Hepatotoxizität - Hepatotoxicity

Hepatotoxizität
Andere Namen Arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI),
Toxische Lebererkrankung, Toxininduzierte Lebererkrankung, Arzneimittelinduzierte Lebererkrankung, Arzneimittelinduzierte Leberschädigung, Lebervergiftung
Arzneimittelinduzierte Hepatitis niedrig mag.jpg
Arzneimittelinduzierte Hepatitis mit Granulomata . Andere Ursachen wurden mit umfangreichen Untersuchungen ausgeschlossen. Leberbiopsie . H&E-Fleck .
Spezialität Gastroenterologie
Komplikationen Zirrhose , Leberversagen
Untergeordnete Begriffe
Toxische Hepatitis

Toxininduzierte Hepatitis
Arzneimittelinduzierte Hepatitis
Arzneimittelinduzierte Lebernekrose
Arzneimittelinduzierte Leberfibrose
Arzneimittelinduziertes Lebergranulom
Toxische Lebererkrankung mit Hepatitis
Toxische Lebererkrankung mit Cholestase

Hepatotoxizität (von Lebertoxizität ) impliziert eine chemikalienbedingte Leberschädigung . Die medikamenteninduzierte Leberschädigung ist eine Ursache für akute und chronische Lebererkrankungen, die speziell durch Medikamente verursacht werden.

Die Leber spielt eine zentrale Rolle bei der Umwandlung und Beseitigung von Chemikalien und ist anfällig für die Toxizität dieser Stoffe. Bestimmte Arzneimittel können bei Überdosierung (z. B. Paracetamol ) und manchmal sogar im therapeutischen Bereich (z. B. Halothan ) das Organ verletzen. Andere chemische Stoffe, wie sie in Laboratorien und Industrien verwendet werden, natürliche Chemikalien (z. B. Microcystine ) und pflanzliche Heilmittel (zwei prominente Beispiele sind Kava , unbekannter Mechanismus und Beinwell durch seinen Pyrrolizidinalkaloidgehalt) können ebenfalls Hepatotoxizität hervorrufen. Chemikalien, die Leberschäden verursachen, werden Hepatotoxine genannt .

Mehr als 900 Medikamente wurden mit Leberschäden in Verbindung gebracht (siehe LiverTox, externer Link, unten) und dies ist der häufigste Grund dafür, dass ein Medikament vom Markt genommen wird. Hepatotoxizität und arzneimittelinduzierte Leberschädigung auch die Ursache für eine beträchtliche Anzahl von Fehlern Verbindung, was die Notwendigkeit für die Giftigkeit Vorhersagemodelle (zB DTI) und Arzneimittel - Screening - Assays, wie beispielsweise Stammzellen -abgeleiteten Hepatocyten-artigen Zellen, die zur Detektion der Lage sind , Toxizität zu Beginn des Arzneimittelentwicklungsprozesses. Chemikalien verursachen oft eine subklinische Schädigung der Leber, die sich nur als abnormale Leberenzymwerte manifestiert .

Eine medikamenteninduzierte Leberschädigung ist für 5 % aller Krankenhauseinweisungen und 50 % aller akuten Leberversagen verantwortlich .

Ursachen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen werden als Typ A (intrinsisch oder pharmakologisch) oder Typ B (idiosynkratisch) klassifiziert. Eine Arzneimittelreaktion vom Typ A macht 80 % aller Toxizitäten aus.

Medikamente oder Toxine mit pharmakologischer (Typ A) Hepatotoxizität sind solche, die vorhersagbare Dosis-Wirkungs-Kurven (höhere Konzentrationen verursachen mehr Leberschäden) und gut charakterisierte Toxizitätsmechanismen wie eine direkte Schädigung des Lebergewebes oder eine Blockierung eines Stoffwechselprozesses aufweisen. Wie bei einer Überdosierung von Paracetamol tritt diese Art von Verletzung kurz nach Erreichen einer bestimmten Toxizitätsschwelle auf. Tetrachlorkohlenstoff wird in Tiermodellen häufig verwendet, um eine akute Typ-A-Leberschädigung zu induzieren.

Eine idiosynkratische (Typ B) Verletzung tritt ohne Vorwarnung auf, wenn Wirkstoffe bei anfälligen Personen eine nicht vorhersehbare Hepatotoxizität verursachen , die nicht von der Dosis abhängt und eine variable Latenzzeit hat. Diese Art von Verletzung hat keine klare Dosis-Wirkungs- oder zeitliche Beziehung und es gibt meistens keine Vorhersagemodelle. Die idiosynkratische Hepatotoxizität hat auch nach strengen klinischen Tests im Rahmen des FDA-Zulassungsverfahrens dazu geführt, dass mehrere Medikamente vom Markt genommen wurden; Troglitazone (Rezulin) und Trovafloxacin (Trovan) sind zwei hervorragende Beispiele für idiosynkratische Hepatotoxine, die vom Markt genommen wurden.

Das Kraut Kava hat eine Reihe von Fällen von idiosynkratischen Leberschäden verursacht, die von asymptomatisch bis tödlich reichten.

Die orale Anwendung des Antimykotikums Ketoconazol wurde mit Lebertoxizität in Verbindung gebracht, einschließlich einiger Todesfälle; diese Wirkungen scheinen jedoch auf Dosen beschränkt zu sein, die über einen Zeitraum von mehr als 7 Tagen eingenommen werden.

Paracetamol

Überdosierung von Paracetomol (3D-Struktur) ist die häufigste Ursache für arzneimittelinduzierte Lebererkrankungen

Paracetamol, auch bekannt als Paracetamol und unter den Markennamen Tylenol und Panadol, wird in der vorgeschriebenen Dosis normalerweise gut vertragen, aber Überdosierung ist weltweit die häufigste Ursache für arzneimittelinduzierte Lebererkrankungen und akutes Leberversagen . Die Leberschädigung ist nicht auf das Arzneimittel selbst zurückzuführen, sondern auf einen toxischen Metaboliten ( N- Acetyl- p- Benzochinonimin (NAPQI)), der von Cytochrom-P-450-Enzymen in der Leber produziert wird. Unter normalen Umständen wird dieser Metabolit durch Konjugation mit Glutathion in der Phase-2-Reaktion entgiftet . Bei einer Überdosierung wird eine große Menge NAPQI gebildet, was den Entgiftungsprozess überfordert und zu Leberzellschäden führt. Stickstoffmonoxid spielt auch eine Rolle bei der Induktion von Toxizität. Das Risiko einer Leberschädigung wird von mehreren Faktoren beeinflusst, darunter die eingenommene Dosis, die gleichzeitige Einnahme von Alkohol oder anderen Medikamenten, das Intervall zwischen der Einnahme und dem Gegenmittel usw. Die für die Leber toxische Dosis ist von Person zu Person sehr unterschiedlich und wird oft als niedriger angesehen bei chronischen Alkoholikern. Die Messung des Blutspiegels ist wichtig für die Beurteilung der Prognose, wobei höhere Spiegel eine schlechtere Prognose vorhersagen. Die Verabreichung von Acetylcystein , einer Vorstufe von Glutathion, kann die Schwere der Leberschädigung durch die Aufnahme des toxischen NAPQI begrenzen. Diejenigen, die ein akutes Leberversagen entwickeln, können sich immer noch spontan erholen, müssen jedoch möglicherweise eine Transplantation benötigen, wenn schlechte prognostische Anzeichen wie Enzephalopathie oder Koagulopathie vorliegen (siehe King's College-Kriterien ).

Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente

Obwohl einzelne Analgetika aufgrund ihrer weit verbreiteten Verwendung selten Leberschäden verursachen, haben sich NSAIDs als eine Hauptgruppe von Arzneimitteln mit Hepatotoxizität herausgebildet. Sowohl dosisabhängige als auch idiosynkratische Reaktionen wurden dokumentiert. Aspirin und Phenylbutazon sind mit intrinsischer Hepatotoxizität verbunden; idiosynkratische Reaktionen wurden mit Ibuprofen, Sulindac, Phenylbutazon, Piroxicam, Diclofenac und Indomethacin in Verbindung gebracht.

Glukokortikoide

Glukokortikoide werden aufgrund ihrer Wirkung auf den Kohlenhydratmechanismus so genannt. Sie fördern die Glykogenspeicherung in der Leber. Eine vergrößerte Leber ist eine seltene Nebenwirkung der Langzeitanwendung von Steroiden bei Kindern. Die klassische Wirkung einer längeren Anwendung sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern ist Steatose .

Isoniazid

Isoniazid (INH) ist eines der am häufigsten verwendeten Medikamente gegen Tuberkulose; es ist bei bis zu 20 % der Patienten mit einer leichten Erhöhung der Leberenzyme und bei 1-2 % der Patienten mit einer schweren Hepatotoxizität verbunden.

Andere Hydrazinderivate

Es gibt auch Fälle, in denen andere Hydrazinderivate , wie das MAOI- Antidepressivum Iproniazid , mit Leberschäden in Verbindung gebracht werden. Phenelzin wurde mit abnormalen Leberwerten in Verbindung gebracht. Durch Antibiotika können toxische Wirkungen entstehen.

Natürliche Produkte

Beispiele sind alpha-Amanitin enthaltende Pilze, Kava und Aflatoxin produzierende Schimmelpilze. Pyrrolizidinalkaloide , die in einigen Pflanzen vorkommen, können giftig sein. Grüntee-Extrakt ist eine zunehmende Ursache für Leberversagen, da es in mehr Produkten enthalten ist.

Alternative Heilmittel

Beispiele sind: Ackee-Frucht , Bajiaolian , Kampfer , Copaltra , Cycasin , Garcinia , Kava- Blätter, Pyrrolizidinalkaloide , Rosskastanienblätter , Baldrian , Beinwell . Chinesische Kräuterheilmittel: Jin Bu Huan , Ma-huang , Shou Wu Pian , Bai Xian Pi .

Industriegift

Beispiele umfassen Arsen , Tetrachlorkohlenstoff und Vinylchlorid .

Mechanismus

Faktoren, die die
arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität beeinflussen
  • Alter
  • Ethnizität und Rasse
  • Geschlecht
  • Ernährungszustand
  • zugrunde liegende Lebererkrankung
  • Nierenfunktion
  • Schwangerschaft
  • Dauer und Dosierung des Medikaments
  • Enzyminduktion
  • Arzneimittelwechselwirkung

Aufgrund der späten Entdeckung der Hepatotoxizität werden weiterhin Medikamente vom Markt genommen. Aufgrund ihres einzigartigen Stoffwechsels und der engen Beziehung zum Magen-Darm-Trakt ist die Leber anfällig für Schäden durch Medikamente und andere Substanzen. 75 % des Blutes, das zur Leber gelangt, gelangen direkt aus den Magen-Darm-Organen und der Milz über die Pfortader , die Medikamente und Xenobiotika in nahezu unverdünnter Form bringen. Mehrere Mechanismen sind dafür verantwortlich, entweder eine Leberschädigung herbeizuführen oder den Schädigungsprozess zu verschlimmern.

Viele Chemikalien schädigen die Mitochondrien , eine intrazelluläre Organelle, die Energie produziert. Seine Dysfunktion setzt eine übermäßige Menge an Oxidationsmitteln frei, die wiederum Leberzellen verletzen. Auch die Aktivierung einiger Enzyme des Cytochrom-P-450-Systems wie CYP2E1 führt zu oxidativem Stress. Eine Verletzung von Hepatozyten- und Gallengangszellen führt zur Ansammlung von Gallensäure in der Leber . Dies fördert weitere Leberschäden. Nicht- parenchymale Zellen wie Kupffer-Zellen , fettspeichernde Sternzellen und Leukozyten (dh Neutrophile und Monozyten ) spielen ebenfalls eine Rolle bei dem Mechanismus.

Arzneimittelstoffwechsel in der Leber

Arzneimittelstoffwechsel in der Leber: Transferasen sind: Glutathion, Sulfat, Acetat, Glucuronsäure. P-450 ist Cytochrom P-450. Für die Medikamente A, B und C werden unterschiedliche Wege gezeigt.

Der menschliche Körper erkennt fast alle Medikamente als Fremdstoffe (zB Xenobiotika ) und unterzieht sie verschiedenen chemischen Prozessen (zB Stoffwechsel ), um sie für die Ausscheidung geeignet zu machen. Dies beinhaltet chemische Umwandlungen, um (a) die Fettlöslichkeit zu verringern und (b) die biologische Aktivität zu verändern. Obwohl fast alle Gewebe im Körper über eine gewisse Fähigkeit verfügen, Chemikalien zu metabolisieren, ist das glatte endoplasmatische Retikulum in der Leber die wichtigste "Stoffwechselstelle" sowohl für endogene Chemikalien (z. B. Cholesterin , Steroidhormone, Fettsäuren , Proteine ) als auch für exogene Substanzen (z , Drogen, Alkohol). Die zentrale Rolle der Leber bei der Ausscheidung und Umwandlung von Chemikalien macht sie anfällig für arzneimittelinduzierte Schädigungen.

Der Arzneimittelstoffwechsel wird normalerweise in zwei Phasen unterteilt: Phase 1 und Phase 2 . Es wird angenommen, dass die Reaktion der Phase 1 ein Medikament für die Phase 2 vorbereitet. Viele Verbindungen können jedoch direkt durch Phase 2 metabolisiert werden. Die Reaktion der Phase 1 umfasst Oxidation , Reduktion , Hydrolyse , Hydratation und viele andere seltene chemische Reaktionen. Diese Prozesse neigen dazu, die Wasserlöslichkeit des Arzneimittels zu erhöhen und können chemisch aktivere und potenziell toxischere Metaboliten erzeugen. Die meisten Phase-2-Reaktionen finden im Zytosol statt und beinhalten die Konjugation mit endogenen Verbindungen über Transferase- Enzyme. Chemisch aktive Phase-1-Produkte werden durch diesen Schritt relativ inert und zur Eliminierung geeignet gemacht.

Eine Gruppe von Enzymen im endoplasmatischen Retikulum, bekannt als Cytochrom P-450 , ist die wichtigste Familie metabolisierender Enzyme in der Leber. Cytochrom P-450 ist die terminale Oxidase- Komponente einer Elektronentransportkette . Es ist kein einzelnes Enzym, sondern besteht aus einer eng verwandten Familie von 50 Isoformen ; sechs von ihnen metabolisieren 90% der Medikamente. Es gibt eine enorme Vielfalt einzelner P-450-Genprodukte, und diese Heterogenität ermöglicht es der Leber, in Phase 1 eine Vielzahl von Chemikalien (einschließlich fast aller Medikamente) zu oxidieren. Drei wichtige Eigenschaften des P-450-Systems spielen eine Rolle bei arzneimittelinduzierte Toxizität:

1. Genetische Vielfalt:

Jedes der P-450-Proteine ​​ist einzigartig und erklärt (bis zu einem gewissen Grad) die Variation des Arzneimittelstoffwechsels zwischen Individuen. Genetische Variationen ( Polymorphismus ) im P-450-Metabolismus sollten in Betracht gezogen werden, wenn Patienten bei normalen Dosen eine ungewöhnliche Empfindlichkeit oder Resistenz gegenüber Arzneimittelwirkungen aufweisen. Ein solcher Polymorphismus ist auch für die variable Arzneimittelreaktion bei Patienten unterschiedlicher ethnischer Herkunft verantwortlich.

2. Änderung der Enzymaktivität:
Starke Induktoren Starke Inhibitoren Substrate
Rifampicin , Carbamazepin ,
Phenobarbital , Phenytoin ,
( Johanniskraut ),
Amiodaron , Cimetidin ,
Ciprofloxacin , Fluconazol ,
Fluoxetin , Erythromycin ,
Isoniazid , Diltiazem
Koffein , Clozapin ,
Omeprazol , Losartan ,
Theophyllin

Viele Substanzen können den P-450-Enzymmechanismus beeinflussen. Medikamente interagieren auf verschiedene Weise mit der Enzymfamilie. Medikamente, die das Cytochrom-P-450-Enzym modifizieren, werden entweder als Inhibitoren oder Induktoren bezeichnet. Enzymhemmer blockieren die Stoffwechselaktivität eines oder mehrerer P-450-Enzyme. Dieser Effekt tritt normalerweise sofort auf. Andererseits erhöhen Induktoren die P-450-Aktivität, indem sie seine Synthese steigern. Abhängig von der Halbwertszeit des auslösenden Arzneimittels kommt es normalerweise zu einer Verzögerung, bis die Enzymaktivität ansteigt.

3. Wettbewerbshemmung:

Einige Medikamente können die gleiche P-450-Spezifität aufweisen und somit ihre Biotransformation kompetitiv blockieren. Dies kann zu einer Akkumulation von Arzneimitteln führen, die durch das Enzym metabolisiert werden. Diese Art von Arzneimittelwechselwirkung kann auch die Rate der Bildung von toxischem Substrat verringern.

Verletzungsmuster

Muster einer arzneimittelinduzierten Lebererkrankung
Art der Verletzung: Hepatozellulär cholestatisch Gemischt
ALT ≥ Zweifacher Anstieg Normal ≥ Zweifacher Anstieg
ALP Normal ≥ Zweifacher Anstieg ≥ Zweifacher Anstieg
ALT: ALP-Verhältnis Hoch, 5 Niedrig, 2 2–5
Beispiele Acetaminophen
Allopurinol
Amiodaron
HAART
NSAID
Anabole Steroide
Chlorpromazin
Clopidogrel
Erythromycin
Hormonelle Verhütung
Amitriptylin ,
Enalapril
Carbamazepin
Sulfonamid
Phenytoin

Chemikalien führen zu einer Vielzahl klinischer und pathologischer Leberschäden. Biochemische Marker (zB Alanintransferase , alkalische Phosphatase und Bilirubin ) werden häufig verwendet, um Leberschäden anzuzeigen. Leberschädigung ist definiert als ein Anstieg entweder (a) des ALT- Spiegels um mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (ULN), (b) des ALP- Spiegels um mehr als das Doppelte des ULN oder (c) des Gesamtbilirubinspiegels um mehr als das Doppelte des ULN, wenn assoziiert mit erhöhtem ALT oder ALP. Leberschäden werden ferner in hepatozelluläre (vorwiegend anfängliche Alanintransferase- Erhöhung) und cholestatische (anfängliche alkalische Phosphatase-Erhöhung) Typen charakterisiert . Sie schließen sich jedoch nicht gegenseitig aus und häufig treten gemischte Arten von Verletzungen auf.

Spezifische histopathologische Muster der Leberschädigung durch arzneimittelinduzierte Schädigung werden unten diskutiert.

Zonale Nekrose

Dies ist die häufigste Form von arzneimittelinduzierten Leberzelle Nekrose , wo die Schädigung weitgehend auf eine bestimmte Zone des beschränkt Leberläppchens . Sie kann sich in einem sehr hohen ALT- Spiegel und einer schweren Leberfunktionsstörung manifestieren, die zu einem akuten Leberversagen führt .

Ursachen sind:
Paracetamol , Tetrachlorkohlenstoff

Hepatitis

Bei diesem Muster ist die hepatozelluläre Nekrose mit der Infiltration von Entzündungszellen verbunden. Es gibt drei Arten von arzneimittelinduzierter Hepatitis. (A) Virushepatitis ist die häufigste, bei der die histologischen Merkmale der akuten Virushepatitis ähneln. (B) Bei fokaler oder unspezifischer Hepatitis können verstreute Zellnekroseherde die lymphozytäre Infiltration begleiten . (C) chronische Hepatitis ist der Autoimmunhepatitis klinisch, serologisch und histologisch sehr ähnlich .

Ursachen:
(a) Virushepatitis: Halothan , Isoniazid , Phenytoin
(b) Fokale Hepatitis: Aspirin
(c) Chronische Hepatitis: Methyldopa , Diclofenac

Cholestase

Leberschäden führen zu einer Beeinträchtigung des Gallenflusses und die Fälle werden von Juckreiz und Gelbsucht dominiert. Die Histologie kann eine Entzündung (cholestatische Hepatitis) zeigen oder mild sein (ohne Parenchymentzündung ). In seltenen Fällen kann es aufgrund der fortschreitenden Zerstörung der kleinen Gallengänge ( Vanishing-Duct-Syndrom ) zu ähnlichen Symptomen wie bei einer primären biliären Zirrhose kommen .

Ursachen:
(a) Mild: orale Kontrazeptiva , anabole Steroide , Androgene
(b) Entzündlich: Allopurinol , Co-Amoxiclav , Carbamazepin
(c) Duktal: Chlorpromazin , Flucloxacillin

Steatose

Eine Hepatotoxizität kann sich als Triglyceridakkumulation manifestieren, die entweder zu einer kleintröpfchenförmigen (mikrovesikulären) oder großtröpfchenförmigen (makrovesikulären) Fettleber führt. Es gibt eine eigene Form der Steatose, bei der die Phospholipid-Akkumulation zu einem ähnlichen Muster führt wie bei den Erkrankungen mit erblichen Phospholipid-Stoffwechseldefekten (z. B. Tay-Sachs-Krankheit ).

Ursachen:
(a) Mikrovesikulär: Aspirin ( Reye-Syndrom ), Ketoprofen , Tetracyclin (insbesondere wenn abgelaufen)
(b) Makrovesikulär: Acetaminophen , Methotrexat
(c) Phospholipidose: Amiodaron , totale parenterale Ernährung
(d) Antiviral : Nukleosid-Analoga
(e) Kortikosteroid
(f) Hormonell: Tamoxifen

Granuloma

Arzneimittelinduzierte hepatische Granulome sind normalerweise mit Granulomen in anderen Geweben verbunden, und Patienten weisen typischerweise Merkmale einer systemischen Vaskulitis und Überempfindlichkeit auf. Mehr als 50 Medikamente sind involviert.

Ursachen:
Allopurinol , Phenytoin , Isoniazid , Chinin , Penicillin , Chinidin

Gefäßläsionen

Diese resultieren aus einer Verletzung des Gefäßendothels.

Ursachen:
Venookklusive Krankheit : Chemotherapeutika, Buschtee
Peliose Hepatitis : Anabolika
Lebervenenthrombose : Orale Kontrazeptiva

Neoplasma

Neoplasmen wurden bei längerer Exposition gegenüber einigen Medikamenten oder Toxinen beschrieben. Hepatozelluläres Karzinom, Angiosarkom und Leberadenome werden üblicherweise berichtet.

Ursachen:
Vinylchlorid , kombinierte orale Kontrazeptiva , anabole Steroide , Arsen , Thorotrast

Diagnose

Algorithmus für vermutete arzneimittelinduzierte Lebertoxizität

Dies bleibt in der klinischen Praxis aufgrund fehlender verlässlicher Marker eine Herausforderung. Viele andere Zustände führen zu ähnlichen klinischen wie auch pathologischen Bildern. Um eine Hepatotoxizität zu diagnostizieren, muss ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme des Toxins oder des Arzneimittels und einer nachfolgenden Leberschädigung hergestellt werden, was jedoch insbesondere bei Verdacht auf eine idiosynkratische Reaktion schwierig sein kann. Die gleichzeitige Einnahme mehrerer Medikamente kann die Komplexität erhöhen. Wie bei der Paracetamol-Toxizität ist eine gut etablierte, dosisabhängige, pharmakologische Hepatotoxizität leichter zu erkennen. Mehrere klinische Skalen wie die CIOMS /RUCAM-Skala und die Maria- und Victorino-Kriterien wurden vorgeschlagen, um einen kausalen Zusammenhang zwischen dem beleidigenden Arzneimittel und Leberschäden zu ermitteln. Die CIOMS/RUCAM-Skala umfasst ein Bewertungssystem, das den Verdacht in „eindeutig oder sehr wahrscheinlich“ (Score > 8), „wahrscheinlich“ (Score 6–8), „möglich“ (Score 3–5), „unwahrscheinlich“ (Score 1–2) und „ausgeschlossen“ (Punktzahl ≤ 0). In der klinischen Praxis legen Ärzte mehr Wert auf das Vorhandensein oder Fehlen einer Ähnlichkeit zwischen dem biochemischen Profil des Patienten und dem bekannten biochemischen Profil der vermuteten Toxizität (z. B. cholestatischer Schaden in Amoxycillin-Clauvonsäure ).

Behandlung

In den meisten Fällen normalisiert sich die Leberfunktion, wenn das Medikament frühzeitig abgesetzt wird. Darüber hinaus kann der Patient eine unterstützende Behandlung benötigen. Bei Paracetamol-Toxizität kann die anfängliche Beleidigung jedoch tödlich sein. Fulminantes Leberversagen aufgrund arzneimittelinduzierter Hepatotoxizität kann eine Lebertransplantation erforderlich machen. In der Vergangenheit wurden Glukokortikoide bei allergischen Symptomen und Ursodesoxycholsäure bei cholestatischen Fällen verwendet, aber es gibt keine guten Beweise für ihre Wirksamkeit.

Prognose

Ein Anstieg des Serumbilirubinspiegels um mehr als das 2-fache des ULN mit einem damit verbundenen Anstieg der Transaminasen ist ein ominöses Zeichen. Dies weist auf eine schwere Hepatotoxizität hin und führt wahrscheinlich bei 10 bis 15 % der Patienten zur Mortalität, insbesondere wenn das betreffende Medikament nicht abgesetzt wird ( Hy's Law ). Dies liegt daran, dass eine erhebliche Schädigung der Leber erforderlich ist, um die Bilirubinausscheidung zu beeinträchtigen, daher würde eine geringfügige Beeinträchtigung (ohne Gallenobstruktion oder Gilbert-Syndrom ) nicht zu Gelbsucht führen. Andere schlechte Prädiktoren für das Ergebnis sind Alter, weibliches Geschlecht, hohe AST .

Medikamente zurückgezogen

Die folgenden therapeutischen Medikamente wurden hauptsächlich wegen Hepatotoxizität vom Markt genommen: Troglitazone , Bromfenac , Trovafloxacin , Ebrotidin , Nimesulid , Nefazodon , Ximelagatran und Pemolin .

Siehe auch

Anmerkungen

Verweise

  1. Friedman, Scott E.; Grendell, James H.; McQuaid, Kenneth R. (2003). Aktuelle Diagnostik und Therapie in der Gastroenterologie. New York: Lang Medical Books/McGraw-Hill. S. 664–679. ISBN  978-0-8385-1551-8 .
  2. Dixit, Vaibhav A. (2019). „Ein einfaches Modell zur Lösung eines komplexen Arzneimitteltoxizitätsproblems“. Toxikologie, Forschung. 8 (2):157171. doi:10.1039/C8TX00261D. PMC 6417485. PMID  30997019 .
  3. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, et al. (2002). „Ergebnisse einer prospektiven Studie über akutes Leberversagen in 17 tertiären Versorgungszentren in den Vereinigten Staaten“. Ann. Intern. Med. 137 (12).947–54. doi:10.7326/0003-4819-1371220021217000007. PMID  12484709 . S2CID 11390513.
  4. Pirmohamed M., Breckenridge AM, Kitteringham NR, Park BK (1998). "Arzneimittelnebenwirkungen". BMJ. 316 (7140):12958. doi:10.1136/bmj.316.7140.1295. PMC 1113033. PMID  9554902 .
  5. Manov I, Motanis H, Frumin I, Iancu TC (2006). „Hepatotoxizität von entzündungshemmenden und analgetischen Arzneimitteln: ultrastrukturelle Aspekte“. Acta Pharmacol. Sünde. 27 (3): 259–72. doi:10.1111/j.1745-7254.2006.00278.x. PMID  16490160 . S2CID 26874901.
  6. Alpers DH, Sabesin SM (1982). Schiff L; Schiff ER (Hrsg.). Erkrankungen der Leber. Philadelphia: JB Lippincott. S. 813–45
  7. Chalasani, NagaP.; Hayashi, Paul H.; Bonkovsky, Herbert L.; Navarro, Victor J.; Lee, William M.; Fontana, Robert J.; Practice Parameters Committee des American College of Gastroenterology (2014). „ACG Clinical Guideline: Die Diagnose und das Management von idiosynkratischen Arzneimittel-induzierten Leberschäden“. Das American Journal of Gastroenterology. 109 (7):950966. doi:10.1038/ajg.2014.131. PMID  24935270 . S2CID 2417493
  8. Patel T, Roberts LR, Jones BA, Gores GJ (1998). „Dysregulation der Apoptose als Mechanismus von Lebererkrankungen: ein Überblick“. Semin. Leber Dis. 18 (2): 105–14. doi:10.1055/s-2007-1007147. PMID  9606808
  9. Mumoli N., Cei M., Cosimi A. (2006). „Arzneimittelbedingte Hepatotoxizität“. N. Engl. J. Med. 354 (20):21913,Autor,Antwort21913. doi:10.1056/NEJMc060733. PMID  16710915
  10. Bénichou C (1990). „Kriterien arzneimittelinduzierter Lebererkrankungen. Bericht eines internationalen Konsensustreffens“. J. Hepatol. 11 (2): 272–6. doi:10.1016/0168-8278(90)90124-A. PMID  2254635
  11. Blazka ME, Wilmer JL, Holladay SD, Wilson RE, Lustre MI. (1995)Rolle proinflammatorischer Zytokine bei der Hepatotoxizität von Paracetamol. Toxicol Appl Pharmacol 1995;133:43‑52
  12. V. Yadav, R. Rai, A. Yadav, M. Pahuja, S. Solanki et al. (2012)Bewertung der antibakteriellen Aktivität von Callicarpa macrophylla Vahl. Stängelextrakte
  13. Siddiqui H (1993)Sicherheit von pflanzlichen Arzneimitteln – ein Überblick. Drogen Nachrichten Ansichten
  14. Kumar A, Rohal A, Chakraborty S, Tiwari R, Latheef SK et al. (2013)Ocimum sanctum (Tulsi): ein Wunderkraut und ein Segen für die medizinische Wissenschaft Review. Int J Agron Plant Prod 4: 589
  15. D. Moher, L. Shamseer, M. Clarke, D. Ghersi, A. Liberati et al. (2015) Bevorzugte Berichtselemente für systematische Überprüfungs- und Metaanalyseprotokolle (PRISMA-P) 2015-Erklärung. Syst Rev 4:1
  16. Singh N, Verma P, Pandey BR, Bhalla M (2012)Therapeutisches Potenzial von Ocimum sanctum bei der Prävention und Behandlung von Krebs und Strahlenbelastung: Ein Überblick. Int J Pharmacist Sci Drug Res 4: 97-104.
  17. Mondal S, Mirdha BR, Mahapatra SC (2009)Die Wissenschaft hinter der Heiligkeit von Tulsi (Ocimum sanctum Linn.). Indian J Physiol Pharmacol 53: 291-306.
  18. Devra D, Mathur KC, Agrawal RP, Bhadu I, Goyal S, et al. (2012)Wirkung von Tulsi (Ocimum sanctum Linn.) auf klinische und biochemische Parameter des metabolischen Syndroms. J Nat Remedies 12: 63-67
  19. Ahmad I, Beg AZ (2001)Antimikrobielle und phytochemische Studien an 45 indischen Heilpflanzen gegen multiresistente Humanpathogene. Ethnopharmacol 74: 113-123.
  20. Amadi J, Salami S, Eze C (2010)Antimykotische Eigenschaften und phytochemisches Screening von Extrakten aus afrikanischem Basilikum (Ocimum gratissimum L.). Agr Biol J Nordamerika 1: 163-166.
  21. Ponnusam Y, Louis T, Madhavachandran V, Kumar S, Thoprani N, et al. (2015)Antioxidative Aktivität des alten Krauts, Heiliges Basilikum bei CCl4-induzierter Leberverletzung bei Ratten. Ayurveda 2: 34-38.
  22. V. Ravi, S. Parida, A. Desai, A. Chandramukhi, MG Devi et al. (1997)Korrelation der Tumornekrosefaktorspiegel im Serum und der Zerebrospinalflüssigkeit mit dem klinischen Ergebnis bei Patienten mit japanischer Enzephalitis. J Med Virol 51: 132–136.
  23. Kumari P, Yadav P, Verma PR, Kumar, Arya, Kumar S, et al. (2013)Eine Überprüfung der wundheilenden Eigenschaften indischer Heilpflanzen. Ind J Fund Appl Life Science 3: 220-232.
  24. A. Kumar, K. Agarwal, AK Maurya, K. Shanker, U. Bushra et al. (2015)Pharmakologische und phytochemische Bewertung von Ocimum sanctum-Wurzelextrakten auf ihre entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Wirkungen. Pharmacogn Mag 11: S217.
  25. Ranjana T, Tripathi V (2015)Therapeutische Wirkung von Tulsi (Ocimum sanctum Linn) im Allgemeinen und in der Mundgesundheit. Ayurlog: National Journal of Research in Ayurveda Science 3: 1-12.
  26. Suanarunsawat T, Ayutthaya WDN, Thirawarapan S, Poungshompoo S (2014)Antioxidative, antihyperglykämische und lipidsenkende Wirkungen von wässrigen Extrakten von Ocimum sanctum L. Blättern bei diabetischen Ratten. Nahrungsmittelnutr Sci 5: 801-811.
  27. Talekar, YP, Das, B., Paul, T., Talekar, DY, Apte 1, KG und Parab, PB (2012). Bewertung des hepatoprotektiven Potenzials von wässrigem und ethanolischem Extrakt aus Ocimum sanctum Linn. Bei Wistar-Ratten. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 5(4), 141-145.
  28. Singh V, Kumar R.(2017).Studie zur phytochemischen Analyse und antioxidativen Aktivität von Allium sativum der Region Bundelkhand. Internationale Zeitschrift für wissenschaftliche Forschung in den Biowissenschaften. 3(6):1451-1458.
  29. Raaman N. (2006). Phytochemische Techniken. New India Publishing Agency, Neu-Delhi, 19-24.
  30. Tiwari P, Kumar B, Kaur M, Kaur G, Kaur H. (2011). Phytochemisches Screening und Extraktion: Eine Übersicht. Internationale Pharmaceutica Sciencia. 1(1):98-106.
  31. Auwal MS, Saka S, Mairiga IA, Sanda KA, Shuaibu A und Ibrahim A.(2014)Vorläufige phytochemische und Elementaranalyse von wässrigen und fraktionierten Schotenextrakten von Acacia nilotica (Dornmimosa). Veterinärforschungsforum.5(2):95-100.
  32. Sadasivam S, Manickam A, Biochemische Methoden. (2005). Edn 3, New Age International Limited, Herausgeber, Neu-Delhi. 1-4.
  33. Basumatary AR.(2016).Vorläufiges phytochemisches Screening einiger Verbindungen aus Pflanzenstammrindenextrakten von Tabernaemontana divaricata Linn. verwendet von der Bodo-Gemeinde im Bezirk Kokrajhar, Assam, Indien. Archiv für angewandte Wissenschaftsforschung.8(8):47-52
  34. Silva GO, Abeysundara AT, Aponso MM. (2017). Extraktionsmethoden, qualitative und quantitative Techniken zum Screening von sekundären Pflanzenstoffen aus Pflanzen. American Journal of Essential Oils and Natural Products.5(2):29-32
  35. Jagessar RC. (2017). Phytochemisches Screening und chromatographisches Profil des ethanolischen und wässrigen Extrakts von Passiflora edulis und Vicia faba L. (Fabaceae). Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry.6(6):1714-1721
  36. Gul R, Jan SU, Syed F, Sherani F, Nusrat Jahan. (2017). Vorläufiges phytochemisches Screening, quantitative Analyse von Alkaloiden und antioxidative Aktivität von Rohpflanzenextrakten aus Ephedra intermedia Indigenen in Belutschistan. The Scientific World Journal.1-7
  37. Rubin, E., Hutter, F., Proper, H. (1963). Zellproliferation und Faserbildung bei chronischer Tetrachlorkohlenstoff-Intoxikation. Eine morphologische und chemische Studie. American Journal of Pathology 42, 715.
  38. Recnagal, R. (1983). Tetrachlorkohlenstoff-Hepatotoxizität, Status Quo und Zukunftsaussichten. Trends in der Pharmakologie 4, 129–131.
  39. Slater, TF (1978). Biochemische Studien zu Leberschäden. Academic Press, New York, S. 1–44.
  40. Reitman, S., Frankel, S. (1957). Eine kolorimetrische Methode zur Bestimmung von Serum-Glutamatoxaloacetat-Transaminasen. American Journal of Clinical Pathology 28, 56–63.
  41. Malloy, HT, Evelyn, KA (1937). Die Bestimmung von Bilirubin mit dem photometrischen Kolorimeter. Journal of Biological Chemistry 119, 481–490.
  42. Kind, PRN, Kings, EJ (1976). Bestimmung von Serumbilirubin. Journal Clinical Pathology 7, 322–330.
  43. Brand-Williams, W.; Cuvelier, ME; Berset, C. (1995). Verwendung einer Methode mit freien Radikalen zur Bewertung der antioxidativen Aktivität. LWT-Lebensmittel Sci. techn. 28, 25–30.
  44. Schah, NA; Khan, HERR; Ahmad, B.; Noureen, F.; Rashid, U.; Khan, RA (2013)Untersuchung zur Flavonoidzusammensetzung und zum Anti-Freie-Radikal-Potenzial von Sida Cordata. BMC-Ergänzung. Altern. Med, 13, 276.
  45. Zengin, G.; Aktumsek, A.; Güler, GO; Cakmak, YS; Yildiztugay, E. (2011). Antioxidative Eigenschaften von methanolischem Extrakt und Fettsäurezusammensetzung von Centaurea urvillei DC. Untersp. Hayekiana Wagenitz. Empf. Nat. Prod., 5, 123–132.
  46. Mitsuda, H.; Yasumoto, K.; Iwami, K. (1966). Antioxidative Wirkung von Indolverbindungen bei der Autooxidation von Linolsäure. Nippon Eiyo Shokuryo Gakkaishi, 19, 210–214
  47. Baccanari, D.; Phillips, A.; Smith, S.; Sinski, D.; Burchall, J. (1975-12-02). "Reinigung und Eigenschaften von Escherichia coli Dihydrofolat-Reduktase" . Biochemie . 14 (24): 5267–5273. doi : 10.1021/bi00695a006 . ISSN  0006-2960 . PMID  46 .

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