Itraconazol - Itraconazole
 | |
| Klinische Daten | |
|---|---|
| Namen austauschen | Sporanox, Sporaz, Orungal, andere |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a692049 |
| Lizenzdaten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
|
| Wege Verwaltung |
Durch den Mund ( Kapseln , Lösung ), lokale ( vaginale Zäpfchen ), intravenöse (IV) |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | ~55%, maximal bei Einnahme zu einer vollständigen Mahlzeit |
| Proteinbindung | 99,8 % |
| Stoffwechsel | Extensiv in der Leber ( CYP3A4 ) |
| Metaboliten | Hydroxy-Itraconazol, Keto-Itraconazol, N- Desalkyl-Itraconazol |
| Beseitigung Halbwertszeit | 21 Stunden |
| Ausscheidung | Urin (35%), Kot (54%) |
| Bezeichner | |
| |
| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-Infokarte |
100.123.596 
|
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 35 H 38 Cl 2 N 8 O 4 |
| Molmasse | 705,64 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
| Chiralität | Racemische Mischung |
| |
| |
| (verifizieren) | |
Itraconazol , manchmal abgekürzt ITZ, ist ein Antimykotikum zur Behandlung einer Reihe von Pilzinfektionen . Dazu gehören Aspergillose , Blastomykose , Kokzidioidomykose , Histoplasmose und Parakokzidioidomykose . Es kann oral oder intravenös verabreicht werden .
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, Hautausschlag und Kopfschmerzen. Schwere Nebenwirkungen können Leberprobleme , Herzinsuffizienz , Stevens-Johnson-Syndrom und allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie sein . Es ist unklar, ob die Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit sicher ist. Es gehört zur Arzneimittelfamilie der Triazole . Es stoppt das Pilzwachstum, indem es die Zellmembran oder ihren Stoffwechsel beeinflusst .
Itraconazol wurde 1978 patentiert und 1992 in den USA zur medizinischen Verwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation .
Jüngste Forschungsarbeiten legen nahe, dass Itraconazol (ITZ) auch bei der Behandlung von Krebs eingesetzt werden könnte, indem es den Hedgehog-Signalweg ähnlich wie Sonidegib . hemmt
Medizinische Anwendungen
Itraconazol hat ein breiteres Wirkungsspektrum als Fluconazol (aber nicht so breit wie Voriconazol oder Posaconazol ). Es ist insbesondere gegen Aspergillus aktiv , was Fluconazol nicht ist. Es ist auch für die Anwendung bei Blastomykose , Sporotrichose , Histoplasmose und Onychomykose zugelassen . Itraconazol ist zu über 99 % proteingebunden und dringt praktisch nicht in die Liquor cerebrospinalis ein . Daher sollte es nicht zur Behandlung von Meningitis oder anderen Infektionen des zentralen Nervensystems verwendet werden. Laut dem Johns Hopkins Abx Guide hat es "eine vernachlässigbare Liquorpenetration, jedoch war die Behandlung von Kryptokokken- und Kokzidioidmeningitis erfolgreich".
Es wird auch bei systemischen Infektionen wie Aspergillose , Candidiasis und Kryptokokkose verschrieben , bei denen andere Antimykotika ungeeignet oder unwirksam sind.
In den letzten zehn Jahren wurde Itraconazol als Antikrebsmittel für Patienten mit Basalzellkarzinom , nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Prostatakrebs untersucht . In einer Phase-II-Studie, an der Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs teilnahmen, wurde beispielsweise hochdosiertes Itraconazol (600 mg/Tag) mit signifikanten PSA-Reaktionen und einer Verzögerung der Tumorprogression in Verbindung gebracht. Itraconazol zeigte auch in einer Phase-II-Studie bei Männern mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Wirkung, wenn es mit dem Chemotherapeutikum Pemetrexed kombiniert wurde. Eine aktuelle Übersicht hat auch seine topische und orale Anwendung in Verbindung mit anderen Chemotherapeutika bei fortgeschrittenen und metastasierten Basalzellkarzinomen hervorgehoben, die nicht chirurgisch behandelt werden können.
Verfügbare Formulare
Itraconazol wird als blaue 22 mm (0,87 Zoll) Kapsel mit winzigen 1,5 mm (0,059 Zoll) blauen Pellets im Inneren hergestellt. Jede Kapsel enthält 100 mg und wird normalerweise zweimal täglich im Abstand von zwölf Stunden eingenommen. Die Itraconazol-Marke Sporanox wurde von Janssen Pharmaceutica , einer Tochtergesellschaft von Johnson & Johnson, entwickelt und vermarktet . Der dreischichtige Aufbau dieser blauen Kapseln ist komplex, da Itraconazol unlöslich und pH-empfindlich ist. Das komplizierte Verfahren erfordert nicht nur eine spezialisierte Maschine, um es herzustellen, sondern auch das verwendete Verfahren weist Herstellungsprobleme auf. Außerdem ist die Pille ziemlich groß, was das Schlucken für viele Patienten erschwert. Teile der Prozesse zur Herstellung von Sporanox wurden durch die koreanische Patentoffenlegung Nr. 10-2001-2590 entdeckt. Die winzigen blauen Pellets in der Kapsel werden in Beerse, Belgien hergestellt .
Die Lösung zum Einnehmen wird besser absorbiert. Das in der Lösung zum Einnehmen enthaltene Cyclodextrin kann einen osmotischen Durchfall verursachen , und wenn dies ein Problem darstellt, kann die Hälfte der Dosis als Lösung zum Einnehmen und die andere Hälfte als Kapsel verabreicht werden, um die verabreichte Menge an Cyclodextrin zu reduzieren. "Sporanox"-Itraconazol-Kapseln sollten immer zusammen mit Nahrung eingenommen werden, da dies die Resorption verbessert, die Hersteller von "Lozanoc" behaupten jedoch, dass es "unabhängig von den Mahlzeiten" eingenommen werden darf. Itraconazol-Lösung zum Einnehmen sollte eine Stunde vor dem Essen oder zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden (und ebenso, wenn eine Kombination aus Kapseln und Lösung zum Einnehmen verwendet wird). Itraconazol kann zusammen mit Orangensaft oder Cola eingenommen werden , da die Aufnahme auch durch Säure verbessert wird. Absorption von Itraconazol beeinträchtigt wird , wenn sie mit einem Antacidum, genommen H 2 Blocker oder Protonenpumpenhemmer .
Nebenwirkungen
Itraconazol ist ein relativ gut verträgliches Medikament (wenn auch nicht so gut verträglich wie Fluconazol oder Voriconazol ) und das Spektrum der Nebenwirkungen, die es hervorruft, ist ähnlich wie bei den anderen Azol-Antimykotika:
- Erhöhte Alanin-Aminotransferase- Spiegel finden sich bei 4% der Personen, die Itraconazol einnehmen
- „kleines, aber echtes Risiko“ an Herzinsuffizienz zu erkranken
- Leberversagen, manchmal tödlich
Das zur Herstellung der Sirupzubereitung verwendete Cyclodextrin kann Durchfall verursachen. Nebenwirkungen, die auf ein größeres Problem hinweisen können, sind:
Interaktionen
Die folgenden Medikamente sollten nicht zusammen mit Itraconazol eingenommen werden:
- Amiodaron (Cordaron);
- Cisaprid
- Dofetilid
- Nisoldipin
- Alkohol
- Pimozid
- Chinidin
- lurasidon
- Lovastatin oder Simvastatin
- Midazolam oder Triazolam
- Mutterkorn Medikamente wie z
Pharmakologie
Pharmakodynamik
Der Wirkmechanismus von Itraconazol ist der gleiche wie bei den anderen Azol- Antimykotika: Es hemmt die durch Pilze vermittelte Synthese von Ergosterol über die Hemmung der Lanosterol-14α-Demethylase . Aufgrund seiner Fähigkeit, Cytochrom P450 3A4 CC-3 zu hemmen , ist bei der Erwägung von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Vorsicht geboten.
Itraconazol unterscheidet sich pharmakologisch von anderen Azol- Antimykotika dadurch, dass es der einzige Inhibitor dieser Klasse ist, der nachweislich sowohl den Hedgehog-Signalweg als auch die Angiogenese hemmt . Diese unterschiedlichen Aktivitäten stehen in keinem Zusammenhang mit der Hemmung der Cytochrom-P450- Lanosterol-14-alpha-Demethylase und die genauen verantwortlichen molekularen Ziele bleiben unbekannt. Funktionell wurde gezeigt, dass die antiangiogene Aktivität von Itraconazol mit der Hemmung der Glykosylierung, der VEGFR 2-Phosphorylierung, des Transports und der Cholesterinbiosynthese verbunden ist. Es gibt Hinweise darauf, dass sich die strukturellen Determinanten für die Hemmung der Hedgehog-Signalgebung durch Itraconazol erkennbar von denen unterscheiden, die mit der antiangiogenen Aktivität assoziiert sind.
Pharmakokinetik
Itraconazol kann wie Ciclosporin , Chinidin und Clarithromycin das P-Glykoprotein hemmen und Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln verursachen, indem es die Ausscheidung reduziert und die Absorption von Arzneimitteln mit organischen Kationen erhöht. Bei herkömmlichen Itraconazol-Präparaten können die Serumspiegel von Patient zu Patient stark variieren, was oft zu Serumkonzentrationen führt, die unter dem therapeutischen Index liegen. Es wurde daher herkömmlicherweise empfohlen, dass Patienten Itraconazol nach einer fettreichen Mahlzeit und nicht vor dem Essen einnehmen.
Ein nach dem dezentralisierten Verfahren der Europäischen Union zugelassenes Produkt (Lozanoc) weist eine erhöhte Bioverfügbarkeit, eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber der Nahrungsaufnahme und damit eine verringerte Variabilität der Serumspiegel auf.
Chemie
Das Itraconazol-Molekül hat drei chirale Kohlenstoffe . Die beiden chiralen Zentren im Dioxolanring sind gegeneinander fixiert und die Substituenten des Triazolomethylen- und Aryloxymethylen-Dioxolan-Rings stehen immer cis zueinander. Die klinische Formulierung ist eine 1:1:1:1-Mischung aus vier Stereoisomeren (zwei Enantiomerenpaare).
Geschichte
Itraconazol wurde 1992 in den USA für medizinische Zwecke zugelassen.
Es wurde sowohl von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als auch von der European Medicines Agency (EMA) als Orphan Drug eingestuft .
Verweise
Externe Links
-
Medien zu Itraconazol bei Wikimedia Commons - "Itraconazol" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
