Hydroxychloroquin - Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquin
Hydroxychloroquin.svg
Skelettformel von Hydroxychloroquin
Hydroxychloroquin-basierend-auf-xtal-3D-bs-17.png
Kugel-Stab-Modell des freien Hydroxychloroquin-Moleküls
Klinische Daten
Namen austauschen Plaquenil, andere
Andere Namen HCQ
AHFS / Drugs.com Monographie
MedlinePlus a601240
Lizenzdaten
Schwangerschaft
Kategorie
Wege
Verwaltung
Durch den Mund ( Tabletten )
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit Variabel (74% im Durchschnitt); T max = 2-4,5 Stunden
Proteinbindung 45%
Stoffwechsel Leber
Beseitigung Halbwertszeit 32–50 Tage
Ausscheidung Überwiegend Niere (23–25% als unverändertes Medikament), auch biliär (<10%)
Identifikatoren
  • ( RS )-2-[{4-[(7-Chlorchinolin-4-yl)amino]pentyl}(ethyl)amino]ethanol
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-Infokarte 100.003.864 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 18 H 26 Cl N 3 O
Molmasse 335,88  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
  • Clc1cc2nccc(c2cc1)NC(C)CCCN(CC)CCO
  • InChI=1S/C18H26ClN3O/c1-3-22(11-12-23)10-4-5-14(2)21-17-8-9-20-18-13-15(19)6-7- 16(17)18/h6-9,13-14,23H,3-5,10-12H2,1-2H3,(H,20,21) prüfenJa
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Hydroxychloroquin , das unter anderem unter dem Markennamen Plaquenil verkauft wird , ist ein Medikament zur Vorbeugung und Behandlung von Malaria in Gebieten, in denen Malaria gegenüber Chloroquin empfindlich bleibt . Andere Anwendungen umfassen die Behandlung von rheumatoider Arthritis , Lupus und Porphyria cutanea tarda . Es wird genommen durch den Mund , oft in Form von Hydroxychloroquinsulfat.

Häufige Nebenwirkungen können Erbrechen , Kopfschmerzen , Sehstörungen und Muskelschwäche sein . Schwere Nebenwirkungen können allergische Reaktionen , Sehstörungen und Herzprobleme sein . Obwohl nicht jedes Risiko ausgeschlossen werden kann, bleibt es eine Behandlung von rheumatischen Erkrankungen während der Schwangerschaft. Hydroxychloroquin gehört zur Familie der Antimalaria- und 4-Aminochinolin- Medikamente.

Hydroxychloroquin wurde 1955 in den USA für medizinische Zwecke zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . Im Jahr 2018 war es mit mehr als 5  Millionen Rezepten das 129 am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten .

Hydroxychloroquin wurde auf seine Fähigkeit zur Vorbeugung und Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) untersucht, aber klinische Studien haben gezeigt , dass es für diesen Zweck unwirksam ist und ein mögliches Risiko gefährlicher Nebenwirkungen besteht . Die spekulative Verwendung von Hydroxychloroquin bei COVID-19 gefährdet seine Verfügbarkeit für Menschen mit etablierten Indikationen.

Medizinische Anwendungen

Hydroxychloroquin behandelt rheumatische Erkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes , rheumatoide Arthritis und Porphyria cutanea tarda sowie bestimmte Infektionen wie Q-Fieber und bestimmte Arten von Malaria . Es gilt als Erstlinientherapie bei systemischem Lupus erythematodes . Bestimmte Malariaarten, resistente Stämme und komplizierte Fälle erfordern andere oder zusätzliche Medikamente.

Es wird häufig zur Behandlung des primären Sjögren-Syndroms eingesetzt , scheint jedoch nicht wirksam zu sein. Hydroxychloroquin wird häufig zur Behandlung von Post-Lyme- Arthritis eingesetzt . Es kann sowohl eine Anti - Spirochäten Aktivität und eine entzündungshemmende Aktivität, ähnlich wie bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.

Kontraindikationen

Das Arzneimitteletikett weist darauf hin, dass Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen 4-Aminochinolin- Verbindungen Hydroxychloroquin nicht verschrieben werden sollte . Es gibt mehrere andere Kontraindikationen und Vorsicht ist geboten, wenn die Person, die für eine Behandlung in Betracht gezogen wird, an bestimmten Herzerkrankungen, Diabetes oder Psoriasis leidet .

Nebenwirkungen

Hydroxychloroquin hat eine geringe therapeutische Breite, was bedeutet, dass es kaum Unterschiede zwischen toxischen und therapeutischen Dosen gibt. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit , Magenkrämpfe und Durchfall . Andere häufige Nebenwirkungen sind Juckreiz und Kopfschmerzen. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen betreffen das Auge, wobei die dosisabhängige Retinopathie auch nach Beendigung der Anwendung von Hydroxychloroquin Anlass zur Sorge gibt. Zu den schwerwiegenden berichteten neuropsychiatrischen Nebenwirkungen der Einnahme von Hydroxychloroquin gehören Agitiertheit , Manie , Schlafstörungen , Halluzinationen , Psychosen , Katatonie , Paranoia , Depression und Selbstmordgedanken . In seltenen Fällen wurde Hydroxychloroquin mit schweren Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom , toxischer epidermaler Nekrolyse und Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen in Verbindung gebracht . Zu den berichteten Blutanomalien bei der Anwendung gehören Lymphopenie , Eosinophilie und atypische Lymphozytose .

Bei der kurzfristigen Behandlung von akuter Malaria können Nebenwirkungen wie Bauchkrämpfe, Durchfall, Herzprobleme, Appetitlosigkeit , Kopfschmerzen , Übelkeit und Erbrechen sein . Andere Nebenwirkungen, die bei kurzfristiger Anwendung von Hydroxychloroquin beobachtet wurden, sind niedriger Blutzucker und Verlängerung des QT-Intervalls . Es sind idiosynkratische Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten.

Bei längerer Behandlung von Lupus oder rheumatoider Arthritis gehören zu den Nebenwirkungen die akuten Symptome sowie veränderte Augenpigmentierung, Akne , Anämie , Bleichen der Haare, Blasen in Mund und Augen, Blutkrankheiten, Kardiomyopathie , Krämpfe, Sehstörungen, verminderte Reflexe, emotionale Veränderungen , übermäßige Hautverfärbung, Hörverlust, Nesselsucht, Juckreiz, Leberprobleme oder Leberversagen , Haarausfall , Muskellähmung, Schwäche oder Atrophie , Albträume, Psoriasis, Leseschwierigkeiten, Tinnitus , Hautentzündung und Hautschuppung, Hautausschlag, Schwindel , Gewichtsverlust und gelegentlich Harninkontinenz . Hydroxychloroquin kann bestehende Fälle von Psoriasis und Porphyrie verschlimmern .

Kinder können besonders anfällig für die Entwicklung von Nebenwirkungen durch eine Überdosierung von Hydroxychloroquin sein.

Augen

Eine der schwerwiegendsten Nebenwirkungen ist die Retinopathie (im Allgemeinen bei chronischer Anwendung). Personen, die 400 mg Hydroxychloroquin oder weniger pro Tag einnehmen, haben im Allgemeinen ein vernachlässigbares Risiko einer Makulatoxizität , während das Risiko zu steigen beginnt, wenn eine Person das Medikament über fünf Jahre einnimmt oder eine kumulative Dosis von mehr als 1000 Gramm hat. Die sichere Tageshöchstdosis für Augentoxizität kann anhand der Größe und des Gewichts einer Person abgeschätzt werden. Die Makulatoxizität bezieht sich eher auf die kumulative Gesamtdosis als auf die Tagesdosis. Wenn einer dieser Risikofaktoren auftritt, wird empfohlen, mit einem regelmäßigen Augenscreening zu beginnen, auch wenn keine visuellen Symptome vorliegen.

Die Toxizität von Hydroxychloroquin kann in zwei verschiedenen Bereichen des Auges beobachtet werden: der Hornhaut und der Makula. Die Hornhaut kann (relativ häufig) durch eine harmlose Cornea verticillata oder Vortex-Keratopathie betroffen sein und ist durch quirlartige Hornhautepithelablagerungen gekennzeichnet. Diese Veränderungen stehen in keinem Zusammenhang mit der Dosierung und sind in der Regel nach Absetzen von Hydroxychloroquin reversibel.

Die Makulaveränderungen sind potenziell schwerwiegend. Eine fortgeschrittene Retinopathie ist gekennzeichnet durch eine Verringerung der Sehschärfe und eine "Bull's Eye"-Makulaläsion, die bei einer frühen Beteiligung fehlt.

Überdosis

Überdosierungen von Hydroxychloroquin sind extrem selten, aber extrem giftig. Acht Menschen haben seit der Einführung des Medikaments Mitte der 1950er Jahre eine Überdosierung, von denen drei gestorben sind. Chloroquin hat bei Erwachsenen ein Todesrisiko bei Überdosierung von etwa 20 %, während Hydroxychloroquin als zwei- bis dreimal weniger toxisch eingeschätzt wird.

Schwerwiegende Anzeichen und Symptome einer Überdosierung treten im Allgemeinen innerhalb einer Stunde nach der Einnahme auf. Diese können Schläfrigkeit, Sehstörungen, Krampfanfälle , Koma , Atemstillstand und Herzprobleme wie Kammerflimmern und niedriger Blutdruck umfassen . Der Verlust des Sehvermögens kann dauerhaft sein. Ein niedriger Kaliumspiegel im Blut auf Werte von 1 bis 2 mmol/l kann ebenfalls auftreten. Herz-Kreislauf-Anomalien wie QRS-Komplex- Erweiterung und QT-Intervall-Verlängerung können ebenfalls auftreten.

Zu den Behandlungsempfehlungen gehören frühe mechanische Beatmung , Herzüberwachung und Aktivkohle . Eine unterstützende Behandlung mit intravenösen Flüssigkeiten und Vasopressoren kann erforderlich sein, wobei Adrenalin der Vasopressor der Wahl ist. Magenpumpen kann auch verwendet werden. Bei schwerer QRS-Komplexerweiterung können Natriumbicarbonat und hypertone Kochsalzlösung verwendet werden. Krampfanfälle können mit Benzodiazepinen behandelt werden . Intravenöses Kaliumchlorid kann erforderlich sein, dies kann jedoch später im Krankheitsverlauf zu einem hohen Kaliumspiegel im Blut führen . Dialyse scheint nicht sinnvoll zu sein.

Erkennung

Hydroxychloroquin kann im Plasma oder Serum quantifiziert werden, um die Diagnose einer Vergiftung bei Krankenhauspatienten zu bestätigen, oder im Vollblut, um die forensische Untersuchung eines plötzlichen oder unerwarteten Todesfalls zu unterstützen. Plasma- oder Serumkonzentrationen liegen in der Regel im Bereich von 0,1-1,6 mg/L während der Therapie und 6-20 mg/L bei klinischer Intoxikation, während Blutspiegel von 20-100 mg/L bei Todesfällen aufgrund akuter Überdosierung beobachtet wurden .

Interaktionen

Das Medikament geht in die Muttermilch über . Es gibt keine Hinweise darauf, dass seine Anwendung während der Schwangerschaft schädlich für den sich entwickelnden Fötus ist und seine Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Hydroxychloroquin und dem Antibiotikum Azithromycin scheint das Risiko für bestimmte schwerwiegende Nebenwirkungen bei kurzfristiger Anwendung zu erhöhen, wie ein erhöhtes Risiko für Brustschmerzen, kongestive Herzinsuffizienz und Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Ursachen. Vorsicht ist geboten bei Kombination mit leberfunktionsverändernden Medikamenten sowie Aurothioglucose (Solganal), Cimetidin (Tagamet) oder Digoxin (Lanoxin). Hydroxychloroquin kann die Plasmakonzentrationen von Penicillamin erhöhen, was zur Entwicklung schwerer Nebenwirkungen beitragen kann. Es verstärkt die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und oralen blutzuckersenkenden Mitteln . Eine Dosisanpassung wird empfohlen, um eine starke Hypoglykämie zu verhindern . Antazida können die Aufnahme von Hydroxychloroquin vermindern. Sowohl Neostigmin als auch Pyridostigmin antagonisieren die Wirkung von Hydroxychloroquin.

Während bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel ein Zusammenhang zwischen Hydroxychloroquin und hämolytischer Anämie bestehen kann, kann dieses Risiko bei Menschen afrikanischer Abstammung gering sein.

Im Einzelnen listet das Arzneimitteletikett der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für Hydroxychloroquin die folgenden Arzneimittelwechselwirkungen auf:

  • Digoxin (wobei es zu erhöhten Digoxin-Serumspiegeln führen kann)
  • Insulin oder Antidiabetika (wobei es die Wirkung einer hypoglykämischen Behandlung verstärken kann)
  • Medikamente , die die QT - Intervall verlängern und andere arrhythmogenic Medikamente (wie Hydroxychloroquine das QT - Intervall verlängert und kann das Risiko zu induzieren schwere erhöhen Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Arrhythmien) , wenn gleichzeitig verwendet)
  • Mefloquin und andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfschwelle herabsetzen (die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antimalariamitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfschwelle senken, kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen)
  • Antiepileptika (die gleichzeitige Anwendung kann die antiepileptische Wirkung beeinträchtigen)
  • Methotrexat (die kombinierte Anwendung wurde nicht untersucht und kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen erhöhen)
  • Cyclosporin (wobei eine erhöhte Plasma Cyclosporin Ebene berichtet , wenn sie zusammen verwendet werden).

Pharmakologie

Pharmakokinetik

Hydroxychloroquin hat eine ähnliche Pharmakokinetik wie Chloroquin , mit schneller gastrointestinaler Resorption, großem Verteilungsvolumen und Elimination über die Nieren. Cytochrom-P450- Enzyme ( CYP2D6 , 2C8 , 3A4 und 3A5 ) metabolisieren Hydroxychloroquin zu N- Desethylhydroxychloroquin. Beide Wirkstoffe hemmen auch die CYP2D6-Aktivität und können mit anderen Medikamenten interagieren, die von diesem Enzym abhängen.

Pharmakodynamik

Antimalariamittel sind lipophile schwache Basen und passieren leicht Plasmamembranen . Die freie Basenform reichert sich in Lysosomen (saure zytoplasmatische Vesikel ) an und wird dann protoniert , was zu bis zu 1000-fach höheren Konzentrationen in den Lysosomen als in Kulturmedien führt. Dadurch wird der pH-Wert des Lysosoms von vier auf sechs erhöht. Eine Veränderung des pH-Wertes verursacht eine Hemmung der lysosomalen sauren Proteasen, was zu einer verminderten Proteolysewirkung führt . Ein höherer pH-Wert innerhalb von Lysosomen verursacht eine verminderte intrazelluläre Verarbeitung, Glykosylierung und Sekretion von Proteinen mit vielen immunologischen und nichtimmunologischen Konsequenzen. Es wird angenommen , dass diese Wirkungen die Ursache für eine verminderte Funktion der Immunzellen sind , wie Chemotaxis , Phagozytose und Superoxidproduktion durch Neutrophile . Hydroxychloroquin ist eine schwache diprotische Base, die die Lipidzellmembran passieren kann und sich vorzugsweise in sauren zytoplasmatischen Vesikel konzentriert. Der höhere pH-Wert dieser Vesikel in Makrophagen oder anderen Antigen-präsentierenden Zellen begrenzt die Assoziation von autoantigenen (beliebigen) Peptiden mit Klasse-II-MHC- Molekülen im Kompartiment für die Peptidbeladung und/oder die anschließende Prozessierung und den Transport des Peptid-MHC-Komplexes zum Zellmembran.

Wirkmechanismus

Hydroxychloroquin erhöht den lysosomalen pH - Wert in Antigen-präsentierenden Zellen durch zwei Mechanismen: Als schwache Base ist es ein Protonenakzeptor und über diese chemische Wechselwirkung erhöht seine Akkumulation in Lysozymen den intralysosomalen pH-Wert, aber dieser Mechanismus erklärt die Wirkung von Hydroxychloroquin nicht vollständig auf pH-Wert. Darüber hinaus stört es bei Parasiten, die für Hydroxychloroquin anfällig sind, die Endozytose und Proteolyse von Hämoglobin und hemmt die Aktivität lysosomaler Enzyme, wodurch der lysosomale pH-Wert um mehr als 2 Größenordnungen gegenüber der schwachen Basenwirkung allein angehoben wird. Im Jahr 2003 wurde ein neuer Mechanismus beschrieben, bei dem Hydroxychloroquin die Stimulation der Rezeptoren der Toll-like-Rezeptor (TLR) 9-Familie hemmt . TLRs sind zelluläre Rezeptoren für mikrobielle Produkte, die durch Aktivierung des angeborenen Immunsystems Entzündungsreaktionen auslösen .

Wie bei anderen Chinolin- Antimalariamitteln ist der Antimalaria-Wirkmechanismus von Chinin noch nicht vollständig geklärt. Das am meisten akzeptierte Modell basiert auf Hydrochlorochinin und beinhaltet die Hemmung der Hämozoin- Biokristallisation , die die Aggregation von zytotoxischem Häm erleichtert . Freies zytotoxisches Häm reichert sich in den Parasiten an und führt zum Tod.

Hydroxychloroquin erhöht das Risiko eines niedrigen Blutzuckers durch mehrere Mechanismen. Dazu gehören eine verminderte Clearance des Hormons Insulin aus dem Blut, eine erhöhte Insulinsensitivität und eine erhöhte Insulinausschüttung aus der Bauchspeicheldrüse .

Geschichte

Nach dem Ersten Weltkrieg suchte die deutsche Regierung nach Alternativen zu Chinin als Malariamittel. Chloroquin, ein synthetisches Analogon mit dem gleichen Wirkmechanismus, wurde 1934 von Hans Andersag und Mitarbeitern in den Bayer- Laboratorien entdeckt. Dieses wurde 1947 zur prophylaktischen Behandlung von Malaria in die klinische Praxis eingeführt. Die Forscher versuchten anschließend, strukturelle Analoga mit überlegenen Eigenschaften zu entdecken , und eines davon war Hydroxychloroquin.

Chemische Synthese

Die erste Synthese von Hydroxychloroquin wurde 1949 in einem Patent von Sterling Drug offenbart . Im letzten Schritt wurde 4,7-Dichlorchinolin mit einem primären Amin umgesetzt, das wiederum aus dem gezeigten Chlorketon hergestellt worden war :

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Gesellschaft und Kultur

Es wird häufig als Sulfatsalz verkauft, das als Hydroxychloroquinsulfat bekannt ist. In der Sulfatsalzform entsprechen 200 mg 155 mg der reinen Form.

Zu den Markennamen von Hydroxychloroquin gehören Plaquenil, Hydroquin, Axemal (in Indien), Dolquine, Quensyl und Quinoric.

COVID-19

In einer Infografik der Weltgesundheitsorganisation heißt es, dass Hydroxychloroquin die Krankheit oder den Tod durch COVID-19 nicht verhindert.

Chloroquin und Hydroxychloroquin sind Anti-Malaria- Medikamente, die auch gegen einige Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Chloroquin war zusammen mit Hydroxychloroquin eine frühe fehlgeschlagene experimentelle Behandlung von COVID-19 . Sie sind nicht wirksam, um eine Infektion zu verhindern.

Mehrere Länder verwendeten Chloroquin oder Hydroxychloroquin ursprünglich zur Behandlung von Personen, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden (Stand: März 2020), obwohl das Medikament nicht durch klinische Studien offiziell zugelassen wurde. Von April bis Juni 2020 gab es eine Notfallgenehmigung für ihre Verwendung in den Vereinigten Staaten und wurde off-label für eine potenzielle Behandlung der Krankheit verwendet. Am 24. April 2020 warnte die FDA unter Berufung auf das Risiko „schwerer Herzrhythmusstörungen“ davor, das Medikament gegen COVID-19 „außerhalb des Krankenhauses oder einer klinischen Studie“ zu verwenden.

Ihre Anwendung wurde als mögliche Behandlung einer COVID-19-Infektion zurückgezogen, als sie sich in der internationalen Solidarity-Studie und der UK RECOVERY-Studie als keinen Nutzen für Krankenhauspatienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung erwies . Am 15. Juni widerrief die FDA ihre Zulassung für den Notfall mit der Begründung, es sei „nicht mehr vernünftig zu glauben“, dass das Medikament gegen COVID-19 wirksam sei oder dass seine Vorteile „bekannte und potenzielle Risiken“ überwiegen. Im Herbst 2020 gaben die National Institutes of Health Behandlungsrichtlinien heraus, in denen von der Verwendung von Hydroxychloroquin bei COVID-19 abgesehen wurde, außer im Rahmen einer klinischen Studie .

Im Jahr 2021 war Hydroxychloroquin in Indien Teil der empfohlenen Behandlung für leichte Fälle.

Verweise

Externe Links

  • "Hydroxychloroquin" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.