Histon-Deacetylase-Inhibitor - Histone deacetylase inhibitor

Histon-Deacetylase-Inhibitoren ( HDAC-Inhibitoren , HDACi , HDIs ) sind chemische Verbindungen, die Histon-Deacetylasen hemmen .

HDIs werden in der Psychiatrie und Neurologie seit langem als Stimmungsstabilisatoren und Antiepileptika eingesetzt. In jüngerer Zeit werden sie als mögliche Behandlungen für Krebs, parasitäre und entzündliche Erkrankungen untersucht.

Zellbiochemie / Pharmakologie

Um eine Genexpression durchzuführen, muss eine Zelle das Auf- und Abwickeln von DNA um Histone kontrollieren . Dies wird mit Hilfe von Histonacetyltransferasen (HAT) erreicht, die die Lysinreste in Kernhistonen acetylieren, was zu einem weniger kompakten und transkriptionell aktiveren Euchromatin führt , und umgekehrt die Wirkungen von Histondeacetylasen (HDAC), die diese entfernen die Acetylgruppen aus den Lysinresten führen zur Bildung eines kondensierten und transkriptionell zum Schweigen gebrachten Chromatins. Die reversible Modifikation der terminalen Schwänze von Kernhistonen bildet den wichtigsten epigenetischen Mechanismus für die Umgestaltung der Chromatinstruktur höherer Ordnung und die Kontrolle der Genexpression . HDAC-Inhibitoren (HDI) blockieren diese Wirkung und können zur Hyperacetylierung von Histonen führen, wodurch die Genexpression beeinflusst wird. Das offene Chromatin, das aus der Hemmung von Histondeacetylasen resultiert, kann entweder zur Hochregulierung oder zur Unterdrückung von Genen führen.

Die Histon-Deacetylase-Inhibitoren sind eine neue Klasse von Zytostatika, die die Proliferation von Tumorzellen in Kultur und in vivo hemmen, indem sie den Stillstand, die Differenzierung und / oder die Apoptose des Zellzyklus induzieren. Histon-Deacetylase-Inhibitoren üben ihre Antitumorwirkung über die Induktion von Expressionsänderungen von Onkogenen oder Tumorsuppressoren aus, indem sie die Acetylierung / Deactylierung von Histonen und / oder Nicht-Histon-Proteinen wie Transkriptionsfaktoren modulieren. Histonacetylierung und -deacetylierung spielen eine wichtige Rolle bei der Modulation der Chromatintopologie und der Regulation der Gentranskription. Die Hemmung der Histondeacetylase induziert die Akkumulation von hyperacetylierten Nukleosomenkernhistonen in den meisten Regionen des Chromatins, beeinflusst jedoch nur die Expression einer kleinen Untergruppe von Genen, was zur Transkriptionsaktivierung einiger Gene, aber zur Unterdrückung einer gleichen oder größeren Anzahl anderer Gene führt. Nicht-Histon-Proteine ​​wie Transkriptionsfaktoren sind auch Ziele für die Acetylierung mit unterschiedlichen funktionellen Effekten. Die Acetylierung erhöht die Aktivität einiger Transkriptionsfaktoren wie des Tumorsuppressors p53 und des Erythroid-Differenzierungsfaktors GATA1 , kann jedoch die Transkriptionsaktivität anderer, einschließlich des T-Zell-Faktors und des Co-Aktivators ACTR, unterdrücken . Jüngste Studien [...] haben gezeigt, dass der Östrogenrezeptor alpha (ERalpha) als Reaktion auf die Histondeacetylasehemmung hyperacetyliert werden kann, wodurch die Ligandenempfindlichkeit unterdrückt und die Transkriptionsaktivierung durch Histondeacetylasehemmer reguliert wird. Die Erhaltung des acetylierten ER-alpha-Motivs in anderen Kernrezeptoren legt nahe, dass die Acetylierung eine wichtige regulatorische Rolle bei verschiedenen Signalfunktionen des Kernrezeptors spielen könnte. Eine Reihe von strukturell unterschiedlichen Histon-Deacetylase-Inhibitoren haben in Tiermodellen in vivo eine starke Antitumorwirksamkeit mit geringer Toxizität gezeigt. Mehrere Verbindungen befinden sich derzeit in der frühen klinischen Entwicklungsphase als potenzielle Behandlungen für solide und hämatologische Krebserkrankungen, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Zytotoxika und Differenzierungsmitteln. "

HDAC-Klassifizierung

Auf der Grundlage ihrer Homologie von Zubehör Domänen Hefe Histon - Deacetylasen, sind die 18 derzeit bekannten humanen Histon - Deacetylasen in vier Gruppen eingeteilt (I-IV):

HDI-Klassifizierung

Die "klassischen" HDIs wirken ausschließlich auf HDACs der Klassen I, II und IV, indem sie an die zinkhaltige katalytische Domäne der HDACs binden. Diese klassischen HDIs können in mehrere Gruppierungen eingeteilt werden, die nach der chemischen Einheit benannt sind, die an das Zinkion bindet (mit Ausnahme von cyclischen Tetrapeptiden, die mit einer Thiolgruppe an das Zinkion binden). Einige Beispiele in absteigender Reihenfolge der typischen Zinkbindungsaffinität:

  1. Hydroxamsäuren (oder Hydroxamate) wie Trichostatin A ,
  2. cyclische Tetrapeptide (wie Trapoxin B) und die Depsipeptide ,
  3. Benzamide ,
  4. elektrophile Ketone und
  5. die aliphatischen Säureverbindungen wie Phenylbutyrat und Valproinsäure .

HDIs der "zweiten Generation" umfassen die Hydroxamsäuren Vorinostat (SAHA), Belinostat (PXD101), LAQ824 und Panobinostat (LBH589); und die Benzamide  : Entinostat (MS-275), Tacedinalin (CI994) und Mocetinostat (MGCD0103).

Die Sirtuin-Klasse-III-HDACs sind von NAD + abhängig und werden daher durch Nikotinamid sowie Derivate von NAD, Dihydrocumarin, Naphthopyranon und 2-Hydroxynaphthaldehyden inhibiert.

Zusätzliche Funktionen

HDIs sollten nicht ausschließlich als Enzyminhibitoren von HDACs betrachtet werden. Es ist bekannt, dass eine Vielzahl von Nichthiston-Transkriptionsfaktoren und Transkriptions-Co-Regulatoren durch Acetylierung modifiziert werden. HDIs können den Grad der Acetylierung von Nichthiston-Effektormolekülen verändern und daher die Transkription von Genen durch diesen Mechanismus erhöhen oder unterdrücken. Beispiele umfassen: ACTR , cMyb, E2F1 , EKLF , FEN 1, GATA , HNF-4, HSP90 , Ku70 , MKP-1 , NF-KB , PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT , TFIIE , TCF , YY1 , usw.

Verwendet

Psychiatrie und Neurologie

HDIs werden in der Psychiatrie und Neurologie seit langem als Stimmungsstabilisatoren und Antiepileptika eingesetzt. Das beste Beispiel hierfür ist Valproinsäure , die als Medikament unter den Handelsnamen Depakene , Depakote und Divalproex vertrieben wird . In jüngerer Zeit werden HDIs als Mittel gegen neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Huntington untersucht . Die Verbesserung der Gedächtnisbildung wird bei Mäusen, denen Vorinostat verabreicht wurde , oder durch genetisches Ausschalten des HDAC2-Gens bei Mäusen erhöht. Während dies für die Alzheimer-Krankheit relevant sein kann, wurde gezeigt, dass einige kognitive Defizite bei tatsächlichen transgenen Mäusen, die ein Modell der Alzheimer-Krankheit (3xTg-AD) aufweisen, durch oral verabreichtes Nikotinamid, einem kompetitiven HDI von Klasse-III-Sirtuinen, wiederhergestellt wurden.

Präklinische Forschung - HDI-Therapie zur Behandlung von Depressionen

Jüngste Forschungen zu den Ursachen von Depressionen haben einige mögliche Wechselwirkungen zwischen Gen und Umwelt aufgezeigt , die erklären könnten, warum nach langer Forschung keine spezifischen Gene oder Loci entstanden sind, die auf ein Depressionsrisiko hinweisen würden. Jüngste Studien schätzen, dass selbst nach aufeinanderfolgenden Behandlungen mit mehreren Antidepressiva fast 35% der Patienten keine Remission erreichten, was darauf hindeutet, dass Depressionen eine epigenetische Komponente haben könnten, die von den derzeitigen pharmakologischen Behandlungen nicht behandelt wird. Umweltstressoren, nämlich traumatischer Stress in der Kindheit wie mütterlicher Entzug und frühkindlicher Missbrauch, wurden auf ihren Zusammenhang mit einem hohen Risiko für Depressionen im Erwachsenenalter untersucht. In Tiermodellen hat diese Art von Trauma wurde erhebliche Auswirkungen auf hat gezeigt Histon - Acetylierung , insbesondere bei Gen - Loci , die Verbindung zum Verhalten und Stimmungsregulation bekannt. Aktuelle Forschung hat sich auf die Verwendung der HDI-Therapie bei Depressionen konzentriert, nachdem Studien an depressiven Patienten mitten in einer depressiven Episode eine erhöhte Expression von HDAC2- und HDAC5- mRNA im Vergleich zu Kontrollen und Patienten in Remission festgestellt hatten .

Auswirkungen auf die Genexpression

Verschiedene HDAC-Inhibitoren (HDI) wurden auf ihren Zusammenhang mit der Regulierung von Stimmung und Verhalten untersucht, die jeweils unterschiedliche spezifische Auswirkungen auf die Regulation verschiedener Gene haben. Zu den am häufigsten untersuchten Genen gehören der vom Gehirn abgeleitete neurotrophe Faktor (BDNF) und der von Gliazellen abgeleitete neurotrophe Faktor (GDNF), die beide zur Regulierung des Neuronenwachstums und der Gesundheit beitragen , deren Herunterregulierung ein Symptom für Depression sein kann. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit einem HDI dazu beiträgt, die Expression von BDNF zu regulieren: Valproinsäure (üblicherweise zur Behandlung von Epilepsie und bipolarer Störung verwendet) sowie Natriumbutyrat erhöhten die Expression von BDNF in Tiermodellen für Depressionen. Eine Studie, in der die GDNF-Spiegel im ventralen Striatum verfolgt wurden, ergab eine erhöhte Genexpression bei Behandlung mit SAHA .

Auswirkungen auf depressive Verhaltensweisen

Präklinische Forschung zur Verwendung von HDAC-Inhibitoren (HDI) zur Behandlung von Depressionen verwendet Nagetiere zur Modellierung menschlicher Depressionen. Der Schwanzfederungstest (TST) und der Zwangsschwimmtest (FST) messen das Ausmaß der Niederlage bei Nagetieren - normalerweise nach Behandlung mit chronischem Stress -, was die Symptome einer menschlichen Depression widerspiegelt. Neben Tests auf HDAC-mRNA-Spiegel, Acetylierung und Genexpression werden diese Verhaltenstests mit Kontrollen verglichen, um festzustellen, ob die Behandlung mit einem HDI die Symptome einer Depression erfolgreich gelindert hat oder nicht. Studien, die SAHA oder MS-275 als Behandlungsverbindung verwendeten, ergaben , dass behandelte Tiere Genexpressionsprofile zeigten, die denen ähnelten, die mit Fluoxetin behandelt wurden , und ein ähnliches antidepressives Verhalten zeigten. Natriumbutyrat wird häufig als Kandidat für die Behandlung von Stimmungsstörungen verwendet: Studien, die es sowohl allein als auch in Kombination mit Fluoxetin verwenden, berichten von Probanden mit einer erhöhten Leistung sowohl bei TST als auch bei FST zusätzlich zu einer erhöhten Expression von BDNF.

Krebsbehandlung

Pan-HDAC-Inhibitoren haben in mehreren In- vitro- und In-vivo- Studien ein Antikrebspotential gezeigt , das sich auf Pankreas, Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC), Multiples Myelom, Prostatakarzinom, Magenkrebs, Leukämie, Brust, Leberkrebs, Eierstockkrebs und Nicht-Krebs konzentriert -Hodgkin-Lymphom und Neuroblastom. Aufgrund der massiven Wirkung der Pan-HDAC-Hemmung, die durch die sehr niedrige Dosierungskonzentration und die unzähligen betroffenen biologischen Funktionen belegt wird, haben viele Wissenschaftler ihre Aufmerksamkeit darauf gerichtet, die weniger spezifische HDACi-Behandlung mit anderen spezifischeren Krebsmedikamenten wie z als Wirksamkeit der Kombinationsbehandlung mit dem Pan-HDAC-Inhibitor LBH589 ( Panobinostat ) und der BET-Bromodomänen-JQ1-Verbindung.

Entzündungskrankheiten

Trichostatin A (TSA) und andere werden als entzündungshemmende Mittel untersucht.

HIV / AIDS

Nach der erfolgreichen ersten Runde der In-vitro- Forschung im Januar 2013 gewährte der dänische Forschungsrat dem von Dr. Ole Søgaard vom dänischen Universitätsklinikum Aarhus geleiteten Forschungsteam einen Betrag von 2 Mio. USD für die Durchführung klinischer Studien an 15 Menschen. Ziel ist es, dass HDAC-Inhibitoren HIV aus den Reservoirs spülen, die es in der DNA infizierter Zellen aufbaut, gefolgt von einer Impfung, die dem Immunsystem hilft, replizierende Viren zu neutralisieren.

In einer Studie wurde die Verwendung von Panobinostat , Entinostat , Romidepsin und Vorinostat speziell zum Zweck der Reaktivierung von latentem HIV zur Verringerung der Reservoire festgestellt . Vorinostat wurde in dieser Studie als der am wenigsten wirksame der HDAC-Inhibitoren angesehen. Eine andere Studie ergab, dass Romidepsin in latent infizierten T-Zellen in vitro und ex vivo zu einer höheren und anhaltenderen zellassoziierten HIV-RNA-Reaktivierung führte als Vorinostat .

Andere Krankheiten

HDIs werden auch als Schutz des Herzmuskels bei akutem Myokardinfarkt untersucht .

Verweise

Externe Links