Immunthrombozytopenische Purpura - Immune thrombocytopenic purpura

Immunthrombozytopenische Purpura
Andere Namen Idiopathische thrombozytopenische Purpura, idiopathische Immunthrombozytopenie, primäre Immunthrombozytopenie, idiopathische thrombozytopenische Purpura, primäre immunthrombozytopenische Purpura, autoimmune thrombozytopenische Purpura
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Petechien oder kleine blaue Flecken können bei ITP auftreten
Spezialität Hämatologie , Allgemeinchirurgie

Immunthrombozytopenische Purpura ( ITP ), auch bekannt als idiopathische thrombozytopenische Purpura oder Immunthrombozytopenie , ist eine Art von thrombozytopenischer Purpura, die als isolierte niedrige Thrombozytenzahl mit normalem Knochenmark ohne andere Ursachen für niedrige Thrombozyten definiert ist. Es verursacht einen charakteristischen roten oder violetten, blutergussartigen Ausschlag und eine erhöhte Blutungsneigung. Zwei verschiedene klinische Syndrome manifestieren sich als akuter Zustand bei Kindern und als chronischer Zustand bei Erwachsenen. Die akute Form folgt oft einer Infektion und heilt innerhalb von zwei Monaten spontan ab. Chronische Immunthrombozytopenie dauert länger als sechs Monate an, wobei eine spezifische Ursache unbekannt ist.

ITP ist eine Autoimmunerkrankung mit Antikörpern detektierbar gegen mehrere Plättchenoberflächenstrukturen .

ITP wird diagnostiziert, indem eine niedrige Thrombozytenzahl in einem vollständigen Blutbild (ein üblicher Bluttest) festgestellt wird . Da die Diagnose jedoch vom Ausschluss anderer Ursachen einer niedrigen Thrombozytenzahl abhängt , können in einigen Fällen zusätzliche Untersuchungen (wie eine Knochenmarkbiopsie ) erforderlich sein.

In leichten Fällen kann nur eine sorgfältige Beobachtung erforderlich sein, aber sehr niedrige Zahlen oder signifikante Blutungen können eine Behandlung mit Kortikosteroiden , intravenösen Immunglobulinen , Anti-D-Immunglobulinen oder immunsuppressiven Medikamenten veranlassen . Eine refraktäre ITP (die nicht auf eine konventionelle Behandlung anspricht oder nach Splenektomie ständig rezidiviert ) erfordert eine Behandlung, um das Risiko klinisch signifikanter Blutungen zu verringern. Thrombozytentransfusionen können in schweren Fällen mit sehr niedriger Thrombozytenzahl bei blutenden Personen eingesetzt werden. Manchmal kann der Körper dies durch die Bildung ungewöhnlich großer Blutplättchen kompensieren.

Anzeichen und Symptome

Zu den Anzeichen gehören die spontane Bildung von Blutergüssen (Purpura) und Petechien (kleine Blutergüsse), insbesondere an den Extremitäten , Blutungen aus den Nasenlöchern und/oder dem Zahnfleisch und Menorrhagie (übermäßige Menstruationsblutungen ), die alle auftreten können, wenn die Thrombozytenzahl darunter liegt 20.000 pro μl. Eine sehr geringe Anzahl (<10.000 pro µl) kann zur spontanen Bildung von Hämatomen (Blutmassen) im Mund oder auf anderen Schleimhäuten führen . Die Blutungszeit durch kleinere Schnittwunden oder Abschürfungen ist normalerweise verlängert.

Zu den schwerwiegenden und möglicherweise tödlichen Komplikationen aufgrund extrem niedriger Zahlen (<5.000 pro μl) gehören Subarachnoidalblutungen oder intrazerebrale Blutungen (Blutungen im Schädel oder Gehirn ), Blutungen im unteren Magen-Darm-Trakt oder andere innere Blutungen. Ein ITP-Patient mit einer extrem niedrigen Zahl ist anfällig für innere Blutungen, die durch ein stumpfes Bauchtrauma verursacht werden , wie es bei einem Autounfall auftreten kann . Diese Komplikationen sind nicht wahrscheinlich, wenn die Thrombozytenzahl über 20.000 pro µl liegt.

Pathogenese

In etwa 60 Prozent der Fälle können Antikörper gegen Blutplättchen nachgewiesen werden. Am häufigsten sind diese Antikörper gegen die Blutplättchenmembran- Glykoproteine IIb-IIIa oder Ib-IX und vom Typ Immunglobulin G (IgG). Das Harrington-Hollingsworth Experiment gegründet , um die Immun Pathogenese von ITP.

Die Beschichtung von Blutplättchen mit IgG macht sie anfällig für Opsonisierung und Phagozytose von Milz- Makrophagen sowie durch Kupffer - Zellen in der Leber . Es wird auch angenommen, dass die IgG-Autoantikörper Megakaryozyten , die Vorläuferzellen von Blutplättchen, schädigen , obwohl angenommen wird, dass dies nur geringfügig zur Abnahme der Blutplättchenzahl beiträgt. Neue Forschung zeigt nun , dass eine beeinträchtigte Produktion des Glykoprotein - Hormon Thrombopoietin , die das Stimulans für Thrombozytenproduktion ist, kann in zirkulierenden Blutplättchen ein entscheidender Faktor für die Reduzierung sein. Diese Beobachtung hat zur Entwicklung einer Klasse von ITP-gerichteten Medikamenten geführt, die als Thrombopoietin- Rezeptor- Agonisten bezeichnet werden .

Der Stimulus für die Produktion von Autoantikörpern bei ITP ist wahrscheinlich eine abnormale T-Zell- Aktivität. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese T-Zellen durch Medikamente beeinflusst werden können, die auf B-Zellen abzielen , wie zum Beispiel Rituximab .

Diagnose

Blutausstrich mit riesigen Blutplättchen - Pfeilen - bei einer Person mit ITP (Giemsa-Färbung)

Die Diagnose von ITP ist ein Ausschlussverfahren. Zunächst muss festgestellt werden, dass keine anderen Blutanomalien als eine niedrige Thrombozytenzahl und keine anderen körperlichen Anzeichen als Blutungen vorliegen. Dann sollten sekundäre Ursachen (5–10 Prozent der ITP-Verdachtsfälle) ausgeschlossen werden. Solche sekundären Ursachen umfassen Leukämie , Medikamente (z. B. Chinin , Heparin ), Lupus erythematodes , Zirrhose , HIV , Hepatitis C, angeborene Ursachen, Antiphospholipid-Syndrom , von Willebrand-Faktor- Mangel, Onyalai und andere. Alle Patienten mit vermuteter ITP sollten auf HIV und Hepatitis-C-Virus getestet werden, da die Thrombozytenzahl durch Behandlung der Grunderkrankung korrigiert werden kann. In etwa 2,7 bis 5 Prozent der Fälle bestehen autoimmunhämolytische Anämie und ITP gleichzeitig, ein Zustand, der als Evans-Syndrom bezeichnet wird .

Trotz der Zerstörung von Blutplättchen durch Milzmakrophagen ist die Milz normalerweise nicht vergrößert. Tatsächlich sollte eine vergrößerte Milz zu einer Suche nach anderen möglichen Ursachen für die Thrombozytopenie führen. Die Blutungszeit ist bei ITP-Patienten normalerweise verlängert. Von der Verwendung der Blutungszeit bei der Diagnose wird jedoch durch die Praxisrichtlinien der American Society of Hematology abgeraten, und eine normale Blutungszeit schließt eine Thrombozytenfunktionsstörung nicht aus.

Eine Knochenmarkuntersuchung kann bei Patienten über 60 Jahren und bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen, oder bei Zweifeln an der Diagnose durchgeführt werden. Bei der Untersuchung des Knochenmarks kann eine Zunahme der Produktion von Megakaryozyten beobachtet werden, die bei der Diagnose einer ITP helfen kann. Eine Analyse auf Anti-Thrombozyten-Antikörper ist eine Frage der Präferenz des Klinikers, da Uneinigkeit darüber besteht, ob die 80-prozentige Spezifität dieses Tests ausreicht, um klinisch nützlich zu sein.

Behandlung

Mit seltenen Ausnahmen ist eine Behandlung aufgrund der Thrombozytenzahl in der Regel nicht erforderlich. Viele ältere Empfehlungen schlugen einen bestimmten Schwellenwert für die Thrombozytenzahl (normalerweise irgendwo unter 20,0/µl) als Indikation für einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung vor. Aktuelle Leitlinien empfehlen eine Behandlung nur bei signifikanten Blutungen. Die Behandlungsempfehlungen unterscheiden sich manchmal für erwachsene und pädiatrische ITP.

Steroide

Die anfängliche Behandlung besteht normalerweise in der Verabreichung von Kortikosteroiden , einer Gruppe von Medikamenten, die das Immunsystem unterdrücken. Die Dosis und Art der Anwendung richtet sich nach der Thrombozytenzahl und ob eine aktive Blutung vorliegt: In dringenden Fällen können Infusionen von Dexamethason oder Methylprednisolon verwendet werden, während orale Prednison oder Prednisolon in weniger schweren Fällen ausreichen können. Sobald sich die Thrombozytenzahl verbessert hat, wird die Steroiddosis schrittweise reduziert, während die Möglichkeit eines Rückfalls überwacht wird. 60–90 Prozent erleiden einen Rückfall während der Dosisreduktion oder des Absetzens. Langzeitsteroide werden wegen möglicher Nebenwirkungen , die Osteoporose , Diabetes und Katarakte umfassen , nach Möglichkeit vermieden .

Anti-D

Eine andere Möglichkeit, die für Rh-positive Patienten mit funktioneller Milz geeignet ist, ist die intravenöse Verabreichung von Rho(D)-Immunglobulin [Human; Anti-D]. Der Wirkmechanismus von Anti-D ist nicht vollständig verstanden. Nach der Verabreichung sättigen Anti-D-beschichtete Erythrozytenkomplexe jedoch Fcγ-Rezeptorstellen auf Makrophagen , was zu einer bevorzugten Zerstörung von Erythrozyten (RBCs) führt , wodurch Antikörper-beschichtete Blutplättchen geschont werden . Es gibt zwei Anti-D-Produkte zur Anwendung bei Patienten mit ITP: WinRho SDF und Rhophylac. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen (15%), Übelkeit/Erbrechen (12%), Schüttelfrost (<2%) und Fieber (1%).

Steroid-sparende Wirkstoffe

Aufgrund ihrer Wirksamkeit werden zunehmend Immunsuppressiva wie Mycophenolatmofetil und Azathioprin eingesetzt . Bei chronischen refraktären Fällen, in denen Immunpathogenese bestätigt wurden, der Off-Label - Gebrauch des Vinca - Alkaloid und Chemotherapie Mittel Vincristin kann versucht werden. Vincristin hat jedoch erhebliche Nebenwirkungen und seine Anwendung bei der Behandlung von ITP muss mit Vorsicht angegangen werden, insbesondere bei Kindern.

Intravenöses Immunglobulin

In einigen Fällen kann intravenöses Immunglobulin (IVIg) infundiert werden, um die Rate zu verringern, mit der Makrophagen Antikörper- markierte Blutplättchen verbrauchen . Obwohl es manchmal wirksam ist, ist es jedoch kostspielig und führt zu einer Verbesserung, die im Allgemeinen weniger als einen Monat anhält. Bei einem ITP-Patienten, der bereits für eine Operation vorgesehen ist und eine gefährlich niedrige Thrombozytenzahl aufweist und auf andere Behandlungen schlecht anspricht, kann IVIg jedoch die Thrombozytenzahl schnell erhöhen und auch dazu beitragen, das Risiko schwerer Blutungen durch vorübergehende Erhöhung zu verringern Blutplättchen zählt.

Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten

Thrombopoietin- Rezeptor-Agonisten sind Arzneimittel, die die Blutplättchenproduktion im Knochenmark stimulieren. Darin unterscheiden sie sich von den zuvor diskutierten Wirkstoffen, die versuchen, die Thrombozytenzerstörung einzuschränken. Derzeit sind zwei solcher Produkte erhältlich:

  • Romiplostim (Handelsname Nplate) ist ein die Thrombopoese stimulierendes Fc-Peptid-Fusionsprotein (Peptibody), das durch subkutane Injektion verabreicht wird . Im Jahr 2003 wurde Romiplostim nach US-amerikanischem Recht als Orphan Drug ausgewiesen. Klinische Studien haben gezeigt, dass Romiplostim bei der Behandlung chronischer ITP wirksam ist, insbesondere bei rezidivierten Patienten nach einer Splenektomie. Romiplostim wurde am 22. August 2008 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Langzeitbehandlung der chronischen ITP bei Erwachsenen zugelassen.
  • Eltrombopag (Handelsname Promacta in den USA, Revolade in der EU) ist ein oral verabreichtes Mittel mit einer ähnlichen Wirkung wie Romiplostim. Es wurde auch gezeigt, dass es die Thrombozytenzahl erhöht und die Blutung in einer dosisabhängigen Weise verringert. Promacta wurde von GlaxoSmithKline entwickelt und von der FDA auch als Orphan Drug bezeichnet. Promacta wurde am 20. November 2008 von der FDA zugelassen.

Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten zeigten bisher den größten Erfolg bei der Behandlung von Patienten mit refraktärer ITP.

Nebenwirkungen von Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten sind Kopfschmerzen, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Schwindel, Übelkeit oder Erbrechen und ein erhöhtes Risiko für Blutgerinnsel.

Operation

Eine Splenektomie (Entfernung der Milz ) kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die entweder auf eine Steroidbehandlung nicht ansprechen, häufige Rückfälle haben oder die Steroide nach einigen Monaten nicht ausschleichen können. Blutplättchen, die durch Antikörper gebunden wurden, werden von Makrophagen in der Milz (die Fc-Rezeptoren aufweisen ) aufgenommen, und so verringert die Entfernung der Milz die Zerstörung der Blutplättchen. Das Verfahren ist in ITP-Fällen potenziell riskant, da die Wahrscheinlichkeit einer signifikanten Blutung während der Operation erhöht ist. Eine dauerhafte Remission nach Splenektomie wird in 60 - 80 Prozent der ITP-Fälle erreicht. Obwohl Konsens über die kurzfristige Wirksamkeit der Splenektomie besteht, sind die Ergebnisse zur langfristigen Wirksamkeit und zu Nebenwirkungen umstritten. Nach Splenektomie traten 11,6 – 75 Prozent der ITP-Fälle ein Rezidiv auf, und 8,7 – 40 Prozent der ITP-Fälle reagierten nicht auf die Splenektomie. Die Verwendung der Splenektomie zur Behandlung von ITP hat seit der Entwicklung der Steroidtherapie und anderer pharmazeutischer Mittel abgenommen.

Thrombozytentransfusion

Eine alleinige Thrombozytentransfusion wird normalerweise außer in Notfällen nicht empfohlen und führt normalerweise nicht zu einer langfristigen Erhöhung der Thrombozytenzahl. Dies liegt daran, dass der zugrunde liegende Autoimmunmechanismus, der die Blutplättchen des Patienten zerstört, auch die Blutplättchen des Spenders zerstört, und daher werden Blutplättchentransfusionen nicht als langfristige Behandlungsoption angesehen.

H. pylori- Eradikation

Bei Erwachsenen, insbesondere in Gebieten mit einer hohen Prävalenz von Helicobacter pylori (das normalerweise die Magenwand besiedelt und mit Magengeschwüren in Verbindung gebracht wurde ), hat die Erkennung und Behandlung dieser Infektion bei einem Drittel der Patienten zu einer Verbesserung der Thrombozytenzahl geführt. In einem fünften normalisierte sich die Thrombozytenzahl vollständig; diese Ansprechrate ist ähnlich wie bei der Behandlung mit Rituximab, das teurer und weniger sicher ist. Bei Kindern wird dieser Ansatz nicht durch Evidenz gestützt, außer in Gebieten mit hoher Prävalenz. Harnstoff - Atemtests und Stuhl - Antigen - Test eine bessere Leistung als die Serologie Tests -Basis; außerdem kann die Serologie nach der Behandlung mit IVIG falsch positiv sein.

Andere Agenten

Prognose

Es kommt selten vor, dass Menschen mit ITP schwere Blutungen zeigen (nur 5 % der Betroffenen). Innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose werden jedoch 15% der betroffenen Personen mit Blutungskomplikationen ins Krankenhaus eingeliefert.

Epidemiologie

Bei den meisten gesunden Personen wird eine normale Thrombozytenzahl im Bereich von 150.000–450.000 pro Mikroliter (μl) Blut angenommen. Daher kann man unterhalb dieses Bereichs als thrombozytopenisch angesehen werden, obwohl die Schwelle für die Diagnose einer ITP nicht an eine bestimmte Zahl gebunden ist.

Die Inzidenz von ITP wird auf 50–100 neue Fälle pro Million pro Jahr geschätzt, wobei die Hälfte dieser Zahl auf Kinder entfällt. Mindestens 70 Prozent der Fälle im Kindesalter werden innerhalb von sechs Monaten auch ohne Behandlung in Remission enden. Darüber hinaus wird ein Drittel der verbleibenden chronischen Fälle während der Nachbeobachtung in der Regel zurückgehen, und ein weiteres Drittel wird nur mit einer leichten Thrombozytopenie (definiert als Thrombozytenzahl über 50.000) enden. Es wurde eine Reihe von immunbezogenen Genen und Polymorphismen identifiziert, die die Prädisposition für ITP beeinflussen, wobei das FCGR3a-V158-Allel und KIRDS2/DL2 die Anfälligkeit erhöhen und KIR2DS5 sich als schützend erwiesen hat.

Die ITP ist bei Erwachsenen in der Regel chronisch und die Wahrscheinlichkeit einer dauerhaften Remission beträgt 20–40 Prozent. Das Verhältnis von Männern zu Frauen in der Erwachsenengruppe variiert in den meisten Altersgruppen von 1:1,2 bis 1,7 (die Fälle im Kindesalter sind für beide Geschlechter ungefähr gleich) und das Durchschnittsalter der Erwachsenen bei der Diagnose beträgt 56–60. Das Verhältnis zwischen männlichen und weiblichen erwachsenen Fällen nimmt mit dem Alter tendenziell zu. In den Vereinigten Staaten wird angenommen, dass die erwachsene chronische Bevölkerung etwa 60.000 beträgt – wobei Frauen etwa 2 zu 1 den Männern überlegen sind, was dazu geführt hat, dass ITP als seltene Krankheit bezeichnet wird .

Die Sterblichkeitsrate aufgrund chronischer ITP variiert, ist jedoch in jeder Altersgruppe im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung tendenziell höher. In einer in Großbritannien durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass ITP im Vergleich zu geschlechts- und altersangepassten Probanden ohne ITP eine etwa 60 Prozent höhere Sterblichkeitsrate verursacht. Dieses erhöhte Sterberisiko bei ITP konzentriert sich hauptsächlich auf das mittlere Alter und ältere Menschen . 96 Prozent der gemeldeten Todesfälle im Zusammenhang mit ITP waren Personen, die 45 Jahre oder älter waren. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Überlebensrate zwischen Männern und Frauen festgestellt.

Schwangerschaft

Anti-Thrombozyten-Autoantikörper bei einer schwangeren Frau mit ITP greifen die eigenen Thrombozyten der Patientin an, passieren auch die Plazenta und reagieren auf die fetalen Thrombozyten. Daher ist ITP eine wesentliche Ursache der fetalen und neonatalen Immunthrombozytopenie. Ungefähr 10 % der von ITP betroffenen Neugeborenen haben eine Thrombozytenzahl < 50.000/ul und 1 bis 2 % haben ein Risiko für intrazerebrale Blutungen, das mit Säuglingen mit neonataler alloimmuner Thrombozytopenie (NAIT) vergleichbar ist.

Kein Labortest kann zuverlässig vorhersagen, ob eine neonatale Thrombozytopenie auftritt. Das Risiko einer neonatalen Thrombozytopenie ist erhöht bei:

  • Mütter mit einer Splenektomie in der Vorgeschichte wegen ITP
  • Mütter, bei denen ein früheres Kind mit ITP . erkrankt war
  • Thrombozytenzahl während der Schwangerschaft (mütterlicherseits) weniger als 100.000/uL

Es wird empfohlen, dass schwangere Frauen mit Thrombozytopenie oder einer früheren ITP-Diagnose auf Antikörper gegen Thrombozyten im Serum getestet werden. Eine Frau mit symptomatischer Thrombozytopenie und einem identifizierbaren antithrombozytären Antikörper sollte mit einer Therapie ihrer ITP begonnen werden, die Steroide oder IVIG umfassen kann. Eine fetale Blutanalyse zur Bestimmung der Thrombozytenzahl wird im Allgemeinen nicht durchgeführt, da die ITP-induzierte Thrombozytopenie beim Fötus im Allgemeinen weniger schwerwiegend ist als die NAIT. Bei Neugeborenen können je nach Grad der Thrombozytopenie Thrombozytentransfusionen durchgeführt werden. Es wird empfohlen, Neugeborene in den ersten Tagen nach der Geburt mit seriellen Thrombozytenzahlen zu überwachen.

Geschichte

Nach ersten Berichten des portugiesischen Arztes Amato Lusitano 1556 und Lazarus de la Rivière (Arzt des Königs von Frankreich) 1658 war es der deutsche Arzt und Dichter Paul Gottlieb Werlhof, der 1735 den vollständigsten Erstbericht über die Purpura von ITP. Thrombozyten waren zu diesem Zeitpunkt unbekannt. Der Name "Morbus Werlhof" wurde häufiger verwendet, bevor der heutige beschreibende Name populärer wurde. Thrombozyten wurden im frühen 19. Jahrhundert beschrieben, und in den 1880er Jahren brachten mehrere Forscher die Purpura mit Anomalien in der Thrombozytenzahl in Verbindung. Der erste Bericht über eine erfolgreiche Therapie der ITP stammt aus dem Jahr 1916, als ein junger polnischer Medizinstudent, Paul Kaznelson , die Reaktion einer Patientin auf eine Splenektomie beschrieb . Die Splenektomie blieb bis zur Einführung der Steroidtherapie in den 1950er Jahren ein Mittel der ersten Wahl .

Verweise

Externe Links

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