritis (wie beim Lungen-Nieren-Syndrom ). Die Anwendung der Plasmapherese bei Patienten mit GPA und akutem Nierenversagen (Nierenvaskulitis) könnte das Fortschreiten der Nierenerkrankung im Endstadium nach drei Monaten verringern .

Orales und intravenöses Cyclophosphamid sind beide zur Induktion der GPA-Remission wirksam. Orales Cyclophosphamid in einer Dosis von 2 mg / kg / Tag war über viele Jahre die Standardbehandlung; Dieses Regime führte bei mehr als 75% der Menschen mit GPA zu einer vollständigen Remission, ist jedoch mit signifikanten Toxizitäten verbunden, einschließlich Unfruchtbarkeit , Entzündung und Blutung aus der Blase sowie Blasenkrebs . Im Gegensatz dazu ist die Verabreichung gepulster Dosen von intravenösem Cyclophosphamid gleichermaßen wirksam, um eine Remission zu induzieren, führt zu einer niedrigeren kumulativen Dosis und verringert die Inzidenz abnormal niedriger Leukozytenzahlen um ein Drittel. Gepulstes intravenöses Cyclophosphamid kann jedoch im Vergleich zu oralem Cyclophosphamid mit einem höheren Risiko für einen GPA-Rückfall verbunden sein. Aufgrund der hohen Häufigkeit ungewöhnlich niedriger Leukozytenzahlen bei der Behandlung mit Cyclophosphamid ist die Pneumocystis jirovecii-Pneumonie eine häufige Komplikation, und eine Prophylaxe gegen diesen Erreger wird empfohlen.

Cyclophosphamid kann durch Rituximab ersetzt werden, um eine Remission zu induzieren, da es ähnlich wirksam ist und ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Die Dosis von Kortikosteroiden wird im Allgemeinen über mehrere Monate sehr langsam verringert (verringert), um das Risiko einer weiteren GPA-Fackel zu verringern. Nachdem eine Person mit GPA erfolgreich eine Induktion durchlaufen hat und in eine Remission übergegangen ist, verlagert sich das Behandlungsziel auf die Aufrechterhaltung der Remission und die Verhinderung nachfolgender GPA-Fackeln. Es werden weniger toxische immunsuppressive Medikamente wie Rituximab , Methotrexat , Azathioprin , Leflunomid oder Mycophenolatmofetil verwendet. TNF-Inhibitoren wie Etanercept scheinen unwirksam zu sein und werden für die routinemäßige Anwendung nicht empfohlen.

Begrenzte Krankheit

Bei generalisierten, nicht organbedrohenden Erkrankungen kann eine Remission mit einer Kombination aus Methotrexat und Kortikosteroiden erreicht werden, wobei die Steroiddosis nach Erreichen einer Remission reduziert wird und Methotrexat als Erhaltungstherapie eingesetzt wird. Zu den Behandlungsmaßnahmen für lokalisierte GPA der Nase und der Nasennebenhöhlen gehören Nasenspülung, nasale Kortikosteroide und Antibiotika, falls eine Infektion auftritt. Wenn eine Perforation des Nasenseptums (oder eine Deformität der Sattelnase) auftritt, wird eine chirurgische Reparatur empfohlen.

Trimethoprim / Sulfamethoxazol wurde vorgeschlagen, um einen Rückfall zu verhindern, obwohl eine Cochrane-Überprüfung von 2015 nicht weniger Rückfälle mit Trimethoprim / Sulfamethoxazol-Behandlung bestätigte.

Prognose

Vor modernen Behandlungen lag das 2-Jahres-Überleben unter 10% und das durchschnittliche Überleben bei fünf Monaten. Der Tod resultierte normalerweise aus Urämie oder Atemversagen . Der überarbeitete Fünf-Faktor-Score ist mit einer 5-Jahres-Mortalität aufgrund von GPA verbunden und basiert auf den folgenden Kriterien: Alter über 65 Jahre, Herzsymptome, Magen-Darm-Beteiligung, chronische Nierenerkrankung und das Fehlen von Ohren-, Nasen- und Rachensymptomen .

Mit Kortikosteroiden und Cyclophosphamid liegt das 5-Jahres-Überleben bei über 80%. Langzeitkomplikationen sind häufig (86%), hauptsächlich chronisches Nierenversagen , Hörverlust und Taubheit . Das Rückfallrisiko ist bei Menschen mit GPA erhöht, die positiv auf Anti-PR3-ANCA-Antikörper getestet wurden, und ist höher als das Rückfallrisiko für mikroskopische Polyangiitis.

Heute wird die medikamentöse Toxizität sorgfältiger gehandhabt und langfristige Remissionen sind möglich. Einige Betroffene können ein relativ normales Leben führen und bleiben nach der Behandlung über 20 Jahre in Remission.

Epidemiologie

Die Inzidenz beträgt 10–20 Fälle pro Million pro Jahr. Es ist äußerst selten in Japan und bei Afroamerikanern .

Geschichte

Der schottische HNO-Arzt Peter McBride (1854–1946) beschrieb den Zustand erstmals 1897 in einem BMJ- Artikel mit dem Titel "Fotografien eines Falles einer schnellen Zerstörung von Nase und Gesicht". Heinz Karl Ernst Klinger (geb. 1907) fügte Informationen zur anatomischen Pathologie hinzu . Ein früher Name für die Krankheit war pathergische Granulomatose . Die Krankheit wird immer noch manchmal mit letalem Mittelliniengranulom und lymphomatoider Granulomatose verwechselt , beides maligne Lymphome .

Die vollständige Krankheitsbild wurde zuerst von präsentiert Friedrich Wegener (1907-1990), ein deutschen Pathologe , in zwei Berichten in den Jahren 1936 und 1939, was zu dem gleichnamigen Namen Wegener Granulomatose oder Wegener Granulomatose ( Englisch / v ɛ ɡ ə n ər / ).

Im Jahr 2006 untersuchten Alexander Woywodt ( Preston , Großbritannien) und Eric Matteson ( Mayo Clinic , USA) Wegeners Vergangenheit und stellten fest, dass er zumindest zu einem bestimmten Zeitpunkt seiner Karriere ein Anhänger des NS- Regimes war. Er war Mitglied der paramilitärischen Gruppe der Sturmabteilung und arbeitete in einem Büro, in dem medizinische Experimente an jüdischen Menschen durchgeführt wurden. Darüber hinaus zeigen ihre Untersuchungen, dass Wegener von den polnischen Behörden gesucht wurde und dass seine Akten an die Kommission für Kriegsverbrechen der Vereinten Nationen weitergeleitet wurden. Darüber hinaus arbeitete Wegener in unmittelbarer Nähe der Völkermordmaschinerie in Łódź . Ihre Forschung warf ernsthafte Bedenken hinsichtlich des beruflichen Verhaltens von Wegener auf. Sie schlugen vor, das Eponym aufzugeben und als alternativen Namen "ANCA-assoziierte granulomatöse Vaskulitis" vorzuschlagen. Die Autoren haben sich seitdem dafür eingesetzt, dass auch andere medizinische Eponyme aufgegeben werden. Im Jahr 2011 beschlossen das American College of Rheumatology (ACR), die American Society of Nephrology (ASN) und die Europäische Liga gegen Rheuma (EULAR), den Namen in Granulomatose mit Polyangiitis zu ändern. Der alte Name wird trotz des Konsenses über die Annahme der Änderung weiterhin häufig verwendet.

Siehe auch

Verweise

Externe Links

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