Ketamin - Ketamine

Für die funktionelle Gruppe, die als Ketimin bezeichnet wird, siehe Imine .

Ketamin
Ketamine2DCSD.svg
(S)-Ketamin-Ball-and-Stick-Modell
Klinische Daten
Namen austauschen Ketalar, andere
Andere Namen CI-581; CL-369; CM-52372-2
AHFS / Drugs.com Monographie
Lizenzdaten
Schwangerschaft
Kategorie
Sucht
Haftung		 Niedrig–Mittel
                                                      
Wege
Verwaltung		 Irgendein
Wirkstoffklasse NMDA-Rezeptor-Antagonisten ; Allgemeinanästhetika ; Dissoziative Halluzinogene ; Analgetika ; Antidepressiva
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit
Proteinbindung 23 bis 47 %.
Stoffwechsel Leber , Darm (oral):
Metaboliten
Wirkungseintritt
  • Intravenös: Sekunden
  • Intramuskulär: 1–5 min
  • Subkutan: 15–30 min
  • Insufflation: 5–10 min
  • Mit dem Mund: 15–30 min
Beseitigung Halbwertszeit
  • Ketamin: 2,5–3 Stunden
  • Norketamin: 12 Stunden
Aktionsdauer
  • Intramuskulär: 0,5–2 Stunden
  • Insufflation: 45–60 min
  • Durch den Mund: 1–6+ Stunden
Ausscheidung
Bezeichner
  • ( RS )-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexanon
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-Infokarte 100.027.095 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 13 H 16 Cl N O
Molmasse 237,73  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
Chiralität Racemische Mischung :
Schmelzpunkt 92 °C (198 °F)
  • Clc1ccccc1C2(NC)CCCCC2=O
  • InChI=1S/C13H16ClNO/c1-15-13(9-5-4-8-12(13)16)10-6-2-3-7-11(10)14/h2-3,6-7, 15H,4-5,8-9H2,1H3 prüfenJa
  • Schlüssel:YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N prüfenJa
  (verifizieren)

Ketamin ist ein Medikament, das hauptsächlich zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Narkose verwendet wird . Es induziert eine dissoziative Anästhesie, einen tranceähnlichen Zustand, der Schmerzlinderung , Sedierung und Amnesie bewirkt . Die Kennzeichen der Ketamin-Anästhesie sind erhaltene Atem- und Atemwegsreflexe, eine stimulierte Herzfunktion mit erhöhtem Blutdruck und eine moderate Bronchodilatation. In niedrigeren, subanästhetischen Dosen ist Ketamin ein vielversprechender Wirkstoff gegen Schmerzen und behandlungsresistente Depressionen . Die antidepressive Wirkung einer einmaligen Gabe von Ketamin lässt jedoch mit der Zeit nach, und die Auswirkungen einer wiederholten Anwendung wurden nicht ausreichend untersucht.

Psychiatrische Nebenwirkungen sind ebenso häufig wie erhöhter Blutdruck und Übelkeit. Leber- und Harntoxizität sind bei regelmäßigen Konsumenten hoher Ketamindosen zu Freizeitzwecken üblich. Ketamin ist ein NMDA-Rezeptor-Antagonist , und das erklärt die meisten seiner Wirkungen mit Ausnahme der antidepressiven Wirkung, deren Mechanismus Gegenstand vieler Forschungen und Debatten ist.

Ketamin wurde 1956 entdeckt und 1970 in den Vereinigten Staaten zugelassen. Es wurde regelmäßig bei Hunden und Pferden eingesetzt und im Vietnamkrieg in großem Umfang zur chirurgischen Anästhesie verwendet . Ketamin wird wegen seiner halluzinogenen und dissoziativen Wirkung auch als Freizeitdroge verwendet , sowohl in Pulver- als auch in flüssiger Form .

Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . Es ist als Generikum erhältlich .

Medizinische Anwendungen

Anästhesie

Die Verwendung von Ketamin in der Anästhesie spiegelt seine Eigenschaften wider. Es ist ein Medikament der Wahl für kurzfristige Eingriffe, wenn keine Muskelentspannung erforderlich ist. Die Wirkung von Ketamin auf das Atmungs- und Kreislaufsystem unterscheidet sich von der anderer Anästhetika. Es unterdrückt die Atmung viel weniger als die meisten anderen verfügbaren Anästhetika. Wenn es in anästhetischen Dosen verwendet wird, stimuliert Ketamin normalerweise das Kreislaufsystem, anstatt es zu dämpfen. Atemwegsschützende Reflexe bleiben erhalten, und manchmal ist es möglich, eine Ketamin-Anästhesie ohne Schutzmaßnahmen der Atemwege zu verabreichen. Psychotomimetische Wirkungen begrenzen die Akzeptanz von Ketamin; ihnen kann jedoch durch die Gabe von Benzodiazepinen oder Propofol entgegengewirkt werden .

Ketamin wird häufig bei Schwerverletzten eingesetzt und scheint in dieser Gruppe sicher zu sein. Es wurde häufig für Notoperationen unter Feldbedingungen in Kriegsgebieten eingesetzt, zum Beispiel während des Vietnamkrieges . Eine klinische Praxisleitlinie aus dem Jahr 2011 unterstützt die Verwendung von Ketamin als Beruhigungsmittel in der Notfallmedizin , auch bei körperlich schmerzhaften Eingriffen. Es ist das Mittel der Wahl für Menschen mit traumatischem Schock, bei denen das Risiko einer Hypotonie besteht . Niedriger Blutdruck ist bei Menschen mit schweren Kopfverletzungen schädlich, und Ketamin verursacht am seltensten niedrigen Blutdruck und kann ihn oft sogar verhindern.

Ketamin ist eine Option bei Kindern, als alleiniges Anästhetikum für kleinere Eingriffe oder als Einleitungsmittel gefolgt von einem neuromuskulären Blocker und einer trachealen Intubation .

Aufgrund der bronchodilatierenden Eigenschaften von Ketamin kann es zur Anästhesie bei Patienten mit Asthma , chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung und mit schwerer reaktiver Atemwegserkrankung einschließlich aktivem Bronchospasmus verwendet werden .

Schmerzen

Ketamin-Infusionen werden zur akuten Schmerzbehandlung in Notaufnahmen und in der perioperativen Phase bei Personen mit refraktären Schmerzen eingesetzt. Die Dosen sind niedriger als die für die Anästhesie verwendeten; sie werden gewöhnlich als subanästhetische Dosen bezeichnet. Als Ergänzung zu Morphin oder allein reduziert Ketamin den Morphinkonsum , das Schmerzniveau, die Übelkeit und das Erbrechen nach der Operation. Ketamin ist wahrscheinlich am vorteilhaftesten für chirurgische Patienten, wenn starke postoperative Schmerzen zu erwarten sind, und für opioidtolerante Patienten.

Ketamin ist aufgrund seiner Wirksamkeit und des geringen Risikos einer Atemdepression besonders im präklinischen Bereich nützlich. Ketamin hat eine ähnliche Wirksamkeit wie Opioide in der Notaufnahme eines Krankenhauses zur Behandlung akuter Schmerzen und zur Kontrolle von verfahrensbedingten Schmerzen. Es kann auch opioidinduzierte Hyperalgesie und Schüttelfrost nach der Narkose verhindern .

Bei chronischen Schmerzen wird Ketamin als intravenöses Analgetikum verwendet, insbesondere wenn es sich um neuropathische Schmerzen handelt. Es hat den zusätzlichen Vorteil, dass es einer spinalen Sensibilisierung oder Aufziehphänomenen entgegenwirkt, die bei chronischen Schmerzen auftreten . In mehreren klinischen Studien lieferten Ketamin-Infusionen kurzfristige Schmerzlinderung bei neuropathischen Schmerzdiagnosen, Schmerzen nach traumatischen Wirbelsäulenverletzungen, Fibromyalgie und komplexem regionalen Schmerzsyndrom (CRPS). Die Konsensusleitlinien von 2018 zu chronischen Schmerzen kamen jedoch zu dem Schluss, dass es insgesamt nur schwache Evidenz für die Anwendung von Ketamin bei Wirbelsäulenverletzungsschmerzen, moderate Evidenz für Ketamin bei CRPS und schwache oder keine Evidenz für Ketamin bei gemischten neuropathischen Schmerzen gibt. Fibromyalgie und Krebsschmerzen. Insbesondere gibt es nur für CRPS Hinweise auf eine mittel- bis längerfristige Schmerzlinderung.

Depression

Siehe auch: Esketamin § Depression

Ketamin ist ein robustes und schnell wirkendes Antidepressivum , auch wenn seine Wirkung vorübergehend ist. Die intravenöse Infusion von Ketamin bei therapieresistenter Depression führt innerhalb von 4 Stunden zu einer verbesserten Stimmung und erreicht nach 24 Stunden den Höhepunkt. Die Wirkung lässt nach 7 Tagen nach und die meisten Patienten erleiden innerhalb von 10 Tagen einen Rückfall, obwohl bei einer signifikanten Minderheit die Besserung 30 Tage und länger anhalten kann. Die größte Herausforderung bei der Ketamin-Behandlung besteht darin, was zu tun ist, wenn die antidepressive Wirkung abläuft. Die Erhaltungstherapie mit Ketamin (von zweimal pro Woche bis einmal in zwei Wochen) scheint eine vielversprechende Option zu sein, obwohl die Evidenz für eine eindeutige Empfehlung nicht ausreicht. Ketamin kann auch Suizidgedanken für bis zu drei Tage nach der Injektion verringern. Ketamin kann bei bipolarer Depression wirksam sein , aber die Daten über seine Verwendung sind spärlich.

Es konnte gezeigt werden, dass eine Einzeldosis von iv Ketamin bereits 4,5 h nach der Gabe zu einer Ansprechrate von über 60 % (mit anhaltender Wirkung nach 24 h) und über 40 % nach 7 Tagen führt.

Obwohl es nur wenige Pilotstudien zur Untersuchung der optimalen Dosis gibt, deuten zunehmende Hinweise darauf hin, dass eine Dosis von 0,5 mg/kg, die über 40 Minuten injiziert wird, ein optimales Ergebnis liefert.

Ketamin ist nicht als Antidepressivum zugelassen, aber das Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments empfiehlt es als Drittlinienbehandlung bei Depressionen. Eines der Enantiomere von Ketamin, Esketamin , wurde in den USA und anderswo als Nasenspray für behandlungsresistente Depressionen zugelassen (siehe Esketamin#Depression ). Die intravenöse Infusion von Ketamin wurde nie direkt mit intranasalem Esketamin verglichen, aber eine vergleichende Metaanalyse klinischer Studien zeigt die Überlegenheit von intravenösem Ketamin, das insgesamt höhere Ansprech- und Remissionsraten und eine geringere Anzahl von Studienabbrüchen aufweist.

Anfälle

Ketamin wird manchmal zur Behandlung des Status epilepticus verwendet , der auf Standardbehandlungen nicht ausreichend anspricht, obwohl nur begrenzte Beweise (Fallstudien und keine randomisierten kontrollierten Studien) dafür vorliegen.

Kontraindikationen

Hauptkontraindikationen für Ketamin:

Nebenwirkungen

Bei Anästhesiedosen treten bei 10–20 % der Erwachsenen (1–2 % der Kinder) psychiatrische Nebenwirkungen auf, die beim Aufwachen aus der Narkose auftreten und von Träumen und Dysphorie bis hin zu Halluzinationen und Emergenzdelir reichen . Diesen kann durch eine Vorbehandlung mit einem Benzodiazepin oder Propofol entgegengewirkt werden . Ketamin - Anästhesie führt häufig tonisch - klonischen Bewegungen (mehr als 10% der Menschen) und selten Hypertonus . Bei 5–15 % der Patienten ist mit Erbrechen zu rechnen; eine Vorbehandlung mit Propofol lindert sie ebenfalls. Laryngospasmus tritt bei Ketamin nur selten auf. Ketamin stimuliert im Allgemeinen die Atmung; in den ersten 2–3 Minuten einer hochdosierten schnellen intravenösen Injektion kann es jedoch zu einer vorübergehenden Atemdepression kommen.

Bei niedrigeren subanästhetischen Dosen treten psychiatrische Nebenwirkungen auf. Die Mehrheit der Patienten fühlt sich seltsam, spacig, benebelt oder schwebend oder hat Sehstörungen oder Taubheitsgefühl. Ebenfalls sehr häufig (20–50 %) sind Sprachschwierigkeiten, Verwirrung, Euphorie, Schläfrigkeit und Konzentrationsschwierigkeiten. Die Symptome einer Psychose wie in ein Loch gehen, Verschwinden, Schmelzgefühl, Farbenerleben und Halluzinationen werden von 6–10% der Menschen beschrieben. Schwindel, verschwommenes Sehen, Mundtrockenheit, Bluthochdruck, Übelkeit, erhöhte/erniedrigte Körpertemperatur oder Hitzegefühl sind die häufigsten (>10 %) nicht-psychiatrischen Nebenwirkungen. Alle diese Nebenwirkungen sind am Ende der Injektion am ausgeprägtesten, werden 40 Minuten danach dramatisch reduziert und verschwinden innerhalb von 4 Stunden nach der Injektion vollständig.

Harn- und Lebertoxizität

Harnvergiftung tritt hauptsächlich bei Menschen auf, die routinemäßig große Mengen Ketamin konsumieren, wobei 20–30% der häufigen Konsumenten Blasenbeschwerden haben. Es umfasst eine Reihe von Erkrankungen von Blasenentzündung über Hydronephrose bis hin zu Nierenversagen . Die typischen Symptome einer Ketamin-induzierten Zystitis sind häufiges Wasserlassen , Dysurie und Harndrang, manchmal begleitet von Schmerzen beim Wasserlassen und Blut im Urin . Die Schädigung der Blasenwand weist Ähnlichkeiten sowohl mit der interstitiellen als auch mit der eosinophilen Zystitis auf . Die Wand ist verdickt und die funktionelle Blasenkapazität beträgt nur 10–150 ml.

Die Behandlung der Ketamin-induzierten Zystitis beinhaltet als ersten Schritt die Beendigung von Ketamin. Es folgen NSAIDs und Anticholinergika und bei ungenügendem Ansprechen Tramadol . Die Zweitlinienbehandlungen sind epithelschützende Mittel wie orales Pentosanpolysulfat oder die intravesikale (in die Blase) Instillation von Hyaluronsäure . Intravesikales Botulinumtoxin ist ebenfalls nützlich.

Die Lebertoxizität von Ketamin beinhaltet auch höhere Dosen und wiederholte Verabreichung. In einer Gruppe von chronisch hochdosierten Ketaminkonsumenten wurde die Häufigkeit von Leberschäden mit etwa 10 % angegeben. Es gibt Fallberichte über erhöhte Leberenzyme bei der Behandlung chronischer Schmerzen mit Ketamin.

Abhängigkeit und Toleranz

Obwohl die Häufigkeit der Ketaminabhängigkeit unbekannt ist, entwickeln einige Menschen, die regelmäßig Ketamin einnehmen, eine Ketaminabhängigkeit. Auch Tierversuche bestätigen das Missbrauchsrisiko. Darüber hinaus kann der rasche Wirkungseintritt nach der Insufflation das Potenzial des Arzneimittels für den Freizeitgebrauch erhöhen. Die kurze Wirkungsdauer fördert das Fressen . Ketamin Toleranz entwickelt sich schnell, auch bei wiederholten medizinischen Gebrauch, woraufhin die Verwendung von höheren Dosen. Einige tägliche Nutzer berichteten , Entzugserscheinungen, vor allem Angst, Zittern, Schwitzen und Herzklopfen, im Anschluss an die Versuche zu stoppen. Kognitive Defizite sowie verstärkte Dissoziations- und Wahnsymptome wurden bei häufigen Freizeitkonsumenten von Ketamin beobachtet.

Interaktionen

Ketamin verstärkt die sedierende Wirkung von Propofol und Midazolam . Naltrexon verstärkt die psychotomimetische Wirkung einer niedrigen Ketamindosis, während Lamotrigin und Nimodipin diese verringern. Clonidin reduziert den Speichelfluss, erhöht die Herzfrequenz und den Blutdruck während der Ketamin-Narkose und verringert die Häufigkeit von Albträumen.

Klinische Beobachtungen legen nahe, dass Benzodiazepine die antidepressive Wirkung von Ketamin verringern können. Ketamin wird häufig als Ergänzung zu einer Vielzahl von Antidepressiva zur Behandlung resistenter Depressionen eingesetzt. Daher scheint es, dass die meisten herkömmlichen Antidepressiva sicher mit Ketamin kombiniert werden können.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Wirkmechanismus

Der Antagonismus des NMDA-Rezeptors ist für die anästhetischen, analgetischen und psychotomimetischen Wirkungen von Ketamin verantwortlich. Der NMDA-Rezeptor-Antagonismus führt zu einer Analgesie, indem er eine zentrale Sensibilisierung in Hinterhornneuronen verhindert ; mit anderen Worten, die Wirkung von Ketamin stört die Schmerzübertragung im Rückenmark .

Der Mechanismus der antidepressiven Wirkung von Ketamin ist ungewiss. Es ist nicht klar, ob der NMDA-Rezeptor allein für diese Wirkung verantwortlich ist oder auch Interaktionen mit anderen Rezeptoren notwendig sind. Es ist nicht klar, ob Ketamin allein für die antidepressive Wirkung ausreicht oder auch dessen Metaboliten wichtig sind. Jedenfalls wurde aufgeklärt, dass eine akute Blockade von NMDA-Rezeptoren im Gehirn zu einer Aktivierung von α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptoren (AMPA-Rezeptoren) führt, die wiederum eine Vielzahl von nachgeschalteten Signalwegen, um die Neurotransmission im limbischen System zu beeinflussen und antidepressive Wirkungen von NMDA-Rezeptor-Antagonisten wie Ketamin zu vermitteln. Solche nachgeschalteten Aktionen dieser Aktivierung von AMPA-Rezeptoren umfassen die Hochregulierung des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) und die Aktivierung seines Signalrezeptors Tropomyosin-Rezeptor-Kinase B (TrkB), die Aktivierung des Säugetier-Targets des Rapamycin- (mTOR)-Signalwegs, die Deaktivierung der Glykogensynthase Kinase 3 (GSK-3), und die Hemmung der Phosphorylierung der eukaryotischen Elongationsfaktor 2 (eEF2) kinase . Neben der Blockade des NMDA-Rezeptors kann auch oder alternativ der aktive Metabolit von Ketamin Hydroxynorketamin, der nicht wesentlich mit dem NMDA-Rezeptor interagiert, aber dennoch indirekt AMPA-Rezeptoren ähnlich aktiviert, an der schnell einsetzenden antidepressiven Wirkung von Ketamin beteiligt sein. Neuere Forschungen haben gezeigt, dass eine akute Hemmung der lateralen Habenula , eines Teils des Gehirns im limbischen System, der als "Anti-Belohnungszentrum" bezeichnet wird (projiziert und hemmt den mesolimbischen Belohnungsweg und moduliert andere limbische Bereiche) , kann an der antidepressiven Wirkung von Ketamin beteiligt sein.

Ketamin ist eine Mischung aus gleichen Mengen zweier Enantiomere : Esketamin und Arketamin . Esketamin ist ein stärkerer NMDA-Rezeptor-Antagonist und dissoziatives Halluzinogen als Arketamin. Aufgrund der Hypothese, dass der antidepressive Wirkung von Ketamin ein NMDA-Rezeptor-Antagonismus zugrunde liegt, wurde Esketamin als Antidepressivum entwickelt. Mehrere andere NMDA-Rezeptor-Antagonisten , einschließlich Memantin , Lanicemin , Rislenemdaz , Rapastinel und 4-Chlorkynurenin , haben jedoch bisher keine ausreichende Wirksamkeit bei Depressionen gezeigt. Weiterhin zeigt Tierforschung , die arketamine, das Enantiomer mit einem schwächeren NMDA - Rezeptor - Antagonismus, als auch (2 R , 6 R ) -hydroxynorketamine der Metabolit mit vernachlässigbarer Affinität für den NMDA - Rezeptor , sondern ein potenter alpha-7 nikotinischen Rezeptorantagonisten haben kann antidepressive Wirkung. Es wird nun argumentiert, dass der NMDA-Rezeptor-Antagonismus möglicherweise nicht für die antidepressive Wirkung von Ketamin verantwortlich ist.

Molekulare Ziele

Ketamin und biologische Ziele (mit K i unter 100 μM)
Seite? ˅ Wert ( μM ) Typ Handlung Spezies Ref
NMDA 0,25–0,66 K i Gegner Menschlich
MOR 42 K i Gegner Menschlich
MEHR 2 12.1 K i Gegner Menschlich
KOR 28
25 		K ich
K ich 		Antagonist
Agonist		 Menschlich
σ 2 26 K i ND Ratte
D 2 0,5
>10		 K ich
K ich 		Agonist
ND 		Menschlich
M 1 45 K i ND Menschlich
α 2 β 2 92 IC 50 Gegner Menschlich
α 2 β 4 29 IC 50 Gegner Menschlich
α 3 β 2 50 IC 50 Gegner Menschlich
α 3 β 4 9,5 IC 50 Gegner Menschlich
α 4 β 2 72 IC 50 Gegner Menschlich
α 4 β 4 18 IC 50 Gegner Menschlich
a 7 3.1 IC 50 Gegner Ratte
ERα 0,34 K i ND Menschlich
NETZ 82–291 IC 50 Inhibitor Menschlich
DAT 63 K i Inhibitor Ratte
HCN1 8–16 EG 50 Inhibitor Maus
Je kleiner der Wert, desto stärker die Interaktion mit der Site.

Ketamin wirkt hauptsächlich als Antagonist des NMDA-Rezeptors , eines ionotropen Glutamatrezeptors . Die S (+)- und R (–)- Stereoisomere von Ketamin binden mit unterschiedlichen Affinitäten an die Dizocilpin-Stelle des NMDA-Rezeptors, wobei erstere eine etwa 2- bis 3-fach höhere Affinität für den Rezeptor aufweisen als letztere.

Ketamin kann auch mit NMDAR über eine andere allosterische Stelle am Rezeptor interagieren und diese hemmen .

Mit einigen Ausnahmen sind die Ketaminwirkungen an anderen Rezeptoren viel schwächer als der Antagonismus von Ketamin am NMDA-Rezeptor (siehe Aktivitätstabelle rechts).

Obwohl Ketamin ein sehr schwacher Ligand der Monoamintransporter ist (K i > 60 μM), wird vermutet, dass es mit allosterischen Stellen an den Monoamintransportern wechselwirken kann , um eine Hemmung der Monoaminwiederaufnahme zu bewirken . Mit Ketamin oder seinen Metaboliten in Konzentrationen von bis zu 10.000 nM wurde jedoch keine funktionelle Hemmung ( IC 50 ) der humanen Monoamintransporter beobachtet . Darüber hinaus haben Tierstudien und mindestens drei Fallberichte am Menschen keine Wechselwirkung zwischen Ketamin und dem Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) Tranylcypromin gefunden , was von Bedeutung ist, da die Kombination eines Monoamin-Wiederaufnahmehemmers mit einem MAOI schwere Toxizität wie das Serotonin-Syndrom hervorrufen kann oder hypertensive Krise . Insgesamt lassen diese Ergebnisse Zweifel an der Beteiligung der Monoamin-Wiederaufnahmehemmung an den Wirkungen von Ketamin beim Menschen aufkommen. Es wurde festgestellt, dass Ketamin die dopaminerge Neurotransmission im Gehirn erhöht , aber anstatt auf eine Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme zurückzuführen ist, kann dies über indirekte/nachgelagerte Mechanismen geschehen, nämlich durch Antagonismus des NMDA-Rezeptors.

Ob Ketamin ein Agonist von D 2 -Rezeptoren ist, ist umstritten. Frühe Forschungen der Gruppe von Philip Seeman fanden heraus, dass Ketamin ein partieller D 2 -Agonist ist, dessen Wirksamkeit dem seines NMDA-Rezeptor-Antagonismus ähnlich ist. Jedoch fanden später Studien von verschiedenen Forschern die Affinität von Ketamin von> 10 & mgr; M für den regelmäßigen Menschen und Ratte D 2 - Rezeptoren, Darüber hinaus, während D 2 - Rezeptor - Agonisten wie Bromocriptin sind in der Lage, schnell und kraftvoll Unterdrückungs - Prolaktin - Sekretion , subanesthetic Dosen von Ketamin haben beim Menschen wurde dies nicht festgestellt und es wurde tatsächlich festgestellt, dass es den Prolaktinspiegel dosisabhängig erhöht . Bildgebende Studien haben gemischte Ergebnisse zur Hemmung der striatalen [ 11 C] -Racloprid- Bindung durch Ketamin beim Menschen gezeigt, wobei einige Studien eine signifikante Abnahme und andere keinen solchen Effekt fanden. Veränderungen der [ 11 C]-Racloprid-Bindung können jedoch eher auf Veränderungen der Dopaminkonzentrationen zurückzuführen sein, die durch Ketamin induziert werden, als auf die Bindung von Ketamin an den D 2 -Rezeptor.

Beziehungen zwischen Ebenen und Effekten

Dissoziation und psychotomimetische Wirkungen werden bei Patienten berichtet, die mit Ketamin in Plasmakonzentrationen von etwa 100 bis 250 ng/ml (0,42–1,1 μM) behandelt wurden. Die typische intravenöse Antidepressiva-Dosierung von Ketamin zur Behandlung von Depressionen ist niedrig und führt zu maximalen Plasmakonzentrationen von 70–200 ng/ml (0,29–0,84 μM). Bei ähnlichen Plasmakonzentrationen (70–160 ng/ml; 0,29–0,67 μM) zeigt es auch analgetische Wirkungen. Innerhalb von 1–5 Minuten nach Einleitung der Anästhesie durch eine schnelle intravenöse Injektion von Ketamin erreicht seine Plasmakonzentration 60–110 μM. Wenn die Anästhesie unter Verwendung von Lachgas zusammen mit einer kontinuierlichen Injektion von Ketamin aufrechterhalten wurde, stabilisierte sich die Ketaminkonzentration bei etwa 9,3 μM. In einem Experiment mit reiner Ketamin-Anästhesie begannen die Patienten aufzuwachen, sobald der Ketamin-Plasmaspiegel auf etwa 2.600 ng/ml (11 μM) gesunken war, und orientierten sich an Ort und Zeit, als der Spiegel auf 1.000 ng/ml (4 μM) gesunken war. . In einer Einzelfallstudie variierte die Konzentration von Ketamin im Liquor , einem Proxy für die Gehirnkonzentration, während der Narkose zwischen 2,8 und 6,5 μM und war etwa 40 % niedriger als im Plasma.

Pharmakokinetik

Ketamin kann aufgrund seiner Wasser- und Fettlöslichkeit auf vielen verschiedenen Wegen aufgenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von intravenösem Ketamin beträgt per Definition 100 %, die Bioverfügbarkeit der intramuskulären Injektion ist mit 93 % etwas niedriger und die epidurale Bioverfügbarkeit beträgt 77 %. Die subkutane Bioverfügbarkeit wurde nie gemessen, wird aber als hoch angenommen. Unter den weniger invasiven Wegen hat intranasal die höchste Bioverfügbarkeit (45–50 %) und oral – die niedrigste (16–20 %). Die sublinguale und rektale Bioverfügbarkeit ist mit etwa 25–50 % mittelgroß.

Nach der Absorption Ketamin wird schnell verteilt in das Gehirn und andere Gewebe. Die Plasmaproteinbindung von Ketamin variiert zwischen 23 und 47%.

Hauptwege des Ketaminstoffwechsels.

Im Körper unterliegt Ketamin einem umfangreichen Stoffwechsel . Es wird biotransformierte von CYP3A4 und CYP2B6 Isoenzyme in Norketamin , die wiederum durch umgewandelt wird CYP2A6 und CYP2B6 in hydroxynorketamine und dehydronorketamine . Die niedrige orale Bioverfügbarkeit von Ketamin ist auf den First-Pass-Effekt und möglicherweise auf den Ketamin-Stoffwechsel im Darm durch CYP3A4 zurückzuführen. Infolgedessen sind die Plasmaspiegel von Norketamin nach oraler Verabreichung um ein Vielfaches höher als die von Ketamin, und Norketamin kann eine Rolle bei der anästhetischen und analgetischen Wirkung von oralem Ketamin spielen. Dies erklärt auch, warum die oralen Ketaminspiegel im Gegensatz zu den subkutanen Ketaminspiegeln unabhängig von der CYP2B6-Aktivität sind.

Nach einer intravenösen Injektion von Tritium- markiertem Ketamin werden 91 % der Radioaktivität aus dem Urin und 3 % aus dem Stuhl gewonnen. Das Medikament wird hauptsächlich in Form von Metaboliten ausgeschieden , wobei nur 2 % unverändert bleiben. Konjugierte hydroxylierte Derivate von Ketamin (80%) gefolgt von Dehydronorketamin (16%) sind die am häufigsten im Urin nachgewiesenen Metaboliten.

Chemie

Synthese

2-Chlorbenzonitril wird mit dem Grignard-Reagenz Cyclopentylmagnesiumbromid umgesetzt, um (2-Chlorphenyl)(cyclopentyl)methanon zu ergeben. Dieses wird dann unter Verwendung von Brom bromiert , um das entsprechende Bromketon zu bilden, das dann mit Methylamin in einer wässrigen Lösung umgesetzt wird, um das Methylimino-Derivat 1-(2-Chlor-N-methylbenzimidoyl)cyclopentanol unter Hydrolyse des tertiären Bromatoms zu bilden. Dieses letzte Zwischenprodukt wird dann in Decalin oder einem anderen geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel erhitzt , worauf eine Ringerweiterungs-Umlagerung unter Bildung von Ketamin auftritt.

Zubereitung von Ketamin.

Struktur

(S) -Ketamin
(R) -Ketamin

In der chemischen Struktur ist Ketamin ein Arylcyclohexylamin- Derivat. Ketamin ist eine chirale Verbindung. Das aktivere Enantiomer, Esketamin ( S- Ketamin), ist auch für den medizinischen Gebrauch unter dem Markennamen Ketanest S erhältlich, während das weniger aktive Enantiomer, Arketamin ( R- Ketamin), nie als enantiomerenreines Medikament für die klinische Anwendung vermarktet wurde .

Die optische Drehung eines gegebenen Ketamin-Enantiomers kann zwischen seinen Salzen und der freien Basenform variieren . Die freie Basenform von ( S )-Ketamin weist eine Rechtsdrehung auf und wird daher als ( S )-(+)-Ketamin bezeichnet. Sein Hydrochloridsalz zeigt jedoch eine Linksrotation und wird daher als ( S )-(−)-Ketaminhydrochlorid bezeichnet.

Erkennung

Ketamin kann im Blut oder Plasma quantifiziert werden, um die Diagnose einer Vergiftung bei Krankenhauspatienten zu bestätigen, Beweise für einen behinderten Fahrstillstand zu liefern oder eine gerichtsmedizinische Todesuntersuchung zu unterstützen. Die Ketaminkonzentrationen im Blut oder im Plasma liegen normalerweise in einem Bereich von 0,5–5,0 mg/l bei Personen, die das Medikament therapeutisch erhalten (während der Vollnarkose), 1–2 mg/l bei Personen, die wegen Fahrbehinderung festgenommen wurden, und 3–20 mg/l bei Opfern einer akuten tödlichen Überdosierung. Urin ist oft die bevorzugte Probe für die routinemäßige Überwachung des Drogenkonsums. Das Vorhandensein von Norketamin, einem pharmakologisch aktiven Metaboliten, ist nützlich, um die Einnahme von Ketamin zu bestätigen.

Geschichte

Ketamin wurde erstmals 1962 von Calvin L. Stevens synthetisiert , einem Professor für Chemie an der Wayne State University und einem Parke-Davis- Berater. Es war unter dem Entwicklungscodenamen CI-581 bekannt . Nach vielversprechenden präklinischen Tierversuchen wurde Ketamin 1964 an menschlichen Gefangenen getestet . Diese Untersuchungen zeigten, dass Ketamin aufgrund seiner kurzen Wirkungsdauer und seiner geringeren Verhaltenstoxizität eine günstige Wahl gegenüber Phencyclidin (PCP) als Anästhetikum war. Die Forscher würden den Zustand der Ketamin-Anästhesie "träumend" nennen, aber Parke-Davis gefiel es nicht. Als die Frau eines der an Ketamin arbeitenden Pharmakologen Edward Domino von diesem Problem und dem "unverbundenen" Erscheinungsbild der Patienten hörte, schlug sie eine "dissoziative Anästhesie" vor. Nach der FDA-Zulassung im Jahr 1970 wurde die Ketamin-Anästhesie erstmals während des Vietnamkriegs an amerikanische Soldaten verabreicht .

Die Entdeckung der antidepressiven Wirkung von Ketamin im Jahr 2000 wurde als der wichtigste Fortschritt in der Behandlung von Depressionen seit über 50 Jahren beschrieben. Es hat das Interesse an NMDA-Rezeptor-Antagonisten für Depressionen geweckt und die Richtung der Forschung und Entwicklung von Antidepressiva verändert.

Gesellschaft und Kultur

Hauptartikel: Ketamin in Gesellschaft und Kultur

Rechtsstellung

Während Ketamin in vielen Ländern weltweit legal vermarktet wird, ist es in vielen Ländern auch eine kontrollierte Substanz .

Freizeitnutzung

Hauptartikel: Ketamin in Gesellschaft und Kultur § Freizeitnutzung

Bei subanästhetischen Dosen erzeugt Ketamin einen dissoziativen Zustand , der durch ein Gefühl der Loslösung vom eigenen Körper und der Außenwelt gekennzeichnet ist, das als Depersonalisation und Derealisation bekannt ist . Bei ausreichend hohen Dosen können Benutzer das sogenannte "K-Loch" erleben, einen Zustand der Dissoziation mit visuellen und auditiven Halluzinationen. John C. Lilly , Marcia Moore , DM Turner und David Woodard (unter anderem) haben ausführlich über ihren eigenen entheogenen Gebrauch und ihre psychonautischen Erfahrungen mit Ketamin geschrieben. Turner starb vorzeitig durch Ertrinken während des mutmaßlichen unbeaufsichtigten Ketaminkonsums. Im Jahr 2006 die russische Ausgabe von Adam Parfrey ‚s Apocalypse Culture II wurde verboten und von den Behörden zerstört aufgrund ihrer Aufnahme eines Essays von Woodard über die entheogenic Verwendung und psychonautische Erfahrungen mit, Ketamin. Der Konsum von Ketamin in der Freizeit wurde weltweit mit Todesfällen in Verbindung gebracht, mit mehr als 90 Todesfällen in England und Wales in den Jahren 2005–2013. Dazu gehören versehentliche Vergiftungen, Ertrinken, Verkehrsunfälle und Selbstmorde. Die Mehrzahl der Todesfälle betraf junge Menschen. Wegen seiner Fähigkeit, Verwirrung und Gedächtnisverlust zu verursachen , wurde Ketamin für Dattelvergewaltigungen verwendet .

Forschung

Der russische Arzt Evgeny Krupitsky hat behauptet, mit der Verwendung von Ketamin als Teil einer Behandlung von Alkoholmissbrauchsstörungen ermutigende Ergebnisse erzielt zu haben , die psychedelische und aversive Techniken kombiniert . Krupitsky und Kolp fassten 2007 ihre bisherige Arbeit zusammen.

Tiermedizin

In der Veterinäranästhesie wird Ketamin häufig wegen seiner anästhetischen und schmerzstillenden Wirkung auf Katzen, Hunde, Kaninchen , Ratten und andere Kleintiere verwendet. Es wird häufig zur Einleitung und zur Narkoseerhaltung bei Pferden verwendet. Es ist ein wichtiger Bestandteil des „ Nagetier-Cocktails “, einer Medikamentenmischung zur Betäubung von Nagetieren . Tierärzte verwenden Ketamin häufig zusammen mit Beruhigungsmitteln, um eine ausgewogene Anästhesie und Analgesie zu erzielen, und als Infusion mit konstanter Rate, um ein Aufwickeln von Schmerzen zu verhindern . Ketamin wird auch verwendet, um Schmerzen bei großen Tieren zu lindern. Es ist das primäre intravenöse Anästhetikum, das in der Pferdechirurgie verwendet wird, oft in Verbindung mit Detomidin und Thiopental oder manchmal Guaifenesin .

Ketamin scheint bei Schnecken keine Sedierung oder Anästhesie zu bewirken. Stattdessen scheint es eine erregende Wirkung zu haben.

Verweise

Externe Links