Hydroxyethylstärke - Hydroxyethyl starch
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| Klinische Daten | |
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| Namen austauschen | Hespan, Voluven, Volulyte, Tetrahes, Hestar |
| Wege Verwaltung |
Intravenös |
| ATC-Code | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Beseitigung Halbwertszeit | 1,4 Std |
| Ausscheidung | Nieren |
| Kennungen | |
| CAS-Nummer | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.120.749 
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Molmasse | 130–200 kg / mol (typisch) |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
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| (überprüfen) | |
Hydroxyethylstärke ( HES / HAES ), die unter anderem unter dem Markennamen Voluven vertrieben wird , ist ein nichtionisches Stärkederivat , das als Volumenexpander in der intravenösen Therapie verwendet wird . Die Anwendung von HES bei kritisch kranken Patienten ist mit einem erhöhten Risiko für Tod und Nierenprobleme verbunden.
HES ist ein allgemeiner Begriff und kann nach durchschnittlichem Molekulargewicht, molarer Substitution, Konzentration, C2 / C6-Verhältnis und maximaler Tagesdosis unterteilt werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat im Juni 2013 den Prozess der Zustimmung zu reduzierten Indikationen eingeleitet, der im Oktober 2013 abgeschlossen wurde. Der Prozess des vollständigen Rückzugs in der EU sollte 2018 abgeschlossen sein.
Medizinische Anwendungen
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Eine intravenöse Lösung von Hydroxyethylstärke wird verwendet, um einen Schock nach einem schweren Blutverlust zu verhindern , der durch ein Trauma , eine Operation oder ein anderes Problem verursacht wird. Es scheint jedoch ein höheres Risiko für ein schlechtes Ergebnis im Vergleich zu anderen intravenösen Lösungen zu haben und kann das Todesrisiko erhöhen.
Nebenwirkungen
HES kann anaphylaktoide Reaktionen verursachen: Überempfindlichkeit, leichte grippeähnliche Symptome, langsame Herzfrequenz , schnelle Herzfrequenz , Atemwegskrämpfe und nicht kardiogenes Lungenödem . Es ist auch mit einer Abnahme des Hämatokrits und Störungen der Blutgerinnung verbunden . Ein Liter 6% ige Lösung (Hespan) reduziert den Faktor VIII- Spiegel um 50% und verlängert die aPTT und verringert auch den vWF. Ein Gerinnungseffekt der Hetastärke-Verabreichung ist eine direkte Bewegung in Fibringerinnsel und ein Verdünnungseffekt auf das Serum. Hetastärke kann zu einer Funktionsstörung der Blutplättchen führen, indem die Verfügbarkeit von Glykoprotein IIb-IIIa auf Blutplättchen verringert wird.
Es wurde gezeigt, dass HES-Derivate eine erhöhte Rate an akutem Nierenversagen und die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie aufweisen und das Langzeitüberleben verringern, wenn sie allein bei schwerer Sepsis im Vergleich zu Ringer-Laktatlösung angewendet werden. Die Wirkungen wurden auf HES 130 kDa / 0,42 bei Menschen mit schwerer Sepsis getestet; Die Analyse zeigte erhöhte Raten von Nierenversagen und erhöhte Mortalität im Vergleich zu LR. Es wurde empfohlen, diese Lösungen nicht routinemäßig bei Patienten mit septischem Schock zu verwenden, da HES-Lösungen mit mittlerem MW mit Schäden verbunden sein können.
Im Zeitraum 2010/11 wurde eine große Anzahl von Forschungsarbeiten, die einem einzelnen Autor zugeordnet waren, aus ethischen Gründen zurückgezogen. Dies kann sich auf die klinischen Richtlinien für HES-Präparate auswirken, die vor diesem Datum hergestellt wurden.
Kontraindikationen
Verschreibungsinformationen enthalten die folgenden Kontraindikationen:
- Dieses Produkt darf nicht bei Personen angewendet werden, die überempfindlich oder allergisch gegen Hydroxyethylstärke sind.
- Patienten mit Nierenversagen, die nicht mit einem niedrigen Blutvolumen zusammenhängen, und Dialysepatienten sollten dieses Produkt in hohen Dosen meiden, die zur Volumenexpansion verwendet werden.
- Die Verwendung von Hydroxyethylstärke mit normaler Kochsalzlösung bei der Herstellung ist bei Personen mit stark erhöhtem Natrium- oder Chloridspiegel im Blut kontraindiziert .
- Patienten mit intrakraniellen Blutungen sollten dieses Produkt nicht verwenden.
Am 25. November 2013 kündigte die USFDA nach einem öffentlichen Workshop zur Erörterung neuer Informationen zu den Risiken und Vorteilen der HES-Lösung die Hinzufügung einer Black-Box-Warnung zu den Verschreibungsinformationen an, die die folgenden Empfehlungen an Angehörige der Gesundheitsberufe enthält:
- Verwenden Sie keine HES-Lösungen bei kritisch kranken erwachsenen Patienten, einschließlich Patienten mit Sepsis.
- Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung.
- Stellen Sie die Anwendung von HES beim ersten Anzeichen einer Nierenverletzung ein.
- Die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie wurde bis zu 90 Tage nach der HES-Verabreichung gemeldet. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei allen Patienten mindestens 90 Tage lang.
- Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten, die sich einer Operation am offenen Herzen in Verbindung mit einem kardiopulmonalen Bypass aufgrund übermäßiger Blutungen unterziehen.
- Stellen Sie die Anwendung von HES beim ersten Anzeichen einer Koagulopathie ein.
- Verwenden Sie keine HES-Produkte bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung
- Überwachen Sie die Leberfunktion bei Patienten, die HES-Produkte erhalten.
Sicherheits-Bedenken
Hochmolekulares HES wurde mit Koagulopathie , Juckreiz sowie Nephrotoxizität , akutem Nierenversagen und Mortalität in Verbindung gebracht. Andererseits scheint niedermolekulares HES solche nachteiligen Wirkungen nicht zu zeigen. Einige schlagen jedoch vor, dass HES mit niedrigem Molekulargewicht erhebliche Sicherheitsbedenken aufwirft. Sie gehen davon aus, dass Studien, die zu dem Schluss kommen, aus einer Reihe von Gründen nicht zuverlässig sind, darunter „ungeeignete Vergleichspräparate, zu kurze Beobachtungszeiträume, niedrige kumulative Dosis und Patienten mit geringem Risiko“. (Hartog & Reinhart, 2009, S. 1340). Die jüngsten Ergebnisse der 6S-Studie scheinen diese Bedenken zu bestätigen (siehe unten).
Im Juni 2012 wurde im New England Journal of Medicine ein 6S-Artikel veröffentlicht, in dem Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Hydroxyethylstärke bei Sepsis geäußert wurden . Insbesondere zeigten die Autoren, dass die Wiederbelebung mit Hydroxyethylstärke (im Gegensatz zu Ringer-Acetat ) zu einem erhöhten Risiko für Tod oder Nierenversagen im Endstadium führte. Diese Studie verwendete Tetraspan (HES 130 / 0,42) des Pharmaunternehmens B.Braun, aber die Originalversion der Veröffentlichung enthielt die Produktspezifikation HES 130 / 0,4. Das Pharmaunternehmen Fresenius Kabi , das ein ähnliches Produkt herstellt, jedoch mit der Spezifikation HES 130 / 0.4 droht, rechtliche Schritte gegen den Autor Anders Perner einzuleiten, da die irreführende Verwendung seiner Produktspezifikation korrigiert werden soll. Die akademische Gemeinschaft hat Bedenken hinsichtlich dieser Art von Verhalten eines Unternehmens geäußert, obwohl Fresenius Kabi die Ergebnisse der Studie nicht bezweifelte.
In der CHEST-Studie wurde Hes130 / 0,40 mit Kochsalzlösung bei 7000 Patienten verglichen. Die Studie wurde bei Patienten durchgeführt, die weniger krank waren als in 6s; Der Anstieg der Mortalität war jedoch ähnlich wie bei 6s. Insgesamt hat sich auch die Dialyserate signifikant erhöht. Der Anstieg des Kreatinins bestätigte die pathophysiologische Begründung. Darüber hinaus benötigten die Patienten mehr Blutprodukte, hatten signifikant mehr Leberversagen und Juckreiz. Die Studie wurde im Oktober 2012 im NEJM veröffentlicht .
Infolgedessen hat die Europäische Regulierungsagentur (EMA) im November 2012 ein offizielles Verfahren zur Bewertung der Sicherheit aller HES-Produkte eingeleitet. Die FDA führte im September 2012 einen öffentlichen Workshop zu Sicherheitsbedenken von HES durch, der nach Ansicht der Mehrheit der Teilnehmer von den Aufsichtsbehörden behandelt werden sollte. Die Surviving Sepsis Campaign beschloss, HES von der Behandlung bei Sepsis-Patienten auszuschließen.
Am 14. Juni 2013 veröffentlichte PRAC, der Sicherheitsausschuss der Europäischen Regulierungsbehörde EMA, auf ihrer offiziellen Website die Empfehlung, die Genehmigung für das Inverkehrbringen aller HES-Produkte in Europa auszusetzen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist aufgrund der Ergebnisse von 3 Megatrials (VISEP, 6S, CHEST) negativ. Ein klinischer Nutzen konnte bei keiner Patientenpopulation nachgewiesen werden, und es gab zahlreiche Hinweise auf Schäden, insbesondere Nierenversagen aufgrund der Langzeitlagerung des Produkts in lebenswichtigen Organen, was seine potenziellen Indikationen stark einschränkte. Die FDA folgte am 24. Juni. MHRA hat die HES-Produkte am 27. Juni zurückgerufen, da die Risiken den potenziellen Nutzen überwiegen und sicherere und billigere Alternativen verfügbar sind.
Die EMA hielt am 18. Dezember 2017 ein Ad-hoc-Expertentreffen ab, um ihre weitere Prüfung des Problems zu unterstützen. Einige weitere längerfristige Daten wurden veröffentlicht, obwohl einige Studien noch nicht abgeschlossen waren. Am 12. Januar 2018 empfahl das PRAC (Pharamocovigilance Risk Assessment Committee) der Europäischen Medizinagentur, die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Hydroxyethylstärke enthaltenden Arzneimitteln zu widerrufen. Ein Problem bestand darin, dass eine gewisse Verwendung außerhalb der eingeschränkten Lizenz zu liegen schien, möglicherweise in Bereichen der Praxis, in denen Anzeichen für einen Schaden vorlagen. Dies kann ein globales Problem sein, da es Hinweise darauf gibt, dass der Einsatz in Bereichen wie der postpartalen Blutung außerhalb der WHO-Richtlinien fortgesetzt wurde. Die Empfehlung wurde am 26. Januar 2018 von der Koordinierungsgruppe für gegenseitige Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) angenommen. Im April 2018 forderte die Europäische Kommission den PRAC und die CMDh auf, einen möglichen ungedeckten medizinischen Bedarf, der sich aus einem Problem ergeben könnte, weiter zu prüfen Aussetzung sowie die Durchführbarkeit und wahrscheinliche Wirksamkeit zusätzlicher Maßnahmen zur Risikominimierung. Nach Prüfung dieser spezifischen Aspekte bestätigte der PRAC im Mai 2018 seine vorherige Empfehlung zur Aussetzung und sandte eine überarbeitete Empfehlung an die CMDh. Das CMDh kam zu dem Schluss, dass HES-Infusionslösungen auf dem Markt bleiben sollten, sofern eine Kombination zusätzlicher Maßnahmen zum Schutz der Patienten umgesetzt wird. Die Europäische Kommission hat am 17. Juli 2018 eine EU-weit rechtsverbindliche Entscheidung getroffen.
Pharmakokinetik
Verschiedene Arten von Hydroxyethylstärken werden typischerweise durch ihr durchschnittliches Molekulargewicht beschrieben, typischerweise um 130 bis 200 kDa (unter Berücksichtigung, dass in jeder gegebenen Lösung eine Reihe von Molekülen unterschiedlicher Größe vorhanden sein wird); und ihr Grad an molarer Substitution (welcher Anteil der Glucoseeinheiten auf dem Stärkemolekül wurde mit Hydroxyethyleinheiten modifiziert), typischerweise um 0,35 bis 0,5. Eine Lösung von Hydroxyethylstärke kann ferner durch ihre Konzentration in% (dh Gramm pro 100 ml) beschrieben werden. So wird beispielsweise eine im Handel erhältliche Hydroxyethylstärke (Voluven) als 6% HES 130 / 0,4 beschrieben.
Die Eliminierung hängt vom molaren Substitutionsgrad ab. Moleküle, die kleiner als die Nierenschwelle (60–70 kDa) sind, werden leicht im Urin ausgeschieden, während ein kleiner Teil der größeren durch Plasma-α- Amylase metabolisiert wird, bevor diese Abbauprodukte renal ausgeschieden werden. HES wird jedoch nur teilweise abgebaut und ausgeschieden, während für eine große Menge der Metabolismus unklar bleibt. Ungefähr ein Drittel bis zwei Drittel des verabreichten HES können nicht durch eine 24-Stunden-Urinausscheidung erklärt werden. In einer Studie betrug die kumulative Ausscheidung über 72 Stunden 50% der verabreichten Dosis. HES ist 4 Monate nach der Infusion im Plasma und bis zu 54 Monate nach der HES-Infusion im Hautgewebe nachweisbar geblieben. Verabreichtes HES reichert sich in großen Mengen in verschiedenen Geweben an, wo es über mehrere Jahre bestehen bleiben kann. Daher sollte HES nicht länger als 24 Stunden verabreicht werden.