Langzeitdepression - Long-term depression

In der Neurophysiologie ist die Langzeitdepression ( LTD ) eine aktivitätsabhängige Verringerung der Wirksamkeit neuronaler Synapsen, die Stunden oder länger nach einem langen gemusterten Stimulus anhält. LTD tritt in vielen Bereichen des ZNS mit unterschiedlichen Mechanismen je nach Hirnregion und Entwicklungsfortschritt auf.

Als Gegenprozess zur Langzeitpotenzierung (LTP) ist LTD einer von mehreren Prozessen, der dazu dient, gezielt bestimmte Synapsen zu schwächen, um die durch LTP verursachte synaptische Stärkung konstruktiv zu nutzen. Dies ist notwendig, da Synapsen, wenn sie weiter an Stärke zunehmen würden, letztendlich eine Effizienzgrenze erreichen würden, die die Kodierung neuer Informationen hemmen würde. Sowohl LTD als auch LTP sind Formen der synaptischen Plastizität .

Charakterisierung

LTD im Hippocampus und im Kleinhirn wurden am besten charakterisiert, aber es gibt auch andere Hirnareale, in denen die Mechanismen der LTD verstanden werden. Es wurde auch festgestellt, dass LTD in verschiedenen Arten von Neuronen vorkommt, die verschiedene Neurotransmitter freisetzen, jedoch ist der häufigste Neurotransmitter, der an LTD beteiligt ist, L-Glutamat. L-Glutamat wirkt auf die N-Methyl-D - aspartat - Rezeptoren ( NMDARs ), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure - Rezeptoren ( AMPARs ), Kainat - Rezeptoren ( KARs ) und metabotropen Glutamatrezeptoren ( mGluRs ) während LTD. Sie kann aus einer starken synaptischen Stimulation (wie in den Purkinje-Zellen des Kleinhirns ) oder aus einer anhaltenden schwachen synaptischen Stimulation (wie im Hippocampus ) resultieren . Die Langzeitpotenzierung (LTP) ist das Gegenteil von LTD; es ist die lang anhaltende Steigerung der synaptischen Stärke. Zusammengenommen sind LTD und LTP Faktoren, die die neuronale synaptische Plastizität beeinflussen. Es wird angenommen, dass LTD hauptsächlich aus einer Abnahme der postsynaptischen Rezeptordichte resultiert , obwohl auch eine Abnahme der präsynaptischen Neurotransmitterfreisetzung eine Rolle spielen kann. Es wurde angenommen, dass Cerebellar LTD für das motorische Lernen wichtig ist . Es ist jedoch wahrscheinlich, dass auch andere Plastizitätsmechanismen eine Rolle spielen. Hippocampal LTD kann für die Beseitigung alter Erinnerungsspuren wichtig sein. Hippocampus/kortikale LTD kann von NMDA-Rezeptoren , metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) oder Endocannabinoiden abhängig sein . Das Ergebnis des zugrunde liegenden molekularen Mechanismus-LTD in Cerebellum ist die Phosphorylierung von AMPA - Glutamat - Rezeptoren und deren Beseitigung von der Oberfläche der parallelen Faser - Purkinje Zelle (PF-PC) Synapse.

Neuronale Homöostase

Für Neuronen ist es äußerst wichtig, einen variablen Bereich der neuronalen Leistung aufrechtzuerhalten. Würden Synapsen nur durch positives Feedback verstärkt , würden sie irgendwann zu völliger Inaktivität oder zu viel Aktivität kommen. Um zu verhindern, dass Neuronen statisch werden, gibt es zwei regulatorische Formen der Plastizität, die negatives Feedback liefern : Metaplastizität und Skalierung. Metaplastizität wird als Veränderung der Fähigkeit ausgedrückt, nachfolgende synaptische Plastizität, einschließlich LTD und LTP, zu provozieren . Das Bienenstock-, Cooper- und Munro-Modell (BCM-Modell) schlägt vor, dass eine bestimmte Schwelle existiert, so dass eine postsynaptische Reaktion unterhalb der Schwelle zu LTD und darüber zu LTP führt. Die BCM-Theorie schlägt weiter vor, dass die Höhe dieser Schwelle von der durchschnittlichen Menge der postsynaptischen Aktivität abhängt. Es wurde festgestellt, dass eine Skalierung auftritt, wenn die Stärke aller erregenden Eingaben eines Neurons nach oben oder unten skaliert wird. LTD und LTP fallen mit Metaplastizität und synaptischer Skalierung zusammen, um die ordnungsgemäße Funktion des neuronalen Netzwerks aufrechtzuerhalten.

Allgemeine Formen von LTD

Langzeitdepression kann entweder als homosynaptische Plastizität oder heterosynaptische Plastizität beschrieben werden . Homosynaptic LTD ist auf die einzelne Synapse beschränkt, die durch einen niederfrequenten Reiz aktiviert wird. Mit anderen Worten, diese Form der LTD ist aktivitätsabhängig, da die Ereignisse, die die synaptische Schwächung verursachen, an derselben Synapse stattfinden, die aktiviert wird. Homosynaptic LTD ist auch insofern assoziativ, als es die Aktivierung des postsynaptischen Neurons mit dem Feuern des präsynaptischen Neurons korreliert. Heterosynaptic LTD hingegen tritt an Synapsen auf, die nicht potenziert oder inaktiv sind. Die Schwächung einer Synapse ist unabhängig von der Aktivität der präsynaptischen oder postsynaptischen Neuronen durch das Feuern eines ausgeprägten modulatorischen Interneurons. Somit wirkt sich diese Form der LTD auf Synapsen in der Nähe derer aus, die Aktionspotentiale erhalten .

Mechanismen, die Synapsen schwächen

Hippocampus

LTD betrifft Hippocampus- Synapsen zwischen den Schaffer-Kollateralen und den CA1-Pyramidenzellen. LTD an den Schaffer Collateral-CA1-Synapsen hängt vom Zeitpunkt und der Häufigkeit des Kalziumeinstroms ab. LTD tritt an diesen Synapsen auf, wenn Schaffer-Kollateralen über längere Zeiträume (10–15 Minuten) mit niedriger Frequenz (ca. 1 Hz) wiederholt stimuliert werden. Depressive exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSPs) resultieren aus diesem speziellen Stimulationsmuster. Die Größe des Calciumsignals in der postsynaptischen Zelle bestimmt weitgehend, ob LTD oder LTP auftritt. NMDA-rezeptorabhängige LTD wird durch einen moderaten Anstieg der postsynaptischen Calciumspiegel induziert. Wenn der Ca 2+ -Eintrag unter dem Schwellenwert liegt, führt dies zu LTD. Der Schwellenwert im Bereich CA1 liegt auf einer gleitenden Skala, die von der Geschichte der Synapse abhängt. Wenn die Synapse bereits LTP ausgesetzt war, wird der Schwellenwert erhöht, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass ein Kalziumeinstrom LTD ergibt. Auf diese Weise erhält ein "negatives Feedback"-System die synaptische Plastizität. Die Aktivierung von Glutamatrezeptoren vom NMDA-Typ , die zu einer Klasse von ionotropen Glutamatrezeptoren (iGluRs) gehören, ist für den Kalziumeintritt in die postsynaptische CA1-Zelle erforderlich. Eine Spannungsänderung bietet eine abgestufte Kontrolle des postsynaptischen Ca 2+ durch Regulierung des NMDAR-abhängigen Ca 2+ -Einstroms, der für die Initiierung der LTD verantwortlich ist.

Während LTP teilweise auf die Aktivierung von Proteinkinasen zurückzuführen ist , die anschließend Zielproteine ​​phosphorylieren, entsteht LTD durch die Aktivierung von Calcium-abhängigen Phosphatasen, die die Zielproteine ​​dephosphorylieren. Die selektive Aktivierung dieser Phosphatasen durch unterschiedliche Calciumspiegel könnte für die unterschiedlichen Wirkungen von Calcium verantwortlich sein, die während der LTD beobachtet werden. Die Aktivierung postsynaptischer Phosphatasen bewirkt die Internalisierung von synaptischen AMPA-Rezeptoren (auch eine Art von iGluRs) in die postsynaptische Zelle durch Clathrin-beschichtete Endozytosemechanismen , wodurch die Empfindlichkeit gegenüber Glutamat verringert wird, das von den Schaffer-Kollateralen freigesetzt wird.

Ein Modell für die Mechanismen der Depotenzierung und de novo LTD

Kleinhirn

LTD tritt an Synapsen in Purkinje-Neuronen des Kleinhirns auf , die zwei Formen von erregenden Inputs erhalten, eine von einer einzelnen Kletterfaser und eine von Hunderttausenden paralleler Fasern . LTD verringert die Wirksamkeit der parallelen Fasersynapsenübertragung, beeinträchtigt jedoch nach neueren Erkenntnissen auch die kletternde Fasersynapsenübertragung. Sowohl parallele Fasern als auch Kletterfasern müssen gleichzeitig aktiviert werden, damit LTD auftritt. Hinsichtlich der Calciumfreisetzung ist es jedoch am besten, wenn die parallelen Fasern einige hundert Millisekunden vor den Kletterfasern aktiviert werden. In einem Weg setzen parallele Faserenden Glutamat frei, um AMPA und metabotrope Glutamatrezeptoren in der postsynaptischen Purkinje-Zelle zu aktivieren . Wenn Glutamat an den AMPA-Rezeptor bindet, depolarisiert die Membran. Die Bindung von Glutamat an den metabotropen Rezeptor aktiviert Phospholipase C ( PLC ) und produziert Diacylglycerol ( DAG ) und Inositoltriphosphat ( IP3 ) als Second Messenger . Auf dem Weg, der durch die Aktivierung von Kletterfasern initiiert wird, dringt Kalzium durch spannungsgesteuerte Ionenkanäle in die postsynaptische Zelle ein und erhöht den intrazellulären Kalziumspiegel. Zusammen erhöhen DAG und IP3 den Anstieg der Calciumkonzentration, indem sie auf IP3-sensitive Rezeptoren abzielen, die die Freisetzung von Calcium aus intrazellulären Speichern sowie die Aktivierung der Proteinkinase C ( PKC ) auslösen (die gemeinsam von Calcium und DAG erreicht wird). PKC phosphoryliert AMPA-Rezeptoren, was ihre Dissoziation von Gerüstproteinen in der postsynaptischen Membran und die anschließende Internalisierung fördert. Mit dem Verlust von AMPA-Rezeptoren wird die postsynaptische Purkinje-Zellantwort auf die Glutamatfreisetzung aus parallelen Fasern unterdrückt. Die Calciumtriggerung im Kleinhirn ist ein kritischer Mechanismus, der an einer langfristigen Depression beteiligt ist. Parallele Faserenden und Kletterfasern arbeiten in einer positiven Rückkopplungsschleife zusammen, um eine hohe Kalziumfreisetzung hervorzurufen. LTD ist an der prädiktiven Kontrolle beteiligt, die durch die Schaltkreise des Kleinhirns und die Kleinhirnreserve ausgeübt wird.

Ca 2+ Beteiligung

Weitere Forschungen haben die Rolle von Kalzium bei der Auslösung von Langzeitdepressionen bestimmt. Während andere Mechanismen der Langzeitdepression untersucht werden, ist die Rolle von Kalzium bei LTD ein von Wissenschaftlern definierter und gut verstandener Mechanismus. Hohe Calciumkonzentrationen in den postsynaptischen Purkinje-Zellen sind eine Notwendigkeit für die Induktion einer Langzeitdepression. Es gibt mehrere Quellen für Kalziumsignale, die LTD auslösen: Kletterfasern und parallele Fasern, die auf Purkinje-Zellen konvergieren. Die Calcium-Signalgebung in der postsynaptischen Zelle umfasste sowohl die räumliche als auch die zeitliche Überlappung der durch Kletterfasern induzierten Calciumfreisetzung in Dendriten sowie die parallele faserinduzierte mGluRs- und IP3-vermittelte Calciumfreisetzung. In den Kletterfasern induziert die AMPAR-vermittelte Depolarisation ein regeneratives Aktionspotential, das sich auf die Dendriten ausbreitet, das durch spannungsgesteuerte Kalziumkanäle erzeugt wird. Gepaart mit PF-vermittelter mGluR1-Aktivierung führt dies zu einer LTD-Induktion. In den parallelen Fasern werden GluRs durch konstante Aktivierung der parallelen Fasern aktiviert, was indirekt dazu führt, dass das IP3 an seinen Rezeptor (IP3) bindet und die Calciumfreisetzung aus dem intrazellulären Speicher aktiviert. Bei der Kalziuminduktion gibt es eine positive Rückkopplungsschleife, um Kalzium für eine langfristige Depression zu regenerieren. Kletter- und Parallelfasern müssen zusammen aktiviert werden, um die Purkinje-Zellen zu depolarisieren, während mGlur1s aktiviert wird. Das Timing ist auch eine kritische Komponente für CF und PF. Eine bessere Calciumfreisetzung beinhaltet die PF-Aktivierung einige hundert Millisekunden vor der CF-Aktivität.

AMPAR-Phosphorylierung

Es gibt eine Reihe von Signalkaskaden, MAPK, im Kleinhirn, die bei der Kleinhirn-LTD eine entscheidende Rolle spielen. Die MAPK-Kaskade ist wichtig für die Informationsverarbeitung in Neuronen und anderen verschiedenen Zelltypen. Die Kaskade umfasst MAPKKK, MAPKK und MAPK. Jedes wird durch das andere dual phosphoryliert, MAPKKK dual phosphoryliert MAPKK und wiederum dual phosphoryliert MAPK. Es gibt eine positive Rückkopplungsschleife, die aus einer gleichzeitigen Eingabe von Signalen von PF-CF resultiert und DAG und Ca 2+ in dendritischen Purkinje-Stacheln erhöht . Calcium und DAG aktivieren konventionelle PKC (cPKC), die dann MAPKKK und den Rest der MAPK-Kaskade aktiviert. Aktivierte MAPK und Ca 2+ aktivieren PLA2, AA und cPKC, wodurch eine positive Rückkopplungsschleife entsteht. Induzierte cPKC phosphoryliert AMPA-Rezeptoren und wird schließlich durch Endozytose von der postsynaptischen Membran entfernt. Der Zeitrahmen für diesen Vorgang beträgt ca. 40 Minuten. Insgesamt korreliert die Größe der LTD mit der AMPAR-Phosphorylierung.

Striatum

Die Mechanismen der LTD unterscheiden sich in den beiden Unterregionen des Striatums . LTD bei kortikostriatalen induzierte mittelgroßen Projektions neuron Synapsen im dorsalen Striatum durch einen Hochfrequenzstimulus gekoppelt mit postsynaptischen Depolarisation, Koaktivierung von Dopamin D1 und D2 - Rezeptoren und Gruppe I mGlu - Rezeptoren , Mangel an NMDA - Rezeptoraktivierung und endocannabinoid Aktivierung.

Im prälimbischen Kortex des Striatums haben sich drei Formen oder LTD etabliert. Der Mechanismus des ersten ist dem von CA1- LTD ähnlich : Ein niederfrequenter Stimulus induziert LTD durch Aktivierung von NMDA-Rezeptoren mit postsynaptischer Depolarisation und erhöhtem postsynaptischen Calciumeinstrom. Der zweite wird durch einen hochfrequenten Stimulus initiiert und durch den präsynaptischen mGlu-Rezeptor 2 oder 3 vermittelt, was zu einer langfristigen Verringerung der Beteiligung von Calciumkanälen vom P/Q-Typ an der Glutamatfreisetzung führt . Die dritte Form der LTD erfordert Endocannabinoide , die Aktivierung von mGlu-Rezeptoren und die wiederholte Stimulation glutamaterger Fasern (13 Hz für zehn Minuten), was zu einer langfristigen Abnahme der präsynaptischen Glutamatfreisetzung führt . Es wird vermutet, dass LTD in GABAergen striatalen Neuronen zu einer langfristigen Abnahme der hemmenden Wirkung auf die Basalganglien führt , was die Speicherung motorischer Fähigkeiten beeinflusst.

Visueller Kortex

Langzeitdepression wurde auch im visuellen Kortex beobachtet , und es wird vermutet, dass sie an der okulären Dominanz beteiligt ist . Wiederkehrende niederfrequente Stimulation der Schicht IV des visuellen Kortex oder der weißen Substanz des visuellen Kortex verursacht LTD in Schicht III. Bei dieser Form der LTD führt die niederfrequente Stimulation eines Signalwegs nur zu einer LTD für diesen Input, was ihn homosynaptisch macht . Diese Art von LTD ähnelt der im Hippocampus , da sie durch eine geringe Erhöhung der postsynaptischen Calciumionen und die Aktivierung von Phosphatasen ausgelöst wird . Es wurde auch gefunden, dass LTD auf diese Weise in Schicht II auftritt. In der LTD ist ein anderer Mechanismus am Werk, der in Schicht V auftritt. In Schicht V erfordert LTD eine niederfrequente Stimulation, Endocannabinoid- Signalgebung und die Aktivierung von präsynaptischen NR2B-haltigen NMDA-Rezeptoren .

Es wurde festgestellt, dass die gepaarte Pulsstimulation (PPS) eine Form der homosynaptischen LTD in den oberflächlichen Schichten des visuellen Kortex induziert, wenn die Synapse Carbachol (CCh) und Noradrenalin (NE) ausgesetzt ist .

Die Größe dieser LTD ist vergleichbar mit der, die sich aus einer Niederfrequenzstimulation ergibt, jedoch mit weniger Stimulationsimpulsen (40 PPS für 900 Niederfrequenzstimulationen). Es wird vermutet, dass die Wirkung von NE darin besteht, die Zunahme von NMDA-Rezeptor-abhängiger homosynaptischer LTD zu kontrollieren. Wie Noradrenalin wird vorgeschlagen , dass Acetylcholin die Zunahme von NMDA-Rezeptor-abhängiger homosynaptischer LTD kontrolliert, aber es ist wahrscheinlich auch ein Promotor für zusätzliche LTD-Mechanismen.

Präfrontaler Kortex

Der Neurotransmitter Serotonin ist an der LTD-Induktion im präfrontalen Kortex (PFC) beteiligt . Das Serotonin-System im PFC spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Kognition und Emotion. Serotonin erleichtert in Zusammenarbeit mit einem metabotropen Glutamatrezeptor (mGluR)-Agonisten der Gruppe I die LTD-Induktion durch eine Steigerung der AMPA-Rezeptorinternalisierung. Dieser Mechanismus liegt möglicherweise der Rolle von Serotonin bei der Kontrolle kognitiver und emotionaler Prozesse zugrunde, die die synaptische Plastizität in PFC-Neuronen vermittelt.

Perirhinaler Kortex

Computermodelle sagen voraus, dass LTD im perirhinalen Kortex einen Gewinn an Erkennungsgedächtnisspeicherkapazität gegenüber LTP erzeugt , und diese Vorhersage wird durch Experimente zur Blockierung von Neurotransmitterrezeptoren bestätigt . Es wird vermutet, dass es im perirhinalen Kortex mehrere Gedächtnismechanismen gibt. Die genauen Mechanismen sind nicht vollständig verstanden, jedoch wurden Teile der Mechanismen entschlüsselt. Studien legen nahe, dass ein Mechanismus der perirhinalen Kortex LTD 24 Stunden nach dem Stimulus NMDA-Rezeptoren und mGlu-Rezeptoren der Gruppe I und II umfasst . Der andere LTD-Mechanismus umfasst Acetylcholinrezeptoren und Kainatrezeptoren zu einem viel früheren Zeitpunkt, etwa 20 bis 30 Minuten nach dem Reiz.

Rolle von Endocannabinoiden

Endocannabinoide beeinflussen lang anhaltende Plastizitätsprozesse in verschiedenen Teilen des Gehirns und dienen sowohl als Regulatoren von Signalwegen als auch als notwendige retrograde Botenstoffe in bestimmten Formen von LTD. In Bezug auf die retrograde Signalübertragung wirken Cannabinoidrezeptoren im gesamten Gehirn bei der präsynaptischen Hemmung. Es wurde gezeigt, dass die retrograde Signalgebung von Endocannabinoiden LTD an kortikostriatalen Synapsen und glutamatergen Synapsen im prälimbischen Kortex des Nucleus accumbens (NAc) beeinflusst und auch an der Spike-Timing-abhängigen LTD im visuellen Kortex beteiligt ist . Endocannabinoide sind an der LTD of Inhibitory Inputs (LTDi) im basolateralen Kern der Amygdala (BLA) sowie im Stratum radiatum des Hippocampus beteiligt. Darüber hinaus spielen Endocannabinoide eine wichtige Rolle bei der Regulierung verschiedener Formen der synaptischen Plastizität. Sie sind an der Hemmung der LTD an parallelen Purkinje-Neuronsynapsen im Kleinhirn und an der NMDA-Rezeptor-abhängigen LTD im Hippocampus beteiligt.

Spike-Timing-abhängige Plastizität

Die Spike-Timing-abhängige Plastizität ( STDP ) bezieht sich auf das Timing von präsynaptischen und postsynaptischen Aktionspotentialen. STDP ist eine Form der Neuroplastizität, bei der eine Änderung des Timings von präsynaptischen und postsynaptischen Spikes im Millisekundenbereich Unterschiede in den postsynaptischen Ca 2+ -Signalen verursacht und entweder LTP oder LTD induziert . LTD tritt auf, wenn postsynaptische Spikes präsynaptischen Spikes bis zu 20-50 ms vorausgehen. Ganzzell- Patch-Clamp- Experimente "in vivo" zeigen, dass Verzögerungen nach dem Leading-Pre-Spike eine synaptische Depression auslösen. LTP wird induziert, wenn die Neurotransmitter-Freisetzung 5-15 ms vor einem sich rückwärts ausbreitenden Aktionspotential auftritt , wohingegen LTD induziert wird, wenn der Stimulus 5-15 ms nach dem sich rückwärts ausbreitenden Aktionspotential auftritt . Es gibt ein Plastizitätsfenster: Wenn die präsynaptischen und postsynaptischen Spikes zu weit voneinander entfernt sind (dh mehr als 15 ms voneinander entfernt sind), besteht eine geringe Chance auf Plastizität. Das mögliche Fenster für LTD ist breiter als das für LTP – obwohl es wichtig zu beachten ist, dass dieser Schwellenwert von der synaptischen Vorgeschichte abhängt.

Wenn das postsynaptische Aktionspotential-Auslösen vor dem präsynaptischen afferenten Auslösen auftritt, werden sowohl präsynaptische Endocannabinoid (CB1)-Rezeptoren als auch NMDA-Rezeptoren gleichzeitig stimuliert. Postsynaptisches Spiking lindert den Mg 2+ -Block an NMDA-Rezeptoren. Die postsynaptische Depolarisation wird bis zum Auftreten einer EPSP nachlassen, wodurch Mg 2+ zu seiner inhibitorischen Bindungsstelle zurückkehren kann. Dadurch wird der Einstrom von Ca 2+ in die postsynaptische Zelle reduziert. CB1-Rezeptoren erkennen postsynaptische Aktivitätsniveaus über eine retrograde Endocannabinoid-Freisetzung.

STDP verstärkt und konsolidiert selektiv spezifische synaptische Modifikationen (Signale), während globale Modifikationen (Rauschen) unterdrückt werden. Dies führt zu einem geschärften Signal-Rausch-Verhältnis in menschlichen kortikalen Netzwerken, das die Erkennung relevanter Signale bei der Informationsverarbeitung beim Menschen erleichtert.

Motorisches Lernen und Gedächtnis

Lange Zeit wurde angenommen, dass eine Langzeitdepression ein wichtiger Mechanismus für motorisches Lernen und Gedächtnis ist . Es wird angenommen, dass die zerebelläre LTD zu motorischem Lernen führt und die Hippocampus-LTD zum Abbau des Gedächtnisses beiträgt. Neuere Studien haben jedoch ergeben, dass die Hippocampus-LTD möglicherweise nicht das Gegenteil von LTP ist, sondern stattdessen zur Bildung des räumlichen Gedächtnisses beitragen kann. Obwohl LTD mittlerweile gut charakterisiert ist, bleiben diese Hypothesen über ihren Beitrag zum motorischen Lernen und Gedächtnis umstritten.

Studien haben eine mangelhafte Kleinhirn-LTD mit einer Beeinträchtigung des motorischen Lernens in Verbindung gebracht. In einer Studie behielten metabotrope Glutamatrezeptor-1- Mutantenmäuse eine normale zerebelläre Anatomie bei, hatten jedoch eine schwache LTD und folglich ein beeinträchtigtes motorisches Lernen. Die Beziehung zwischen Kleinhirn-LTD und motorischem Lernen wurde jedoch ernsthaft in Frage gestellt. Eine Studie an Ratten und Mäusen bewies, dass normales motorisches Lernen auftritt, während LTD von Purkinje-Zellen durch (1R-1-Benzothiophen-5-yl-2[2-diethylamino)-ethoxy]ethanolhydrochlorid (T-588) verhindert wird. Ebenso wurde LTD bei Mäusen unter Verwendung mehrerer experimenteller Techniken ohne beobachtbare Defizite in motorischem Lernen oder Leistung unterbrochen. Diese zusammengenommen legen nahe, dass die Korrelation zwischen zerebellärer LTD und motorischem Lernen illusorisch war.

Studien an Ratten haben einen Zusammenhang zwischen LTD im Hippocampus und Gedächtnis hergestellt . In einer Studie wurden Ratten einer neuen Umgebung ausgesetzt, und es wurde homosynaptische Plastizität (LTD) in CA1 beobachtet. Nachdem die Ratten in ihre ursprüngliche Umgebung zurückgebracht wurden, ging die LTD-Aktivität verloren. Es wurde festgestellt, dass, wenn die Ratten der Neuheit ausgesetzt waren, die elektrische Stimulation, die zur Unterdrückung der synaptischen Übertragung erforderlich war, von geringerer Häufigkeit war als ohne Neuheit. Als die Ratte in eine neue Umgebung gebracht wurde, wurde Acetylcholin im Hippocampus aus der medialen Septumfaser freigesetzt , was zu LTD in CA1 führte . Daher wurde gefolgert, dass Acetylcholin LTD in CA1 erleichtert .

LTD wurde mit dem räumlichen Lernen bei Ratten korreliert und ist entscheidend für die Erstellung einer vollständigen räumlichen Karte. Es schlug vor, dass LTD und LTP zusammenarbeiten, um verschiedene Aspekte des räumlichen Gedächtnisses zu kodieren.

Neue Beweise deuten darauf hin, dass LTP den Weltraum kodiert, während LTD die Funktionen des Weltraums kodiert. Insbesondere wird akzeptiert, dass die Kodierung von Erfahrungen in einer Hierarchie stattfindet. Die Kodierung von neuem Raum ist die Priorität von LTP, während Informationen über die Orientierung im Raum durch LTD im Gyrus dentatus kodiert werden könnten und die feineren Raumdetails durch LTD in CA1 kodiert werden könnten .

Kokain als Modell für LTD bei Drogensucht

Die süchtig machende Eigenschaft von Kokain wird im Nucleus accumbens (NAc) vermutet. Nach chronischem Kokainkonsum nimmt die Menge an AMPA-Rezeptoren relativ zu NMDA-Rezeptoren in den mittelgroßen stacheligen Neuronen in der NAc-Hülle ab. Es wird angenommen, dass diese Abnahme der AMPA-Rezeptoren durch den gleichen Mechanismus wie die NMDR-abhängige LTD erfolgt, da diese Form der Plastizität nach dem Kokainkonsum reduziert wird. Während des Kokainkonsums treten die Mechanismen der LTD im NAc künstlich auf. Infolgedessen wird die Menge an AMPA-Rezeptoren in den NAc-Neuronen während des Entzugs erhöht . Dies ist möglicherweise auf die homöostatische synaptische Skalierung zurückzuführen. Diese Zunahme der AMPA-Rezeptoren verursacht eine Übererregbarkeit in den NAc-Neuronen. Es wird angenommen, dass die Wirkung dieser Übererregbarkeit eine Verringerung der Menge der GABA- Freisetzung aus dem NAc im ventralen Tegmentalbereich (VTA) ist, wodurch die dopaminergen Neuronen in der VTA weniger wahrscheinlich feuern und somit zu Entzugssymptomen führen .

Aktuelle Forschung

Die Forschung zur Rolle von LTD bei neurologischen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD) ist im Gange. Es wurde vorgeschlagen, dass eine Verringerung der NMDAR-abhängigen LTD auf Veränderungen nicht nur der postsynaptischen AMPARs, sondern auch der NMDARs zurückzuführen sein könnte, und diese Veränderungen sind möglicherweise bei frühen und leichten Formen der Demenz vom Alzheimer-Typ vorhanden .

Darüber hinaus haben Forscher kürzlich einen neuen Mechanismus (der LTD beinhaltet) entdeckt, der lösliches Amyloid-Beta-Protein (Aβ) mit der synaptischen Verletzung und dem Gedächtnisverlust im Zusammenhang mit AD verbindet. Während Rolle des Aß in Regulation LTD nicht klar verstanden worden, es hat sich gezeigt , dass lösliches Aß hippokampale LTD erleichtert und wird durch eine Abnahme der vermittelten Glutamat Recycling an Hippocampus - Synapsen. Überschüssiges Glutamat trägt vermutlich zum fortschreitenden neuronalen Verlust bei, der bei AD beteiligt ist. Der Nachweis, dass lösliches Aβ die LTD durch einen Mechanismus verstärkt, der eine veränderte Glutamataufnahme an Hippocampus-Synapsen beinhaltet, hat wichtige Auswirkungen auf die Initiierung von synaptischem Versagen bei AD und bei Typen der altersbedingten Aβ-Akkumulation. Diese Forschung liefert ein neues Verständnis der Entwicklung von AD und schlägt potenzielle therapeutische Angriffspunkte für die Krankheit vor. Weitere Forschung ist erforderlich, um zu verstehen, wie lösliches Amyloid-Beta-Protein spezifisch mit Glutamat-Transportern interferiert.

Auf dem Gebiet der Erforschung von Kleinhirnerkrankungen sind Autoantigene an molekularen Kaskaden zur Induktion von LTD synaptischer Übertragungen zwischen parallelen Fasern (PFs) und Purkinje-Zellen (PCs), einem Mechanismus der synaptischen Plastizität im Kleinhirn, beteiligt. Anti-VGCC-, Anti-mGluR1- und Anti-GluR-delta-Abs-assoziierte zerebelläre Ataxien teilen einen gemeinsamen pathophysiologischen Mechanismus: eine Deregulation bei PF-PC LTD. Dies führt zu einer Beeinträchtigung der Wiederherstellung oder Aufrechterhaltung des internen Modellhalts durch das Kleinhirn und löst Kleinhirn-Ataxien aus. Diese Krankheiten sind LTDpathien.

Der Mechanismus der Langzeitdepression ist in begrenzten Teilen des Gehirns gut charakterisiert. Die Art und Weise, wie LTD das motorische Lernen und das Gedächtnis beeinflusst, ist jedoch noch nicht gut verstanden. Die Ermittlung dieser Beziehung ist derzeit einer der Schwerpunkte der LTD-Forschung.

Neurodegeneration

Die Forschung zu neurodegenerativen Erkrankungen bleibt hinsichtlich der Mechanismen, die die Degeneration im Gehirn auslösen, unschlüssig. Neue Beweise zeigen, dass es Ähnlichkeiten zwischen dem apoptotischen Weg und LTD gibt, die die Phosphorylierung /Aktivierung von GSK3β beinhaltet . NMDAR -LTD(A) trägt zur Beseitigung überschüssiger Synapsen während der Entwicklung bei. Dieser Prozess wird herunterreguliert, nachdem sich die Synapsen stabilisiert haben, und wird durch GSK3β reguliert. Während der Neurodegeneration besteht die Möglichkeit einer Deregulierung von GSK3β, was zu einem „ synaptischen Pruning “ führt. Wenn Synapsen übermäßig entfernt werden, zeigt dies frühe Anzeichen einer Neurodegeration und einen Zusammenhang zwischen Apoptose und Neurodegenerationserkrankungen.

Siehe auch

Verweise

Weiterlesen

Externe Links