Immunsuppressivum - Immunosuppressive drug

Immunsuppressiva , auch bekannt als Immunsuppressiva , Immunsuppressiva und Antiabstoßungsmedikamente , sind Medikamente , die die Aktivität des Immunsystems hemmen oder verhindern .

Einstufung

Immunsuppressiva lassen sich in fünf Gruppen einteilen:

Glukokortikoide

In pharmakologischen (supraphysiologischen) Dosen werden Glukokortikoide wie Prednison , Dexamethason und Hydrocortison verwendet, um verschiedene allergische , entzündliche und Autoimmunerkrankungen zu unterdrücken . Sie werden auch als posttransplantäre Immunsuppressiva verabreicht, um die akute Transplantatabstoßung und die Graft-versus-Host- Reaktion zu verhindern . Dennoch verhindern sie eine Infektion nicht und hemmen auch spätere Reparaturprozesse .

Immunsuppressiver Mechanismus

Glukokortikoide unterdrücken die zellvermittelte Immunität . Sie wirken, indem sie Gene hemmen, die für die Zytokine Interleukin 1 (IL-1), IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 und TNF-alpha kodieren, die wichtigsten davon ist IL-2. Eine geringere Zytokinproduktion reduziert die T-Zell- Proliferation.

Glukokortikoide unterdrücken auch die humorale Immunität , was dazu führt, dass B-Zellen kleinere Mengen an IL-2- und IL-2-Rezeptoren exprimieren . Dies verringert sowohl die B-Zell-Klon-Expansion als auch die Antikörper- Synthese.

Entzündungshemmende Wirkung

Glukokortikoide beeinflussen alle Arten von Entzündungsereignissen, unabhängig von ihrer Ursache. Sie induzieren die Lipocortin-1 (Annexin-1)-Synthese, die dann an Zellmembranen bindet und verhindert, dass die Phospholipase A2 mit ihrem Substrat Arachidonsäure in Kontakt kommt . Dies führt zu einer verminderten Eicosanoid- Produktion. Die Cyclooxygenase (sowohl COX-1 als auch COX-2) wird ebenfalls unterdrückt, was die Wirkung verstärkt.

Glukokortikoide stimulieren auch das Entweichen von Lipocortin-1 in den extrazellulären Raum, wo es an die Leukozytenmembranrezeptoren bindet und verschiedene Entzündungsereignisse hemmt: epitheliale Adhäsion , Auswanderung , Chemotaxis , Phagozytose , Respiratory Burst und die Freisetzung verschiedener Entzündungsmediatoren (lysosomaler Enzyme, Zytokine, Gewebeplasminogenaktivator , Chemokine usw.) aus Neutrophilen , Makrophagen und Mastozyten .

Zytostatika

Zytostatika hemmen die Zellteilung . In der Immuntherapie werden sie in geringeren Dosen eingesetzt als bei der Behandlung bösartiger Erkrankungen. Sie beeinflussen die Proliferation sowohl von T-Zellen als auch von B-Zellen. Aufgrund ihrer höchsten Wirksamkeit werden Purinanaloga am häufigsten verabreicht.

Alkylierungsmittel

Die in der Immuntherapie verwendeten Alkylierungsmittel sind Stickstoffsenf ( Cyclophosphamid ), Nitrosoharnstoffe , Platinverbindungen und andere. Cyclophosphamid (Baxter's Cytoxan) ist wahrscheinlich die stärkste immunsuppressive Verbindung. In kleinen Dosen ist es sehr wirksam bei der Therapie von systemischem Lupus erythematodes , autoimmunhämolytischen Anämien , Granulomatose mit Polyangiitis und anderen Immunerkrankungen. Hohe Dosen verursachen Panzytopenie und hämorrhagische Zystitis .

Antimetaboliten

Antimetaboliten stören die Synthese von Nukleinsäuren. Diese schließen ein:

Methotrexat

Methotrexat ist ein Folsäureanalogon . Es bindet Dihydrofolat-Reduktase und verhindert die Synthese von Tetrahydrofolat . Es wird bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen (zum Beispiel rheumatoider Arthritis oder Morbus Behcet) und bei Transplantationen eingesetzt.

Azathioprin und Mercaptopurin

Azathioprin (Prometheus' Imuran) ist die wichtigste immunsuppressive zytotoxische Substanz. Es wird häufig zur Kontrolle von Transplantatabstoßungsreaktionen verwendet. Es wird nicht enzymatisch zu Mercaptopurin gespalten , das als Purinanalogon und Inhibitor der DNA-Synthese wirkt. Mercaptopurin selbst kann auch direkt verabreicht werden.

Durch die Verhinderung der klonalen Expansion von Lymphozyten in der Induktionsphase der Immunantwort beeinflusst es sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunität . Es ist auch wirksam bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen.

Zytotoxische Antibiotika

Unter diesen ist Dactinomycin das wichtigste. Es wird bei Nierentransplantationen verwendet . Andere zytotoxische Antibiotika sind Anthrazykline , Mitomycin C , Bleomycin , Mithramycin .

Antikörper

Antikörper werden manchmal als schnelle und wirksame immunsuppressive Therapie zur Vorbeugung akuter Abstoßungsreaktionen sowie als gezielte Behandlung von lymphoproliferativen oder Autoimmunerkrankungen (zB anti- CD20 monoklonalen) eingesetzt.

Polyklonale Antikörper

Heterologe polyklonale Antikörper werden aus dem Serum von Tieren (zB Kaninchen , Pferd ) gewonnen und mit den Thymozyten oder Lymphozyten des Patienten injiziert . Es werden die Antilymphozyten- ( ALG ) und Antithymozyten- Antigene ( ATG ) verwendet. Sie sind Teil der steroidresistenten akuten Abstoßungsreaktion und der Behandlung der schweren aplastischen Anämie . Sie werden jedoch hauptsächlich anderen Immunsuppressiva zugesetzt, um deren Dosierung und Toxizität zu verringern. Sie ermöglichen auch den Übergang zur Cyclosporin-Therapie.

Polyklonale Antikörper hemmen T-Lymphozyten und verursachen deren Lyse , die sowohl eine Komplement- vermittelte Zytolyse als auch eine zellvermittelte Opsonisierung ist, gefolgt von einer Entfernung von retikuloendothelialen Zellen aus dem Kreislauf in Milz und Leber . Auf diese Weise hemmen polyklonale Antikörper zellvermittelte Immunreaktionen, einschließlich Transplantatabstoßung, verzögerte Überempfindlichkeit (dh Tuberkulin- Hautreaktion) und die Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), beeinflussen jedoch die Thymus- abhängige Antikörperproduktion.

Seit März 2005 sind zwei Präparate auf dem Markt erhältlich: Atgam , das aus Pferdeserum gewonnen wird, und Thymoglobulin , das aus Kaninchenserum gewonnen wird. Polyklonale Antikörper betreffen alle Lymphozyten und verursachen eine allgemeine Immunsuppression, die möglicherweise zu lymphoproliferativen Erkrankungen nach der Transplantation (PTLD) oder schweren Infektionen, insbesondere durch das Cytomegalievirus, führt . Um diese Risiken zu reduzieren, erfolgt die Behandlung in einem Krankenhaus, in dem eine ausreichende Isolierung gegen Infektionen vorhanden ist. Sie werden in der Regel fünf Tage lang in der entsprechenden Menge intravenös verabreicht. Die Patienten bleiben bis zu drei Wochen im Krankenhaus, um dem Immunsystem Zeit zu geben, sich bis zu einem Punkt zu erholen, an dem keine Gefahr einer Serumkrankheit mehr besteht .

Aufgrund einer hohen Immunogenität polyklonaler Antikörper reagieren fast alle Patienten akut auf die Behandlung. Sie ist durch Fieber , Rigorepisoden und sogar Anaphylaxie gekennzeichnet . Später während der Behandlung entwickeln einige Patienten Serumkrankheit oder Immunkomplexglomerulonephritis . Die Serumkrankheit tritt sieben bis vierzehn Tage nach Therapiebeginn auf. Der Patient leidet an Fieber, Gelenkschmerzen und Erythem , die mit Steroiden und Analgetika gelindert werden können . Urtikaria (Nesselsucht) kann ebenfalls vorhanden sein. Es ist möglich, ihre Toxizität durch Verwendung hochgereinigter Serumfraktionen und intravenöser Verabreichung in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, beispielsweise Calcineurin-Inhibitoren , Zytostatika und Kortikosteroiden, zu verringern . Die häufigste Kombination ist die gleichzeitige Anwendung von Antikörpern und Ciclosporin, um zu verhindern, dass Patienten allmählich eine starke Immunantwort auf diese Medikamente entwickeln, wodurch ihre Wirksamkeit verringert oder aufgehoben wird.

Monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper richten sich gegen genau definierte Antigene. Daher verursachen sie weniger Nebenwirkungen. Besonders bedeutsam sind die IL-2-Rezeptor- (CD25-) und CD3-gerichteten Antikörper. Sie werden verwendet, um die Abstoßung von transplantierten Organen zu verhindern, aber auch, um Veränderungen in den Lymphozyten-Subpopulationen zu verfolgen. Es ist vernünftig, in Zukunft mit ähnlichen neuen Medikamenten zu rechnen.

T-Zell-Rezeptor-gerichtete Antikörper

Muromonab-CD3 ist ein monoklonaler Anti-CD3-Antikörper der Maus vom Typ IgG2a, der zuvor verwendet wurde, um die T-Zell- Aktivierung und -Proliferation zu verhindern, indem er den T-Zell-Rezeptorkomplex bindet, der auf allen differenzierten T-Zellen vorhanden ist. Als solches war es eine der ersten potenten immunsuppressiven Substanzen und wurde verabreicht, um die steroid- und/oder polyklonalen Antikörper-resistenten akuten Abstoßungsepisoden zu kontrollieren. Da es spezifischer wirkt als polyklonale Antikörper, wurde es auch prophylaktisch bei Transplantationen eingesetzt. Muromonab-CD3 wird jedoch nicht mehr produziert und dieser monoklonale Maus-Antikörper wurde in der Klinik durch chimäre, humanisierte oder humane monoklonale Antikörper ersetzt.

Der Wirkmechanismus von Muromonab ist nur teilweise verstanden. Es ist bekannt, dass das Molekül den TCR/CD3-Rezeptorkomplex bindet. Bei den ersten Verabreichungen aktiviert diese Bindung unspezifisch T-Zellen, was 30 bis 60 Minuten später zu einem schweren Syndrom führt. Sie ist gekennzeichnet durch Fieber, Myalgie , Kopfschmerzen und Arthralgie . Manchmal entwickelt es sich in einer lebensbedrohlichen Reaktion des Herz-Kreislauf-Systems und des zentralen Nervensystems, die eine langwierige Therapie erfordert. Nach diesem Zeitraum blockiert CD3 die TCR-Antigen-Bindung und verursacht eine Konformationsänderung oder die Entfernung des gesamten TCR3/CD3-Komplexes von der T-Zelloberfläche. Dies verringert die Anzahl der verfügbaren T-Zellen, möglicherweise durch Sensibilisierung für die Aufnahme durch die epithelialen retikulären Zellen . Die Kreuzbindung von CD3-Molekülen aktiviert ebenfalls ein intrazelluläres Signal, das die T-Zell-Anergie oder Apoptose verursacht, es sei denn, die Zellen erhalten ein anderes Signal durch ein kostimulatorisches Molekül . CD3-Antikörper verschieben das Gleichgewicht von Th1- auf Th2-Zellen, da CD3 die Th1-Aktivierung stimuliert.

Der Patient kann neutralisierende Antikörper entwickeln, die die Wirksamkeit von Muromonab-CD3 verringern. Muromonab-CD3 kann eine übermäßige Immunsuppression verursachen. Obwohl CD3-Antikörper spezifischer wirken als polyklonale Antikörper, senken sie die zellvermittelte Immunität erheblich und prädisponieren den Patienten für opportunistische Infektionen und Malignome.

IL-2-Rezeptor-gerichtete Antikörper

Interleukin-2 ist ein wichtiger Regulator des Immunsystems, der für die Klonexpansion und das Überleben von aktivierten T-Lymphozyten notwendig ist. Seine Wirkungen werden durch den trimeren Zelloberflächenrezeptor IL-2a vermittelt , der aus den α-, β- und γ-Ketten besteht. Das IL-2a (CD25, T-Zell-Aktivierungs-Antigen, TAC) wird nur von den bereits aktivierten T-Lymphozyten exprimiert. Daher ist es von besonderer Bedeutung für die selektive immunsuppressive Behandlung, und die Forschung hat sich auf die Entwicklung wirksamer und sicherer Anti-IL-2-Antikörper konzentriert. Durch den Einsatz rekombinanter Gentechnologie wurden die Maus-Anti-Tac-Antikörper modifiziert, was im Jahr 1998 zur Präsentation von zwei chimären Maus/Mensch-Anti-Tac-Antikörpern führte: Basiliximab (Simulect) und Daclizumab (Zenapax). Diese Medikamente wirken, indem sie die α-Kette des IL-2a-Rezeptors binden, wodurch die IL-2-induzierte klonale Expansion aktivierter Lymphozyten verhindert und ihr Überleben verkürzt wird. Sie werden in der Prophylaxe der akuten Organabstoßung nach bilateraler Nierentransplantation eingesetzt , sind beide ähnlich wirksam und nebenwirkungsarm.

Medikamente, die auf Immunophiline wirken

Cyclosporin

Wie Tacrolimus ist Ciclosporin (Novartis' Sandimmune) ein Calcineurin- Inhibitor (CNI). Es wird seit 1983 verwendet und ist eines der am häufigsten verwendeten Immunsuppressiva. Es ist ein zyklisches Pilzpeptid, das aus 11 Aminosäuren besteht.

Es wird angenommen, dass Ciclosporin an das zytosolische Protein Cyclophilin (ein Immunophilin ) von immunkompetenten Lymphozyten, insbesondere T-Lymphozyten , bindet . Dieser Komplex aus Ciclosporin und Cyclophilin hemmt die Phosphatase Calcineurin, die unter normalen Umständen die Transkription von Interleukin-2 induziert . Das Medikament hemmt auch die Lymphokinproduktion und die Interleukinfreisetzung , was zu einer verminderten Funktion der Effektor-T-Zellen führt.

Ciclosporin wird zur Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen eingesetzt, wurde jedoch zunehmend durch neuere und weniger nephrotoxische Immunsuppressiva ersetzt.

Calcineurin-Inhibitoren und Azathioprin wurden bei Organtransplantatempfängern mit bösartigen Posttransplantationen und Hautkrebs in Verbindung gebracht. Nicht- melanozytärer Hautkrebs (NMSC) nach Nierentransplantation ist weit verbreitet und kann zu erheblicher Morbidität und Mortalität führen. Die Ergebnisse mehrerer Studien legen nahe, dass Calcineurin-Inhibitoren onkogene Eigenschaften haben, die hauptsächlich mit der Produktion von Zytokinen verbunden sind, die das Tumorwachstum, die Metastasierung und die Angiogenese fördern.

Es wurde berichtet, dass dieses Medikament die Häufigkeit von regulatorischen T-Zellen (T-Reg) reduziert, und nach der Umstellung von einer CNI-Monotherapie auf eine Mycophenolat- Monotherapie wurde festgestellt, dass Patienten einen erhöhten Transplantationserfolg und eine erhöhte T-Reg-Häufigkeit aufwiesen.

Tacrolimus

Tacrolimus (Handelsnamen Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) ist ein Produkt des Bakteriums Streptomyces tsukubaensis . Es ist ein Makrolidlacton und wirkt durch Hemmung von Calcineurin .

Das Medikament wird hauptsächlich bei Leber- und Nierentransplantationen verwendet, obwohl es in einigen Kliniken bei Herz-, Lungen- und Herz-Lungen-Transplantationen verwendet wird. Es bindet an das Immunophilin FKBP1A , gefolgt von der Bindung des Komplexes an Calcineurin und der Hemmung seiner Phosphatase- Aktivität. Auf diese Weise verhindert es, dass die Zelle von der G 0 - in die G 1 -Phase des Zellzyklus übergeht . Tacrolimus ist stärker als Ciclosporin und hat weniger ausgeprägte Nebenwirkungen.

Sirolimus

Sirolimus (Rapamycin, Handelsname Rapamune) ist ein Makrolidlacton, das vom Actinomyceten- Bakterium Streptomyces hygroscopicus produziert wird . Es wird verwendet, um Abstoßungsreaktionen zu verhindern. Obwohl es ein strukturelles Analogon von Tacrolimus ist, wirkt es etwas anders und hat andere Nebenwirkungen.

Im Gegensatz zu Ciclosporin und Tacrolimus, Arzneimitteln, die die erste Phase der T-Lymphozytenaktivierung beeinflussen, beeinflusst Sirolimus die zweite Phase, nämlich die Signaltransduktion und die klonale Lymphozytenproliferation. Es bindet an FKBP1A wie Tacrolimus, jedoch hemmt der Komplex nicht Calcineurin, sondern ein anderes Protein, mTOR . Daher wirkt Sirolimus synergistisch mit Ciclosporin und hat in Kombination mit anderen Immunsuppressiva nur wenige Nebenwirkungen. Außerdem hemmt es indirekt mehrere T-Lymphozyten-spezifische Kinasen und Phosphatasen, wodurch deren Übergang von der G 1 - zur S-Phase des Zellzyklus verhindert wird. In ähnlicher Weise verhindert Sirolimus die Differenzierung von B-Zellen zu Plasmazellen, wodurch die Produktion von IgM-, IgG- und IgA-Antikörpern reduziert wird.

Es ist auch gegen Tumore aktiv , die PI3K/AKT/mTOR-abhängig sind.

Everolimus

Everolimus ist ein Analogon von Sirolimus und ist auch ein mTOR-Hemmer.

Zotarolimus

Zotarolimus ist ein halbsynthetisches Derivat von Sirolimus, das in Medikamenten freisetzenden Stents verwendet wird .

Andere Drogen

Interferone

IFN-β unterdrückt die Produktion von Th1-Zytokinen und die Aktivierung von Monozyten. Es wird verwendet, um das Fortschreiten der Multiplen Sklerose zu verlangsamen . IFN-γ kann lymphozytäre Apoptose auslösen .

Opioide

Eine längere Einnahme von Opioiden kann zu einer Immunsuppression sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunität führen. Bei Makrophagen und Lymphozyten wurde eine Abnahme der Proliferation sowie der Immunfunktion beobachtet. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen durch Opioidrezeptoren vermittelt werden, die auf der Oberfläche dieser Immunzellen exprimiert werden.

TNF-bindende Proteine

Ein TNF-α (Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha)-bindendes Protein ist ein monoklonaler Antikörper oder ein zirkulierender Rezeptor wie Infliximab (Remicade), Etanercept (Enbrel) oder Adalimumab (Humira), der an TNF-α bindet und verhindert, dass es die Synthese von IL-1 und IL-6 und die Adhäsion von Lymphozyten-aktivierenden Molekülen. Sie werden zur Behandlung von rheumatoider Arthritis , Spondylitis ankylosans , Morbus Crohn und Psoriasis eingesetzt .

Diese Medikamente können das Risiko erhöhen, an Tuberkulose zu erkranken oder eine latente Infektion auslösen, um aktiv zu werden. Infliximab und Adalimumab weisen Warnhinweise auf dem Etikett auf, die darauf hinweisen, dass Patienten auf eine latente TB-Infektion untersucht und eine Behandlung eingeleitet werden sollte, bevor die Therapie mit ihnen begonnen wird.

TNF bzw. die Wirkungen von TNF werden auch durch verschiedene Naturstoffe unterdrückt, darunter Curcumin (ein Inhaltsstoff in Kurkuma ) und Catechine (in grünem Tee ).

Mycophenolat

Mycophenolsäure wirkt als nicht-kompetitiver, selektiver und reversibler Inhibitor der Inosin-5′-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), einem Schlüsselenzym der de novo- Guanosin- Nukleotid-Synthese. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Zelltypen sind die Lymphozyten B und T stark von diesem Prozess abhängig. Mycophenolatmofetil wird bei Transplantationspatienten in Kombination mit Ciclosporin oder Tacrolimus angewendet.

Kleine biologische Wirkstoffe

Fingolimod ist ein neues synthetisches Immunsuppressivum, das sich derzeit in Phase 3 der klinischen Studien befindet. Es erhöht die Expression oder verändert die Funktion bestimmter Adhäsionsmoleküle (α4/β7- Integrin ) in Lymphozyten, sodass sie sich im Lymphgewebe (Lymphknoten) anreichern und ihre Zahl im Kreislauf verringert wird. Darin unterscheidet es sich von allen anderen bekannten Immunsuppressiva.

Es wurde berichtet, dass Myriocin 10 bis 100 Mal stärker ist als Ciclosporin .

Therapie

Immunsuppressiva werden in der immunsuppressiven Therapie eingesetzt, um:

Nebenwirkungen

Eine häufige Nebenwirkung vieler Immunsuppressiva ist eine Immunschwäche , da die meisten von ihnen nicht selektiv wirken, was zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen und einer verminderten Immunüberwachung bei Krebs führt . Es gibt auch andere Nebenwirkungen, wie Bluthochdruck , Dyslipidämie , Hyperglykämie , Magengeschwüre , Lipodystrophie , Mondgesicht , Leber- und Nierenschäden . Die Immunsuppressiva interagieren auch mit anderen Arzneimitteln und beeinflussen deren Stoffwechsel und Wirkung. Tatsächliche oder vermutete Immunsuppressiva können hinsichtlich ihrer Wirkung auf Lymphozyten- Subpopulationen in Geweben mittels Immunhistochemie bewertet werden .

Siehe auch

Verweise

Externe Links