Geschichte der COVID-19-Impfstoffentwicklung - History of COVID-19 vaccine development

COVID-19-Impfstoffforschungsproben in einem NIAID -Laborgefrierschrank (30. Januar 2020)

Das durch COVID-19 verursachte Virus SARS-CoV-2 ( Schweres akutes Atemwegssyndrom Coronavirus 2) wurde Ende 2019 isoliert. Seine genetische Sequenz wurde am 11. Januar 2020 veröffentlicht und löste eine dringende internationale Reaktion aus, um sich auf einen Ausbruch vorzubereiten und zu beschleunigen Entwicklung eines präventiven COVID-19-Impfstoffs . Seit 2020 wird die Impfstoffentwicklung durch eine beispiellose Zusammenarbeit in der multinationalen Pharmaindustrie und zwischen Regierungen vorangetrieben. Bis Juni 2020 wurden von Unternehmen, Regierungen, internationalen Gesundheitsorganisationen und universitären Forschungsgruppen mehrere zehn Milliarden Dollar investiert, um Dutzende von Impfstoffkandidaten zu entwickeln und globale Impfprogramme zur Immunisierung gegen COVID-19-Infektionen vorzubereiten. Laut der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) zeigt die geografische Verteilung der COVID-19-Impfstoffentwicklung, dass nordamerikanische Unternehmen etwa 40 % der Aktivität haben, verglichen mit 30 % in Asien und Australien, 26 % in Europa und anderen Ländern wenige Projekte in Südamerika und Afrika.

Im Februar 2020 sagte die Weltgesundheitsorganisation (WHO), sie erwarte nicht, dass ein Impfstoff gegen SARS-CoV-2 in weniger als 18 Monaten verfügbar sein wird. Der Virologe Paul Offit kommentierte, dass die Entwicklung eines sicheren und wirksamen Impfstoffs innerhalb von 11 Monaten im Nachhinein eine bemerkenswerte Leistung war. Die weltweit schnell wachsende Infektionsrate von COVID-19 im Jahr 2020 stimulierte internationale Allianzen und Bemühungen der Regierung, dringend Ressourcen zu organisieren, um mehrere Impfstoffe in kürzeren Zeitplänen herzustellen, wobei im März vier Impfstoffkandidaten in die Humanevaluation eingingen (siehe COVID-19-Impfstoff § Versuchs- und Zulassungsstatus). ).

Am 24. Juni 2020 hat China den CanSino-Impfstoff für den begrenzten Einsatz beim Militär sowie zwei inaktivierte Virusimpfstoffe für den Notfalleinsatz in Hochrisikoberufen zugelassen. Am 11. August 2020 gab Russland die Zulassung seines Sputnik-V-Impfstoffs für den Notfall bekannt, obwohl einen Monat später nur geringe Mengen des Impfstoffs zur Verwendung außerhalb der Phase-3-Studie verteilt wurden.

Die Partnerschaft zwischen Pfizer und BioNTech hat am 20. November 2020 bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eine Emergency Use Authorization (EUA) für den mRNA-Impfstoff BNT162b2 (Wirkstoff Tozinameran ) eingereicht . Am 2. Dezember 2020 hat die britische Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) erteilte eine vorübergehende behördliche Zulassung für den Pfizer-BioNTech-Impfstoff und war damit das erste Land, das den Impfstoff und das erste Land in der westlichen Welt die Verwendung eines COVID-19-Impfstoffs genehmigte. Dezember 2020 hatten viele Länder und die Europäische Union den Pfizer-BioNTech COVID-19-Impfstoff zugelassen oder zugelassen. Bahrain und die Vereinigten Arabischen Emirate erteilten BBIBP-CorV, hergestellt von Sinopharm, eine Notfallzulassung . Am 11. Dezember 2020 hat die FDA eine EUA für den Pfizer-BioNTech COVID-19-Impfstoff erteilt. Eine Woche später erteilten sie eine EUA für mRNA-1273 (Wirkstoff Elasomeran ), den Moderna-Impfstoff.

Am 31. März 2021 gab die russische Regierung bekannt, dass sie den ersten COVID-19-Impfstoff für Tiere registriert hat. Carnivac-Cov genannt, ist ein inaktivierter Impfstoff für fleischfressende Tiere, einschließlich Haustiere, der darauf abzielt, Mutationen zu verhindern, die während der Übertragung von SARS-CoV-2 zwischen den Arten auftreten.

Planung und Investition

Seit 2020 wird die Impfstoffentwicklung durch eine beispiellose Zusammenarbeit in der multinationalen Pharmaindustrie und zwischen Regierungen vorangetrieben. Laut der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) haben nordamerikanische Unternehmen aufgrund der geografischen Verteilung der COVID-19-Impfstoffentwicklung etwa 40 % der Aktivitäten im Vergleich zu 30 % in Asien und Australien, 26 % in Europa und einigen wenigen Projekten in Südamerika und Afrika.

Die Verpflichtung, einen Impfstoffkandidaten erstmals am Menschen zu testen, stellt für Impfstoffentwickler erhebliche Kapitalkosten dar, die für ein typisches Phase- I-Studienprogramm auf 14  bis 25  Millionen US-Dollar geschätzt  werden, möglicherweise jedoch bis zu 70  Millionen US-Dollar . Zum Vergleich: Während der Ebola-Virus-Epidemie von 2013–16 befanden sich 37 Impfstoffkandidaten in der dringenden Entwicklung, von denen nur einer zu einem zugelassenen Impfstoff mit Gesamtkosten zur Bestätigung der Wirksamkeit in Phase-  II-III-Studien in Höhe von etwa 1  Milliarde US-Dollar wurde .

Internationale Organisationen

Zugriff auf COVID-19 Tools (ACT) Accelerator

Der Access to COVID-19 Tools Accelerator (ACT Accelerator oder ACT-A) oder die globale Zusammenarbeit zur Beschleunigung der Entwicklung, Produktion und des gerechten Zugangs zu neuen COVID-19-Diagnostika, Therapeutika und Impfstoffen ist eine von pro-tem . angekündigte G20- Initiative Vorsitzender Mohammed al-Jadaan am 24. April 2020. Gleichzeitig wurde von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) am 24. April ein Aufruf zum Handeln veröffentlicht .

Der ACT Accelerator ist ein Rahmen für die Zusammenarbeit, keine neue Organisation oder ein Entscheidungsgremium, der als Reaktion auf einen Aufruf der Staats- und Regierungschefs der G20 im März 2020 gegründet und von der WHO, der Europäischen Kommission, Frankreich und den Bill & Melinda Gates ins Leben gerufen wurde Gründung im April 2020.

Am 10. September veranstalteten die Vereinten Nationen und die Europäische Union gemeinsam die Eröffnungssitzung des Facilitation Council des ACT-Accelerator, der 2,7 Milliarden US-Dollar der 35 Milliarden US-Dollar erhalten hatte, die für die Sicherung der 2 Milliarden COVID-19-Impfstoffdosen , 245 Millionen Behandlungen und 500 Millionen Tests, die die Initiative für notwendig erachtete, um die Pandemie zu beenden und die globale wirtschaftliche Erholung zu beschleunigen. Sir Andrew Witty und Dr. Ngozi Okonjo-Iweala haben sich bereit erklärt, als Sondergesandte des ACT Accelerator der WHO zu fungieren. Obwohl die Trump-Administration der Vereinigten Staaten ihre finanzielle Unterstützung für die WHO und ACT Accelerator im Jahr 2020 zurückgezogen hatte, bekräftigten die Vereinigten Staaten am 21. Januar 2021 nach der Amtseinführung von Präsident Joe Biden ihre Unterstützung für die WHO und COVAX .

  • Impfstoffe (auch „COVAX“ genannt)
  • Diagnose
  • Therapeutika
  • Konnektor für Gesundheitssysteme

Nationale Regierungen

Kanada kündigte die Finanzierung von 275  Millionen kanadischen Dollar für 96 Impfstoffforschungsprojekte an kanadischen Unternehmen und Universitäten an, mit Plänen zur Einrichtung einer „Impfstoffbank“, die verwendet werden könnte, wenn ein weiterer Ausbruch des Coronavirus auftritt. Eine weitere Investition in Höhe von 1,1  Mrd. CAD wurde hinzugefügt, um klinische Studien zu unterstützen und Herstellungs- und Lieferketten für Impfstoffe zu entwickeln. Am 4.  Mai stellte die kanadische Regierung 850  Millionen kanadische Dollar für die Live-Streaming-Bemühungen der WHO bereit , um 8  Milliarden US-Dollar für COVID-19-Impfstoffe und -Vorsorge zu sammeln .

China gewährte einem Impfstoffentwickler über seine Zentralbank niedrig verzinste Kredite und stellte „dem Unternehmen schnell Land zur Verfügung“, um Produktionsanlagen zu bauen. Bis Juni 2020 wurden sechs der elf COVID-19-Impfstoffkandidaten in frühen Tests am Menschen von chinesischen Organisationen entwickelt. Drei chinesische Impfstoffunternehmen und Forschungsinstitute werden von der Regierung bei der Finanzierung von Forschungen, der Durchführung klinischer Studien und der Herstellung der vielversprechendsten Impfstoffkandidaten unterstützt, wobei der schnelle Wirksamkeitsnachweis über der Sicherheit steht. Am 18. Mai hatte China 2  Milliarden US-Dollar zugesagt, um die Gesamtbemühungen der WHO für Programme gegen COVID-19 zu unterstützen. Am 22. Juli kündigte China an, einen Kredit in Höhe von 1 Milliarde US-Dollar bereitzustellen, um seinen Impfstoff für Lateinamerika und die Karibik zugänglich zu machen . Am 24. August kündigte der chinesische Ministerpräsident Li Keqiang an, Kambodscha, Laos, Myanmar, Thailand und Vietnam nach dessen Verteilung vorrangigen Zugang zu dem Impfstoff zu gewähren.

Diagramm des US Government Accountability Office , das einen traditionellen Zeitplan für die Impfstoffentwicklung mit einem möglichen beschleunigten Zeitplan vergleicht

Großbritannien hat im April 2020 eine COVID-19-Impfstoff- Task Force gebildet , um lokale Bemühungen um eine beschleunigte Entwicklung eines Impfstoffs durch die Zusammenarbeit von Industrie, Universitäten und Regierungsbehörden anzuregen. Es umfasste alle Entwicklungsphasen von der Forschung bis zur Fertigung. Die Initiativen zur Impfstoffentwicklung an der University of Oxford und dem Imperial College of London wurden mit 44  Millionen GB finanziert .

In den Vereinigten Staaten kündigte die Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA), eine Bundesbehörde, die Technologie zur Krankheitsbekämpfung finanziert, Investitionen in Höhe von fast 1  Milliarde US-Dollar an, um die amerikanische COVID-19-Impfstoffentwicklung und die Herstellung der vielversprechendsten Kandidaten zu unterstützen. Am 16. April investierte BARDA 483  Millionen US-Dollar in den Impfstoffentwickler Moderna und seinen Partner Johnson & Johnson . BARDA hat weitere 4  Milliarden US-Dollar für die Entwicklung bereitgestellt . Es wird eine Rolle in anderen Programmen zur Entwicklung von sechs bis acht Impfstoffkandidaten spielen, die bis 2021 von Unternehmen wie Sanofi Pasteur und Regeneron für klinische Studien vorgesehen sind . Am 15. Mai kündigte die Regierung die Finanzierung eines beschleunigten Programms namens Operation Warp Speed ​​an, um bis Herbst 2020 mehrere Impfstoffkandidaten in klinische Studien zu bringen und  bis Januar 2021 300 Millionen Dosen eines lizenzierten Impfstoffs herzustellen. Chefberater des Projekts ist Moncef Slaoui und sein Chief Operating Officer ist General Gustave Perna . Im Juni kündigte das Warp-Speed-Team an, dass es mit sieben Unternehmen zusammenarbeiten werde, die Impfstoffkandidaten entwickeln: Moderna , Johnson & Johnson , Merck , Pfizer , die University of Oxford in Zusammenarbeit mit AstraZeneca und zwei anderen, obwohl Pfizer später erklärte, dass "alle Investitionen" für Forschung und Entwicklung wurde von Pfizer gefährdet."

Pharmaunternehmen

Große Pharmaunternehmen mit Erfahrung in der Herstellung von Impfstoffen in großem Maßstab, darunter Johnson & Johnson, AstraZeneca und GlaxoSmithKline (GSK), haben Allianzen mit Biotechnologieunternehmen , Regierungen und Universitäten geschlossen, um die Entwicklung zu einem wirksamen Impfstoff zu beschleunigen. Um Finanz- und Produktionskapazitäten für eine Pandemie mit adjuvanter Impfstofftechnologie zu kombinieren, hat sich GSK mit Sanofi in einer ungewöhnlichen Partnerschaft multinationaler Unternehmen zusammengeschlossen , um eine beschleunigte Impfstoffentwicklung zu unterstützen.

Bis Juni 2020 wurden von Unternehmen, Regierungen, internationalen Gesundheitsorganisationen und universitären Forschungsgruppen mehrere zehn Milliarden Dollar investiert, um Dutzende von Impfstoffkandidaten zu entwickeln und globale Impfprogramme zur Immunisierung gegen COVID-19-Infektionen vorzubereiten. Die Unternehmensinvestitionen und die Notwendigkeit, Wert für öffentliche Aktionäre zu schaffen, ließen Bedenken hinsichtlich eines "marktbasierten Ansatzes" bei der Impfstoffentwicklung, der teuren Preise für eventuell zugelassene Impfstoffe, des bevorzugten Zugangs für den Vertrieb zuerst in wohlhabende Länder und der spärlichen oder gar keiner Verteilung an Orte der Pandemie aufkommen am aggressivsten ist, wie für dicht besiedelte, verarmte Länder vorhergesagt, die sich Impfungen nicht leisten können. Die Zusammenarbeit der Universität Oxford mit AstraZeneca (einem globalen Pharmaunternehmen mit Sitz in Großbritannien) führte zu Bedenken hinsichtlich des Preises und der Aufteilung eventueller Gewinne aus internationalen Impfstoffverkäufen, die sich daraus ergeben, ob die britische Regierung und die Universität als öffentliche Partner über Vermarktungsrechte verfügten. AstraZeneca gab an, dass die anfängliche Preisgestaltung seines Impfstoffs keine Gewinnspanne für das Unternehmen beinhalten würde, während die Pandemie noch expandierte.

Im Juni schloss AstraZeneca einen 750-Millionen-US-Dollar- Vertrag ab, der es CEPI und Gavi, der Vaccine Alliance , ermöglicht, 300 Millionen Dosen herzustellen und zu vertreiben, wenn sich sein Oxford-Impfstoffkandidat als sicher und wirksam erwiesen hat, was die Gesamtproduktionskapazität des Unternehmens auf über 2 Milliarden Dosen pro . erhöht Jahr. Die Kommerzialisierung von Pandemieimpfstoffen ist ein risikoreiches Unterfangen, bei dem möglicherweise Milliarden von Dollar an Entwicklungskosten und Herstellungskosten vor der Markteinführung verloren gehen, wenn die Impfstoffkandidaten nicht sicher und wirksam sind. Pfizer gab an, dass es nicht an einer Regierungspartnerschaft interessiert sei, da es sich um eine "Drittpartei" handelt, die den Fortschritt verlangsamt. Darüber hinaus gibt es Bedenken, dass Programme zur schnellen Entwicklung – wie Operation Warp Speed ​​– Kandidaten hauptsächlich aufgrund ihrer Herstellungsvorteile und nicht aufgrund ihrer optimalen Sicherheit und Wirksamkeit auswählen.

Entwicklung

CEPI stuft Entwicklungsstadien für Impfstoffe als „explorativ“ (Planung und Entwicklung eines Kandidaten, ohne in-vivo- Bewertung ), „präklinisch“ (in-vivo-Bewertung mit Vorbereitung zur Herstellung eines Präparats zum Testen am Menschen) oder Beginn von Phase-  I-Sicherheitsstudien ein bei gesunden Menschen . Im September befanden sich insgesamt 321 Impfstoffkandidaten in der Entwicklung entweder als bestätigte Projekte in klinischen Studien oder in einer frühen „explorativen“ oder „präklinischen“ Entwicklung.

Frühe Entwicklung

NIAID (NIH)-Wissenschaftler, der an einem COVID-19-Impfstoff forscht, untersucht eine Agarplatte. (30. Januar 2020)

Nachdem im Dezember 2019 ein Coronavirus isoliert wurde, wurde seine genetische Sequenz am 11. Januar 2020 veröffentlicht, was eine dringende internationale Reaktion auslöste, um sich auf einen Ausbruch vorzubereiten und die Entwicklung eines präventiven Impfstoffs zu beschleunigen.

Im Februar 2020 sagte die WHO, sie erwarte nicht, dass ein Impfstoff gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), das verursachende Virus, in weniger als 18 Monaten verfügbar sein wird. Die weltweit schnell wachsende Infektionsrate von COVID-19 im Jahr 2020 stimulierte internationale Allianzen und Bemühungen der Regierung, dringend Ressourcen zu organisieren, um mehrere Impfstoffe in kürzeren Zeitplänen herzustellen, wobei im März vier Impfstoffkandidaten in die Humanbewertung gingen (siehe Tabelle der im Jahr 2020 begonnenen klinischen Studien , unter).

Bis April 2020 arbeiteten „fast 80 Unternehmen und Institute in 19 Ländern“ an diesem virtuellen Goldrausch. Ebenfalls im April schätzte CEPI, dass bis zu sechs der Impfstoffkandidaten gegen COVID-19 von internationalen Koalitionen für die Entwicklung durch Phase-  II-III-Studien ausgewählt und drei durch Regulierungs- und Qualitätssicherung für eine eventuelle Zulassung insgesamt optimiert werden sollten Kosten von mindestens 2  Milliarden US-Dollar . Eine andere Analyse schätzt, dass zehn Kandidaten gleichzeitig eine anfängliche Entwicklung benötigen, bevor einige wenige für den endgültigen Weg zur Lizenzierung ausgewählt werden.

Cyber-Spionage-Bemühungen

Im Juli 2020 gaben das britische National Cyber ​​Security Center , das Canadian Communications Security Establishment und die Cybersecurity and Infrastructure Security Agency des US- Heimatschutzministeriums sowie die National Security Agency (NSA) eine gemeinsame Erklärung heraus, in der es heißt, dass insbesondere russische staatlich unterstützte Hacker Cosy Bear (APT29) versuchten, die COVID-19-Behandlung und die Impfstoffforschung von akademischen und pharmazeutischen Einrichtungen in anderen Ländern zu stehlen. Russland wies die Behauptung zurück, hat jedoch eine Vorgeschichte von Cyberspionage und Cyberangriffen auf ausländische Ziele. Im November 2020 berichtete Microsoft , dass die russische staatlich geförderte Hackergruppe Fancy Bear (APT28) und nordkoreanische staatlich geförderte Hackergruppen mit den Spitznamen „ Zinc “ und „Cerium“ in jüngste Cyberangriffe gegen Forscher verwickelt waren, die einen COVID-19-Impfstoff entwickeln ( darunter in Kanada, Frankreich, Indien, Südkorea und den USA) sowie gegen die Weltgesundheitsorganisation und dass die Cyber-Angreifer sowohl Brute-Force- als auch Phishing- Techniken eingesetzt hatten, um Computersysteme zu kompromittieren. Microsoft berichtete, dass mindestens neun Gesundheitseinrichtungen ins Visier genommen wurden und dass einige Versuche erfolgreich waren und andere erfolglos waren. Im Februar 2021 informierte der südkoreanische National Intelligence Service Mitglieder des südkoreanischen Parlaments unter Ausschluss der Öffentlichkeit über die nordkoreanischen Bemühungen, die COVID-19-Impfstofftechnologie von Pfizer zu stehlen .

Präklinische Forschung

NIAID (NIH)-Wissenschaftler, der an einem COVID-19-Impfstoff forscht. (30. Januar 2020)

Im April 2020 veröffentlichte die WHO eine Erklärung, in der Dutzende von Impfstoffwissenschaftlern auf der ganzen Welt vertreten sind, in der sie die Zusammenarbeit zugesagt hat, um die Entwicklung eines Impfstoffs gegen COVID-19 zu beschleunigen. Die WHO-Koalition fördert die internationale Zusammenarbeit zwischen Organisationen, die Impfstoffkandidaten entwickeln, nationalen Regulierungs- und Politikbehörden, Geldgebern, Verbänden des öffentlichen Gesundheitswesens und Regierungen, um schließlich einen erfolgreichen Impfstoff in Mengen herzustellen, die ausreichen, um alle betroffenen Regionen, insbesondere Länder mit geringen Ressourcen, zu versorgen .

Die Branchenanalyse der vergangenen Impfstoffentwicklung zeigt Ausfallraten von 84–90 %. Da COVID-19 ein neuartiges Virusziel ist, dessen Eigenschaften noch entdeckt werden und innovative Impfstofftechnologien und Entwicklungsstrategien erfordern, sind die Risiken im Zusammenhang mit der Entwicklung eines erfolgreichen Impfstoffs in allen Schritten der präklinischen und klinischen Forschung hoch.

Um das Potenzial der Impfstoffwirksamkeit zu bewerten, werden im Jahr 2020 beispiellose Computersimulationen und neue COVID-19-spezifische Tiermodelle multinational entwickelt, aber diese Methoden bleiben durch unbekannte Eigenschaften des COVID-19-Virus ungetestet. Von den bestätigten aktiven Impfstoffkandidaten werden etwa 70 % von privaten Unternehmen entwickelt, während die verbleibenden Projekte von Wissenschaftlern, Regierungskoalitionen und Gesundheitsorganisationen entwickelt werden.

Die meisten Impfstoffentwickler sind kleine Firmen oder universitäre Forschungsteams mit wenig Erfahrung im erfolgreichen Impfstoffdesign und begrenzten Kapazitäten für fortgeschrittene klinische Studienkosten und die Herstellung ohne Partnerschaft durch multinationale Pharmaunternehmen.

Historisch gesehen  beträgt die Erfolgswahrscheinlichkeit für einen Impfstoffkandidaten für Infektionskrankheiten, die präklinischen Barrieren zu überwinden und die Phase I der Humantests zu erreichen, 41–57 %.

Herausforderungen

Die schnelle Entwicklung und Dringlichkeit der Herstellung eines Impfstoffs gegen die COVID-19-Pandemie kann die Risiken und die Fehlerquote bei der Bereitstellung eines sicheren und wirksamen Impfstoffs erhöhen. Eine Studie ergab, dass zwischen 2006 und 2015 die Erfolgsquote der Zulassung von Phase-  I- bis zu erfolgreichen Phase-  III-Studien bei Impfstoffen 16,2 % betrug und CEPI eine potenzielle Erfolgsrate von nur 10 % für Impfstoffkandidaten in der Entwicklung im Jahr 2020 angibt.

Forschung an Universitäten wird durch räumliche Distanzierung und Schließung von Laboren behindert .

Biosicherheit

Frühe Forschung der Wirksamkeit des Impfstoffes mit COVID-19-spezifischen Tiermodellen, wie zu beurteilen ACE2 - transgene Mäusen, andere Labortieren und nicht-menschliche Primaten, gibt einen Bedarf für Biosicherheit -Level  3 Massnahmen für Lebend - Viren Handhabung und die internationale Koordinierung um standardisierte Sicherheitsverfahren zu gewährleisten.

Antikörperabhängige Verstärkung

Obwohl die Qualität und Quantität der Antikörperproduktion eines potenziellen Impfstoffs darauf abzielt, die COVID-19-Infektion zu neutralisieren, kann ein Impfstoff einen unbeabsichtigten gegenteiligen Effekt haben, indem er eine antikörperabhängige Krankheitsverstärkung (ADE) verursacht, die die Virusanhaftung an seine Zielzellen erhöht und könnte einen Zytokinsturm auslösen, wenn eine geimpfte Person später von dem Virus angegriffen wird. Die Impfstofftechnologieplattform (z. B. viraler Vektorimpfstoff , Spike(S)-Proteinimpfstoff oder Proteinuntereinheitenimpfstoff ), die Impfstoffdosis, der Zeitpunkt der Wiederholungsimpfungen für ein mögliches Wiederauftreten einer COVID-19-Infektion und das Alter im Alter sind Faktoren, die das Risiko und Umfang der ADE. Die Antikörperantwort auf einen Impfstoff ist eine Variable der in der Entwicklung befindlichen Impfstofftechnologien, einschließlich der Frage, ob der Mechanismus des Impfstoffs präzise ist, und die Wahl des Verabreichungswegs ( intramuskulär , intradermal , oral oder nasal).

Versuche

Freiwilliger erhält CoronaVac-Injektion während der Phase-III-Studie von Sinovac in Indonesien.

Im April 2020 hat die WHO einen „R&D Blueprint (for the) novel Coronavirus“ (Blueprint) veröffentlicht. Der Blueprint dokumentierte eine „große, internationale, individuell randomisierte, kontrollierte klinische Studie mit mehreren Standorten“, um „die gleichzeitige Bewertung des Nutzens und der Risiken jedes vielversprechenden Impfstoffkandidaten innerhalb von 3–6 Monaten nach seiner Bereitstellung für die Studie zu ermöglichen“. Der Blueprint listete ein Global Target Product Profile (TPP) für COVID-19 auf, das günstige Eigenschaften sicherer und wirksamer Impfstoffe in zwei großen Kategorien identifizierte: „Impfstoffe zum langfristigen Schutz von Menschen mit einem höheren COVID-19-Risiko, z. B. im Gesundheitswesen Arbeiter" und andere Impfstoffe, um eine schnelle Immunität bei neuen Ausbrüchen zu gewährleisten. Das internationale TPP-Team wurde gebildet, um 1) die Entwicklung der vielversprechendsten Impfstoffkandidaten zu bewerten; 2) Kartierung von Impfstoffkandidaten und ihren klinischen Studien weltweit, Veröffentlichung einer häufig aktualisierten "Landschaft" von Impfstoffen in der Entwicklung; 3) die vielversprechendsten Impfstoffkandidaten gleichzeitig schnell zu bewerten und zu screenen, bevor sie am Menschen getestet werden; und 4) Konzipieren und Koordinieren einer internationalen randomisierten kontrollierten Studie mit mehreren Standorten  – der „Solidaritätsstudie“ für Impfstoffe –, um eine gleichzeitige Bewertung des Nutzens und der Risiken verschiedener Impfstoffkandidaten in klinischen Studien in Ländern mit hohen COVID‑Raten zu ermöglichen. 19-Krankheit, die eine schnelle Interpretation und den weltweiten Austausch von Ergebnissen gewährleistet. Die WHO-Impfstoffkoalition wird Prioritäten setzen, welche Impfstoffe in die klinischen Studien der Phasen II und III eintreten sollten, und harmonisierte Phase-  III-Protokolle für alle Impfstoffe festlegen , die die Zulassungsphase erreichen .

Phase-  I-Studien testen in erster Linie die Sicherheit und die vorläufige Dosierung bei einigen Dutzend gesunden Probanden, während Phase-  II-Studien – nach dem Erfolg in Phase  I – Immunogenität , Dosisstufen (Wirksamkeit basierend auf Biomarkern ) und Nebenwirkungen des Impfstoffkandidaten bewerten , typischerweise in Hunderten von Leuten. Eine Phase-  I-II-Studie besteht aus vorläufigen Sicherheits- und Immunogenitätstests, ist in der Regel randomisiert, placebokontrolliert, wobei genauere, wirksame Dosen bestimmt werden. Phase-  III-Studien umfassen in der Regel mehr Teilnehmer an mehreren Standorten, umfassen eine Kontrollgruppe und testen die Wirksamkeit des Impfstoffs zur Vorbeugung der Krankheit (eine "interventionelle" oder "entscheidende" Studie), während sie bei der optimalen Dosis auf Nebenwirkungen überwacht werden . Die Definition der Sicherheit, Wirksamkeit und der klinischen Endpunkte eines Impfstoffs in einer Phase-  III-Studie kann zwischen den Studien verschiedener Unternehmen variieren, z Infektion. Phase-III-Studien der Intervention von AstraZeneca begannen am 28. August 2020 und endeten am 5. März 2021.

Einschreibung der Teilnehmer

Impfstoffentwickler müssen international Ressourcen investieren, um genügend Teilnehmer für  klinische Studien der Phasen II–III zu finden, wenn sich das Virus als ein „ bewegliches Ziel “ erwiesen hat, um die Übertragungsrate zwischen und innerhalb von Ländern zu ändern, was Unternehmen zwingt, um Studienteilnehmer zu konkurrieren. So hat beispielsweise der chinesische Impfstoffentwickler Sinovac im Juni Allianzen in Malaysia , Kanada, Großbritannien und Brasilien geschlossen, um Studienteilnehmer zu rekrutieren und genügend Impfstoffdosen für eine mögliche Phase-  III-Studie in Brasilien herzustellen, in der sich die COVID-19-Übertragung beschleunigte im Juni. Als die COVID-19-Pandemie in China isolierter und kontrollierter wurde, suchten chinesische Impfstoffentwickler internationale Beziehungen, um in mehreren Ländern fortgeschrittene Humanstudien durchzuführen, was zu einem Wettbewerb um Studienteilnehmer mit anderen Herstellern und der von der WHO organisierten internationalen Solidaritätsstudie führte. Neben dem Wettbewerb um die Rekrutierung von Teilnehmern können die Organisatoren klinischer Studien auf Personen treffen, die aufgrund von Impfstoffzögern nicht geimpft werden wollen oder die Wissenschaft der Impfstofftechnologie und ihre Fähigkeit, Infektionen zu verhindern, nicht glauben.

Eine unzureichende Anzahl qualifizierter Teammitglieder für die Durchführung von Impfungen kann klinische Studien behindern, bei denen Risiken für ein Scheitern der Studie vermieden werden müssen, z.

Zu den Zulassungskriterien für die Phase-III-Studie von AstraZeneca gehörten: Alter, 18 bis 130 Jahre, alle Geschlechter und gesunde Freiwillige. Einschlusskriterien angegeben, erhöhtes Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion und medizinisch stabil. Ausschlusskriterien enthalten; 1) bestätigter oder vermuteter immunsuppressiver oder immundefizienter Zustand, 2) signifikante Erkrankung, Störung oder Befund und 3) vorherige oder gleichzeitige Impfstofftherapie gegen COVID-19.

Adaptives Design für die Solidarity-Studie

Ein laufendes klinisches Studiendesign kann als "adaptives Design" modifiziert werden, wenn die Ansammlung von Daten in der Studie frühe Erkenntnisse über die positive oder negative Wirksamkeit der Behandlung liefert. Die WHO-Solidaritätsstudie mit mehreren Impfstoffen in klinischen Studien im Jahr 2020 wird ein adaptives Design anwenden, um die Studienparameter an allen Studienstandorten schnell zu ändern, sobald die Ergebnisse vorliegen. Impfstoffkandidaten können in die Solidarity-Studie aufgenommen werden, sobald sie verfügbar sind, wenn die Prioritätskriterien erfüllt sind, während Impfstoffkandidaten, die im Vergleich zu Placebo oder anderen Impfstoffen schlechte Beweise für die Sicherheit oder Wirksamkeit aufweisen, aus der internationalen Studie gestrichen werden.

Adaptive Designs innerhalb laufender  klinischer Studien der Phasen II–III zu Impfstoffkandidaten können die Studiendauer verkürzen und weniger Probanden verwenden, was möglicherweise Entscheidungen für einen vorzeitigen Abbruch oder Erfolg beschleunigt, Doppelarbeit in der Forschung vermeidet und die Koordination von Designänderungen für die Solidarity-Studie im gesamten internationalen Bereich verbessert Standorte.

Vorgeschlagene Herausforderungsstudien

Challenge-Studien sind eine Art klinischer Studie, bei der die Testperson absichtlich dem getesteten Zustand ausgesetzt wird, ein Ansatz, der die Impfstoffentwicklung erheblich beschleunigen kann. Provokationsstudien am Menschen können ethisch umstritten sein, weil sie die Testpersonen Gefahren aussetzen, die über die möglichen Nebenwirkungen der getesteten Substanz hinausgehen . Challenge-Studien wurden für Krankheiten verwendet, die weniger tödlich sind als eine COVID-19-Infektion, wie zum Beispiel Grippe, Typhus , Cholera und Malaria . Die Weltgesundheitsorganisation hat einen Leitfaden mit Kriterien für die Durchführung von COVID-19-Challenge-Studien bei gesunden Menschen entwickelt, einschließlich wissenschaftlicher und ethischer Bewertung, öffentlicher Konsultation und Koordinierung, Auswahl und Einwilligung der Teilnehmer nach Aufklärung sowie Überwachung durch unabhängige Experten. Ab Januar 2021 werden sich Dutzende junger erwachsener Freiwilliger in einer Challenge-Studie, die in einem Londoner Krankenhaus unter der Leitung der COVID-19-Impfstoff-Taskforce der britischen Regierung durchgeführt wird, absichtlich mit COVID-19 infizieren. Sobald eine Infektionsdosis von COVID-19 identifiziert wurde, werden zwei oder mehr der COVID-19-Impfstoffkandidaten auf ihre Wirksamkeit bei der Infektionsprävention getestet.

Zulassungen und Lizenzen

Zu Beginn der COVID-19-Pandemie im Jahr 2020 hat die WHO eine Leitlinie als Notfallliste für neue Impfstoffe herausgegeben, ein Verfahren, das aus der Ebola-Epidemie 2013-16 abgeleitet wurde . Sie verlangte, dass ein für einen lebensbedrohlichen Notfall entwickelter Impfstoffkandidat nach GMP hergestellt wird und die Entwicklung gemäß den WHO-Präqualifikationsverfahren abgeschlossen wird.

Auch wenn während der COVID-19-Pandemie neue Impfstoffe entwickelt werden, erfordert die Zulassung von COVID-19-Impfstoffkandidaten die Vorlage eines vollständigen Dossiers mit Informationen zur Entwicklung und Herstellungsqualität. Im Vereinigten Königreich und in der EU können Unternehmen einen „rollenden Überprüfungsprozess“ anwenden, bei dem Daten bereitgestellt werden, sobald sie während der Phase-III-Studien verfügbar sind, anstatt die vollständige Dokumentation am Ende der klinischen Forschung wie üblich über Monate oder Jahre zu entwickeln. Dieser fortlaufende Prozess ermöglicht es der britischen Regulierungsbehörde (MHRA) und dem Europäischen Ausschuss für Humanarzneimittel, klinische Daten in Echtzeit auszuwerten, sodass ein vielversprechender Impfstoffkandidat in kurzer Zeit sowohl von der britischen MHRA als auch von der Europäischen Arzneimittelagentur zugelassen werden kann (EMA). Ein fortlaufender Überprüfungsprozess für den Moderna-Impfstoffkandidaten wurde im Oktober von Health Canada und der EMA und im November in Kanada für den Pfizer-BioNTech-Kandidaten eingeleitet.

Frühe Zulassungen in China und Russland

Am 24. Juni 2020 hat China den CanSino-Impfstoff für den begrenzten Einsatz im Militär und zwei inaktivierte Virusimpfstoffe für den Notfalleinsatz in Hochrisikoberufen zugelassen. Am 11. August 2020 gab Russland die Zulassung seines Sputnik-V-Impfstoffs für den Notfall bekannt, obwohl einen Monat später nur geringe Mengen des Impfstoffs zur Verwendung außerhalb der Phase-3-Studie verteilt wurden. Im September genehmigten die Vereinigten Arabischen Emirate die Notfallanwendung des Impfstoffs von Sinopharm für medizinisches Personal, gefolgt von einer ähnlichen Notfallanwendung aus Bahrain im November.

Erste Zulassungen von RNA-Impfstoffen

In den Vereinigten Staaten ist eine Emergency Use Authorization (EUA) „ein Mechanismus, um die Verfügbarkeit und Anwendung medizinischer Gegenmaßnahmen, einschließlich Impfstoffen, bei Notfällen im Bereich der öffentlichen Gesundheit wie der aktuellen COVID-19-Pandemie zu erleichtern“. Sobald eine EUA von der FDA ausgestellt wurde, wird erwartet, dass der Impfstoffentwickler die klinische Phase-III-Studie fortsetzt, um die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten abzuschließen, was zum Antrag auf Zulassung (Genehmigung) in den Vereinigten Staaten führt. Mitte 2020 weckten Bedenken, dass die FDA eine Impfstoff-EUA gewähren könnte, bevor vollständige Beweise aus einer klinischen Phase-III-Studie vorliegen, breite Bedenken hinsichtlich des Potenzials für niedrigere Standards angesichts des politischen Drucks. Am 8. September 2020 unterzeichneten neun führende Pharmaunternehmen, die an der COVID-19-Impfstoffforschung beteiligt sind, ein Schreiben, in dem sie sich verpflichteten, ihre Impfstoffe erst dann zur Notfallgenehmigung einzureichen, nachdem Phase-III-Studien die Sicherheit und Wirksamkeit gezeigt hatten.

Pfizer-BioNTech COVID-19-Impfstoff.

Die Pfizer-BioNTech Partnerschaft für den mRNA - Impfstoff BNT162b2 (Wirkstoff einen EUA Antrag bei der FDA eingereicht tozinameran ) am 20. November 2020 Am 2. Dezember 2020 das Vereinigten Königreichs Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) gab vorübergehende Zulassung für die Pfizer-BioNTech-Impfstoff , das erste Land, das diesen Impfstoff genehmigt, und das erste Land in der westlichen Welt, das die Verwendung eines COVID-19-Impfstoffs genehmigt. Am 8. Dezember 2020 erhielt die 90-jährige Margaret Keenan den Impfstoff im Universitätsklinikum Coventry und war damit die erste Person, von der bekannt wurde, dass sie außerhalb einer Studie geimpft wurde, als das Impfprogramm des Vereinigten Königreichs begann. Andere Impfstoffe waren jedoch früher in Russland verabreicht worden. Am 11. Dezember 2020 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine Emergency Use Authorization (EUA) für den Pfizer-BioNTech-Impfstoff erteilt. Am 19. Dezember 2020 hat das Schweizerische Heilmittelinstitut (Swissmedic) den Pfizer-BioNTech-Impfstoff zwei Monate nach Eingang des Gesuchs zur regulären Anwendung zugelassen. Dies war die erste Zulassung durch eine strenge Regulierungsbehörde im Rahmen eines Standardverfahrens für einen COVID-19-Impfstoff. Am 23. Dezember erhielt ein 90-jähriger Luzerner als erster Mensch in Kontinentaleuropa den Impfstoff.

Bis Dezember 2020 haben viele Länder und die Europäische Union den Pfizer-BioNTech COVID-19-Impfstoff zugelassen oder zugelassen. Bahrain und die Vereinigten Arabischen Emirate erteilten BBIBP-CorV, hergestellt von Sinopharm, eine Notfallzulassung . Im Vereinigten Königreich hatten bis zum 16. Dezember, während der ersten Woche des britischen Impfprogramms , 138.000 Menschen den Pfizer-BioNTech COVID-19-Impfstoff Comirnaty erhalten . Am 18. Dezember 2020 hat die US-amerikanische FDA eine EUA für mRNA-1273 , den Moderna-Impfstoff, erteilt . Impfstoffhersteller warten auf die vollständige Zulassung, um ihre Impfstoffe zu benennen.

Moderna hat am 30. November 2020 bei der FDA einen Antrag auf eine EUA für mRNA-1273 gestellt . Am 18. Dezember 2020 hat die FDA eine EUA für den Moderna-Impfstoff bewilligt.

Vereinigtes Königreich

Die UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) gab die erste Genehmigung der Oxford / Zeneca Impfstoff am 30. Dezember 2020 als zweite Impfstoff die Eingabe nationalen Roll - out im Rahmen einer bedingten und befristete Zulassung zu liefern.

Australien

Im Oktober 2020 erteilte die Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) AstraZeneca Pty Ltd. in Bezug auf ihren COVID-19-Impfstoff ChAdOx1-S [rekombinant] und Pfizer Australia Pty Ltd. in Bezug auf ihren COVID-19-Impfstoff BNT162b2 vorläufige Feststellungen [mRNA]. Janssen Cilag Pty Ltd wurde im November 2020 eine vorläufige Entscheidung in Bezug auf seinen COVID-19-Impfstoff Ad26.COV2.S erteilt.

Am 24. Januar 2021 erteilte die TGA Pfizer Australia Pty Ltd. für Comirnaty eine vorläufige Zulassung .

Am 24. Juni 2021 erteilte die TGA der Moderna Australia Pty Ltd für Elasomeran eine vorläufige Feststellung .

europäische Union

Im Oktober 2020 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) mit „ laufenden Überprüfungen“ der Impfstoffe begonnen, die als COVID-19-Impfstoff AstraZeneca (ChAdOx1-SARS-CoV-2) und Pfizer bekannt sind. BioNTech COVID-19-Impfstoff ( BNT162b2 ). Die EMA veröffentlichte im Dezember 2020 ein Update zum Status ihrer fortlaufenden Überprüfung des COVID-19-Impfstoffs AstraZeneca, nachdem das Vereinigte Königreich eine vorübergehende Genehmigung für die Lieferung des Impfstoffs erteilt hatte.

Im November 2020 veröffentlichte die EMA einen Sicherheitsüberwachungsplan und Leitlinien zur Risikomanagementplanung (RMP) für COVID-19-Impfstoffe. Der Plan beschreibt, wie relevante neue Informationen, die nach der Zulassung und Aufnahme von COVID-19-Impfstoffen in der Pandemiesituation entstehen, gesammelt und umgehend überprüft werden. Alle RMPs für COVID-19-Impfstoffe werden auf der Website der EMA veröffentlicht. Die EMA hat Leitlinien für Entwickler potenzieller COVID-19-Impfstoffe zu den klinischen Nachweisen veröffentlicht, die in Zulassungsanträge aufgenommen werden sollen.

Im November 2020 startete der CHMP eine fortlaufende Überprüfung des Moderna-Impfstoffs gegen COVID-19, bekannt als mRNA-1273.

Im Dezember 2020 erhielt die EMA einen Antrag auf bedingte Marktzulassungen (CMA) für die mRNA-Impfstoffe BNT162b2 und mRNA1273 ( Moderna Covid-19-Impfstoff ). Die Bewertungen der Impfstoffe sollen in einem beschleunigten Zeitrahmen erfolgen, mit der Möglichkeit, innerhalb von Wochen Stellungnahmen abzugeben.

Im Dezember 2020 startete der CHMP eine fortlaufende Überprüfung des Covid-19-Impfstoffs Ad26.COV2.S von Janssen-Cilag International NV

Am 21. Dezember 2020 empfahl der CHMP, eine bedingte Zulassung für den Pfizer-BioNTech COVID-19-Impfstoff Comirnaty (Wirkstoff Tozinameran), der von BioNTech und Pfizer entwickelt wurde, zu erteilen. Die Empfehlung wurde am selben Tag von der Europäischen Kommission angenommen .

Am 6. Januar 2021 empfahl der CHMP, eine bedingte Genehmigung für das Inverkehrbringen von COVID-19 Vaccine Moderna zu erteilen, und die Empfehlung wurde am selben Tag von der Europäischen Kommission akzeptiert.

Im Januar 2021 erhielt die EMA einen Antrag auf bedingte Marktzulassung (CMA) für den COVID-19-Impfstoff namens COVID-19-Impfstoff AstraZeneca , der von AstraZeneca und der Universität Oxford entwickelt wurde. Am 29. Januar 2021 empfahl der CHMP die Erteilung der bedingten Genehmigung für das Inverkehrbringen und die Empfehlung wurde am selben Tag von der Europäischen Kommission akzeptiert.

Im Februar 2021 begann der CHMP mit einer fortlaufenden Überprüfung von NVX-CoV2373 , einem COVID-19-Impfstoff, der von Novavax CZ AS (einer Tochtergesellschaft von Novavax, Inc.) entwickelt wird, und einer fortlaufenden Überprüfung von CVnCoV , einem COVID-19-Impfstoff, der von . entwickelt wird CureVac AG.

Im Februar 2021 gab die EMA bekannt, dass sie einen Impfleitfaden entwickelt, um die Virusvarianten zu bekämpfen .

Im Februar 2021 erhielt die EMA einen Antrag auf bedingte Marktzulassung (CMA) für den von Janssen-Cilag International NV entwickelten COVID-19-Impfstoff Janssen Die EMA empfahl am 11. März 2021 eine bedingte Zulassung des COVID-19-Impfstoffs Janssen, und es wurde noch am selben Tag von der Europäischen Kommission angenommen.

Digitales COVID-Zertifikat der EU (Ausstellungsland: Tschechische Republik)

Im März 2021 startete der CHMP eine fortlaufende Überprüfung von Sputnik V (Gam-COVID-Vac). EU-Antragsteller ist die R-Pharm Germany GmbH.

Im Mai 2021 begann der CMMP mit der Bewertung der Anwendung von Comirnaty bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren und begann mit einer fortlaufenden Überprüfung des Covid-19-Impfstoffs Sinovac . Der EU-Bewerber für Sinovac ist Life'On Srl

Verweise

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Externe Links